参芪扶正注射液上市后安全性再评价研究

参芪扶正注射液上市后安全性再评价研究 [收稿日期]2014-07-18 [基金项目]国家自然科学基金项目(81202776);国家“重大新药创制”科技重大专项(2015ZX09501004-001-002);中国中医科学院客座研究员联合创新研究项目(ZZ070817) [通信作者]*谢雁鸣，研究员，博士生导师，研究方向为中医临床评价，Tel:(010)64014411-3302，E-mail: datamining5288@163.com [作者简介]艾青华，博士，研究方向为中医药循证医学，Tel:(010)64014411-3351，E-mail: aimly28@163.com [摘要]为促进参芪扶正注射液(以下简称参芪扶正)的临床安全用药，该文对参芪扶正的上市后安全性研究进行了系统梳理。其中包括多中心、大样本、注册登记式的安全性监测研究、基于国家自发呈报系统(spontaneous reporting system，SRS)数据分析、基于全国20家三甲医院的医院信息系统(hospital information system，HIS) 数据分析和国内外文献研究。该研究认为参芪扶正具有较好的安全性，其不良反应多为过敏反应，主要累及皮肤及其附件损害、全身性损害，严重者可出现过敏性休克。不良反应/事件(adverse drug reaction/event，ADR/E)多发于中老年人，可能与用药(肿瘤)人群有关。基于SRS数据的预警分析与文献研究均认为“静脉炎”的发生与参芪扶正用药有较强关联。 [关键词]参芪扶正注射液; 上市后再评价; 安全性研究 参芪扶正注射液(以下简称参芪扶正)采用我国传统的扶正补气中药党参、黄芪为原料，以现代高新技术提取分离出黄酮苷、皂苷等有效成分，配制成250 mL的大容量注射剂。其药品说明书标识该药具有益气扶正的功效。用于肺脾气虚引起的神疲乏力，少气懒言，自汗眩晕;肺癌、胃癌见上述证候者的辅助治疗。ADR包括:非气虚证患者用药后可能发生轻度出血;少数患者用药后，可能出现低热、口腔炎、嗜睡;偶有皮疹、注射部位疼痛、恶寒、寒战、高热、呕吐、胸闷、心慌等。该药自1999年上市以来，临床广泛应用于肿瘤患者的辅助治疗，其临床应用安全性尚缺乏全面系统的评价。本文综合各方面研究信息，围绕参芪扶正上市后的临床安全性进行再评价，以期为临床、科研、生产企业提供客观、可靠、科学的安全用药依据。 1上市后安全性医院集中监测研究 医院集中监测是指在一定的时间、一定范围内对某一医院或某一地区所发生的ADR及药品利用情况进行详细 记录 混凝土 养护记录下载土方回填监理旁站记录免费下载集备记录下载集备记录下载集备记录下载 ，探寻药品ADR的发生规律^[1]。这种前瞻性、多中心、大样本医院集中主动监测，解决了被动监测不能明确暴露群体的“分母”数量，无法计算出某种ADR的发生率的问题。 国内有研究机构已开始对中药注射剂开展多中心、大样本、注册登记式的安全性监测研究，参芪扶正是其中监测的品种之一。关于参芪扶正的医院监测，该研究项目已通过专家伦理委员会的审查，在clinicaltrials.gov完成了国际注册(ID:NCT01812875)。研究采用主动监测的模式，对国内20余家三级和二级医院进行医院集中登记式监测，其目的是获得参芪扶正的ADR发生率，根据“三例原则”，确定样本量为3万例，所观察患者均为住院患者，研究的终点结局为发生严重ADR。该研究结合条形码系统与医院信息系统确保纳入研究单位中的全部使用被观察参芪扶正的患者，注册 登记表 调解登记表下载应聘登记表下载调解登记表下载调解登记表下载调解登记表下载 采用A，B，C 3种表格共同采集数据^[2]。为保证监测数据的真实性和准确性，建立了院内一级检查、第三方二级监察、研究课题组三级稽查的质量控制系统。目前已完成11 000例患者的监测，尚未发现严重ADR。 2基于国家SRS数据研究 目前，SRS是大多数国家用来采集药品上市后药物ADR信息的重要方式，具有易于实施、监测范围广、不受时间与空间的限制以及可对病例进行追踪等优点。我国自2003年开始通过SRS采集药品的ADR信息，逐步建立了较为成熟的药品安全性监测网络。2009年，国家药品ADR监测中心开始将SRS数据下发给相关制药企业，鼓励企业开展研究，及早发现药品潜在的缺陷，采取相应措施，提高药品的安全性，减少药害事件的发生。 通过系统分析2009―2012年参芪扶正来源于国家药品ADR监测中心的SRS数据，结果显示1 230例报告中，其中严重病例约占所有报告的3.58%，新发ADR 432例，占所有报告的35.12%。男性占54.88%;女性占45.12%，男性略微多于女性。发生ADR/E的人群以中老年人(?45岁)居多，占总人群的79.67%。ADR/ADE主要累及皮肤及其附件损害、全身性损害、中枢及外周神经系统损害，出现频次最多的10种ADR临床表现分别是“皮疹、瘙痒、寒战、憋气、发热、静脉炎、恶心、心悸、过敏样反应和呕吐”。数据分析结果认为ADR/E发生于既往ADR史与家族史无统计学关联。所有的ADR/E报告中有一半以上(58.94%)的患者在停药或减量后，反应/事件消失或减轻。研究采用的ADR信号检测方法为目前国际上分析SRS数据常用的方法:报告率比例法(proportional ADR reporting ratio，PRR)^[3]和贝叶斯置信传播神经网络法(Bayesian confidence propagation neural network method，BCPNN)^[4]。将检测的初步结果与参芪扶正的药品说明书进行比较，如出现药品说明书没有列出的ADR强信号，即认为是一个可疑ADR信号。数据分析结果显示“静脉炎”被认为是该药的可疑ADR信号。 3基于HIS数据研究 HIS数据库作为最主要的临床电子数据库经过近十几年的发展完善已经积累了包含患者病案首页、住院主记录、临床医嘱、诊断、化验结果、经济指标等信息在内的大量的客观临床数据，可以一定程度反映基于真实世界的中药上市后临床使用情况，具有较高的研究价值^[5]。这种基于真实世界的大样本的观察性研究设计，可以为以中药适应症、剂量疗程、联合用药、合并疾病、ADR等为主要内容的中药上市后临床再评价关键技术研究提供数据支撑，具有重要的意义^[6]。 研究基于国内20家三甲医院的住院患者的HIS数据库和LIS数据库，分析了基本信息表、西/中医诊断信息表、医嘱信息表、理化指标信息表等共5个表的数据。通过描述统计和统计建模的方法，立足全人群的描述统计分析，结合药物使用说明书，分析了适应症人群、死亡人群、用药 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 、可疑过敏反应，以及药物安全性方面的内容。完整的展现了20家医院中使用参芪扶正的患者的人口学特征，给药剂量、方案，以及用药过程中的安全性等内容。结果显示患者年龄46,65岁最多，占65.32%。男女比例约为1.57?1。职业分布中，体力劳动者为最多，约占总人数的89.56%。入院病情主要为一般，危急病人仅占7.37%。住院科室主要分布在肿瘤科，外科、肾脏病科、呼吸内科等。单次用药剂量最多为250 mL，占总人数的98.39%。用药疗程多为1,3 d，占37%，其次为4,7 d，占31%;参芪扶正辅助治疗肺癌联合用药主要有艾迪注射液、地塞米松、氨溴索、复方苦参注射液等;辅助治疗肺癌联合用药主要有奥美拉唑、奥沙利铂、地塞米松、氟尿嘧啶等。同时针对性地对该药的肝肾功能毒性和过敏反应进行了深入分析。 3.1对肝肾功能影响性分析研究从HIS数据2组人群中分别提取谷丙转氨酶(alanine transaminase， ALT)、谷草转氨酶(aspartate amino transferase， AST)、血肌酐(serum creatinine， SCr)和血尿素氮(blood urea nitrogen， BUN)4项指标测定值，采用目前可以在缺乏随机化处理分配的情况下增加治疗组可比性的创新性统计方法―倾向性评分进行分析，通过对数据的混杂偏倚矫正，模拟随机对照试验，探讨真实世界参芪扶正的使用对以上4项指标异常变化的影响。研究结果显示使用参芪扶正对肝功能指标异常变化的影响不显著^[7]。参芪扶正超说明书推荐剂量组和正常剂量组比较，未导致肾功能发生异 常变化^[8]。文献研究结果也支持上述观点，在临床RCT试验中，通过测定前后2组患者的肝肾功能指标，未见因参芪扶正引起的肝肾功能方面的异常^[9-11]。 3.2疑似过敏反应影响因素分析本研究采用处方序列分析(prescription sequence analysis，PSA)结合巢式病例对照研究(nested case control study，NCCS)探讨基于全国20家三级甲等医院的HIS数据库中参芪扶正发生疑似过敏反应的主要影响因素。研究结果显示，单次用药剂量(P=0.000 2)，合并使用苦参碱注射液(P<0.000 1，OR=14.312，置信区间[8.184，25.029])对疑似过敏反应有显著影响。 4文献研究 文献研究是快捷、经济、高效的临床证据获取途径与方法。原始文献指能够提供原始研究证据和信息，再次研究文献例如系统评价，可以为临床安全用药提供的主要证据来源。检索中国生物医学文献服务系统(中文库)、万方数据资源库群、CNKI中国期刊全文数据库和VIP医药资源信息系统。检索时段为:建库时间到2014-7-16。检索策略优先查全率，检索文献包括参芪扶正的ADR个案报道，安全性监测研究或若干例ADR汇总分析;有效性临床试验提到参芪扶正的ADR的文献，共计529篇。 参芪扶正ADR临床个案报告共19篇，报告中有20个案例信息，20例报告中无死亡报告，但有7例严重ADR，2例过敏性休克^[12-13]，5例严重过敏样反应^[14-18]。20例中，ADR最晚发生于连续输液7 d之后，最早发生于输液开始2 min后。20例个案中有1例青霉素过敏史，15例标明“无过敏史”，其余4例未标明。20例个案发生ADR之后都立即停止输液，进行抗过敏、抗休克等对症治疗，症状均得以缓解/消失，最短时间为10 min，最长时间为15 d。20例个案的ADR累及7个系统/器官的26种临床表现，见表1，以呼吸系统损害、皮肤损害和全身性损害为主要临床表现。 文献检索到多病例分析报告1篇^[19]。报告分析资料来源于浙江省人民医院2009年2月1日至2011年1月31日使用参芪扶正的住院患者442例患者信息，作者对其用药情况，主要是针对参芪扶正的安全性进行统计分析。442例使用者共发生ADR 6例，药品ADR发生率为1.36%。ADR的临床表现分别为寒战、发热、腹部不适、恶心、呕吐、胸闷、憋气、眼干等。ADR程度为轻度5例，中度1例，无严重ADR。过敏样反应表现涉及各个系统，包括皮肤及其附件损害(多汗、眼干等)、全身性损害(发热、寒战)和呼吸系统损害(胸闷、憋气等)。其中值得注意的是静脉炎，此ADR症状在减慢滴速约10 min后自然痊愈。ADR与药物的关联性较强，提示该药对血管和局部组织可能有刺激作用。 文献检索参芪扶正有效性临床观察文献509篇，其中160篇中涉及用药安全性评价。通过统计分析，观察组样本量为7 220例，最大样本量为480例，观察最小样本量为11例。观察到与参芪扶正有关的ADR 11例，其中恶心^[20]、低热、轻度头昏^[21]、局部疼痛^[22]各2例，皮肤瘙痒^[23]、嗜睡^[24]、口腔炎各1例，未观察到与参芪扶正有关的严重ADR的发生。由于参芪扶正临床主要用于辅助放化疗治疗肿瘤，大部分的临床观察数据显示参芪扶正组的ADR低于单纯化疗组，恶性肿瘤患者放疗、化疗过程中应用参芪扶正能起到良好的增效减毒作用^[25]，可降低住院患者的死亡率^[26]。 5结论 本研究采用主动监测与被动监测相结合，前瞻性研究和回顾性研究相结合，文献研究和实效研究相结合的集成研究模式，全方位获取药品的ADR的发生率、特征、影响因素等信息。综合以上分析，本研究认为参芪扶正具有较好的安全性，其ADR多为过敏反应，主要累及皮肤及其附件损害、全身性损害，严重者可出现过敏性休克。ADR/E多发于中老年人，可能与用药人群有关。基于SRS数据的预警分析与文献研究均认为“静脉炎”的发生与参芪扶正用药有较强关联。根据厂家提供的研究表明，2012年3月份之前生产的参芪扶正属于偏高渗溶 液，加上当中的某些活性成分如皂苷，可能造成血管收缩，产生疼痛。参芪扶正过敏反应既有速发型，也有迟发型，提示临床使用中要对患者进行全程监测，特别是在静滴30 min内应密切观察患者情况。无论有无过敏史，都有可能发生重度ADR，所有的用药患者，用药期间应密切观察患者情况。如发现ADR应及时停药，对症处理。 为了加强中药注射剂上市后的风险评估，使中药注射剂朝着安全、有效、稳定方向发展。2009年，国家食品药品监督管理局在全国范围内进行了中药注射剂安全性再评价^[27]，2010年，安全性再评价工作一步步扎实推进，10月21日，国家食品药品监督管理局正式发布中药注射剂安全性再评价生产工艺评价等7个技术指导原则，规范和指导中药注射剂安全性再评价工作。有专家指出，在中国，上市后再评价及相关技术规范、 规定 关于下班后关闭电源的规定党章中关于入党时间的规定公务员考核规定下载规定办法文件下载宁波关于闷顶的规定 并不完全覆盖药品上市后研究的各方面，在一些重要方面也缺乏，长期风险管理机制尚未建立。因此通过从国外先进理念和方法，充分结合中国的实际情况，以及与多学科的研究人员合作，建立新的法规和完善基于现有的法规的中国药品监管体系是当务之急^[28]。药物上市后临床安全性、有效性再评价技术有助于不断提高药品科技含量和降低成本，是促进基本药物目录的制定和修订工作的主要手段^[29]。安全性再评价是中药上市后临床再评价的首要环节，监测中药上市后新的或严重的ADR，长期应用中药或在特殊人群中发生的ADR，对所获ADR相关信息进行分析及对重点品种进行安全性再评价是中药上市后安全性再评价的核心内容。指导临床合理用药、保护公众用药安全是其最终目的。 [参考文献] [1]Hurwitz N， Wade O L. 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