临床药师对肺隐球菌病患者的药学监护-苏州大学附属第一医院

临床药师对肺隐球菌病患者的药学监护-苏州大学附属第一医院 临床药师对肺隐球菌病患者的药学监护 高杰 苏州大学附属第一医院 2015年10月28日 【病情介绍】 初诊日期 2013年11月3日 性别 男 年龄 58岁 体重 81kg 职业 大学体育教师 患者主诉及伴随疾病:发现右肺病变十天 现病史:患者2013年10月20日因肛瘘行手术治疗入住外院，10月21日胸片提示“右肺上叶炎症,请结合临床”，当时未重视，10月22日行肛瘘切除术，10月24日胸部CT示“右肺炎症改变”，予头孢唑肟联合阿奇霉素抗感染治疗，11月3日复查胸部CT示:右肺炎症，对比前后胸部CT，考虑抗感染治疗无效。病程中患者有间断性干咳，无发热，无其他明显不适，精神状态可，食欲睡眠可，大小便正常，近期体重无明显减轻。11月3日为进一步诊治转入我院呼吸科。 既往疾病史和家族史:既往有高血压病5年。否认“糖尿病、肝炎、结核”等病史。无烟酒嗜好，无鸽子接触史，不养宠物。无家族遗传性疾病史。 既往用药史、过敏史:(包括治疗用药、治疗时间、给药 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 、疗效评估、不良反应等) 口服厄贝沙坦片(150mg qd)5年，血压控制良好(130/80mmHg)。10月24日至11月3日外院予头孢唑肟 2g ivgtt q12h联合阿奇霉素0.5g ivgtt qd抗感染，复查胸部CT吸收不明显。无药物食物过敏史。 体格检查:T 36.8?，R 18次/分，P 82次/分，BP 123/74mmHg，神志清楚，双侧语颤对称，未触及胸膜摩擦感。双肺叩诊清音，双肺未闻及明显干湿性啰音及胸膜摩擦音。心率82次/分，律齐。双下肢无水肿。生理反射存在，病理反射未引出。 实验室检查: -1G试验(10月27日):>1000pg?mL; -1血降钙素原(10月27日):0.33μg?mL; 肿瘤标记物(10月29日):阴性; 气管镜刷检及活检病理(10月29日):(右肺组织)支气管粘膜，间质少许炎 症细胞浸润; 肛瘘处分泌物培养(11月2日):粪肠球菌、大肠埃希菌; 支气管灌洗液培养(11月2日):无菌生长; 影像学检查: 胸片(10月21日):“右肺上叶炎症,请结合临床”; 肺部CT(10月24日):右肺炎症改变; 胸部CT(11月3日):右肺炎症，机遇性感染可能，建议治疗后复查。 最终诊断:肺隐球菌病 治疗和转归:好转 【主要诊疗过程及诊断】(提示:主要诊断过程、药学服务、药师参与价值的切入点及参与过程的描述) 患者入院先后予莫西沙星、伏立康唑、万古霉素、两性霉素B、氟胞嘧啶抗感染治疗，详见表1;血生化和血常规检查结果详见表2，影像学、病原学、血清学等检查结果详见表3。治疗过程中患者有干咳，无明显咳痰，胸部无明显干湿性啰音，有发热，最高38.8?，抗隐球菌感染体温恢复正常。 患者在11月16日出现一过性的幻视，诉周围有人走过的身影，临床药师给予心理安慰。11月22日输注两性霉素B脂质体时，心电监护提示患者出现室性早搏，早搏频率:心室率为1:(8-10)，但患者没有不适主诉。临床药师建议减慢滴速，之后早搏消失，追问患者继往曾有室性早搏的病史。之后用药期间心电监护提示室性早搏常于下午发生，但患者未觉不适。 11月26日患者血肌酐值明显升高，临床药师考虑和两性霉素B相关。患者 -1肌酐清除率最低51.1mL?min，临床药师查阅资料后告知医师:肾功能损伤的患者无需调整厄贝沙坦的剂量，但要密切监测血钾和血肌酐;伏立康唑注射剂中 -1含有的辅料β-环糊精在肌酐清除率低于50mL?min时可发生蓄积，宜选用口服给药，但该患者肌酐清除率未达到上述 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ，因此按原方案使用;根据《桑德福抗微生物治疗 指南 验证指南下载验证指南下载验证指南下载星度指南下载审查指南PDF 》，该患者氟胞嘧啶的日剂量应该减半。医师接受上述建议，患者氟胞嘧啶口服剂量改为0.75g q6h。 12月13日患者症状好转，无发热，无咯血，无咳嗽咳痰，查体无异常体征， 病情改善，于出院，并继续口服伏立康唑。 表1 主要治疗药物 药物名称 用法用量 用药时间 厄贝沙坦 150mg，po qd 11月3日-12月13日 莫西沙星 0.4g，ivggt qd 11月3日-11月15日 0.4g，ivgtt q12h×1d 11月3日 伏立康唑 0.2g，ivgtt q12h 11月4日-12月10日 0.2g，po q12h 12月10日-12月13日 万古霉素 1.0g，ivgtt q12h 11月9日-11月14日 氟胞嘧啶 1.5g，po q6h 11月20日-11月27日 地塞米松 2mg，iv qd 11月21日-11月26日 10mg，ivgtt st 11月21日 40mg，ivgtt st 11月22日 两性霉素B脂质体 60mg，ivgtt st 11月23日 100mg，ivgtt st 11月24日 160mg，ivgtt qd 11月25日-11月26日 氟胞嘧啶 0.75g，po q6h 11月28日-12月13日 表2 血生化全套和血常规检查结果 +Cr BUN ALT AST GGT HSCRP K WBC NE NE% RBC Hb PLT 日期 -1-1-1-1-1-1-19-19-112-1-19-1(mmol?L) (μmol?L) (U?L) (U?L) (U?L) (mg?L) (mmol?L) (×10?L) (×10?L) (%) (×10?L) (g?L) (×10?L) 11月4日 92 6.7 21 20 28 2.5 4.2 12.03 10.12 84.1 4.82 154 248 11月15日 78 3.9 23 21 60 14.2 4.2 9.95 7.21 72.5 4.43 137 276 11月22日 NA NA NA NA NA NA 4.3 NA NA NA NA NA NA 11月23日 109 6.2 18 15 117 13.8 4.1 12.27 10.66 86.9 4.28 132 299 11月26日 144.7 11.9 NA NA NA NA 3.6 NA NA NA NA NA NA 11月27日 152 9.8 NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA 11月29日 155.2 7.7 NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA 12月1日 159 6.3 13 17 92 13.4 3.7 7.11 4.63 65.1 4.23 132 184 12月4日 135 5.0 NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA 12月7日 120 5.6 NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA 12月12日 106 5.8 18 19 79 1.7 4.1 3.85 1.9 49.4 4.25 130 181 参考值 44.2-104 2.5-7.5 9-50 15-40 10-60 0-3 3.5-5.3 3.5-9.5 1.8-6.3 40-75 4.3-5.8 130-175 125-350 表3 其他检查结果 日期 检查项目 结果 -1血降钙素原 0.046ng?mL 11月4日 血GM试验 0.364，阴性 -111月5日 血G试验 79.95pg?mL，可疑阳性 11月8日 痰培养 草绿色链球菌，其它奈瑟菌(2次) 11月10日 肺泡灌洗液培养 无菌生长 -111月11日 肿瘤 标志 禁止坐卧标志下载饮用水保护区标志下载桥隧标志图下载上坡路安全标志下载地理标志专用标志下载 物 铁蛋白507.8ng?mL，其余无明显异常 肺泡灌洗液GM试验 0.806，阳性 血培养 厌氧无菌生长(2次)，无菌生长(2次) 11月12日 痰找TB菌 未找到TB菌(3次) 11月13日 肺穿刺病理 真菌性肉芽肿性炎 11月14日 胸片 右肺多发占位，结合CT及活检结果 11月15日 痰培养 草绿色链球菌，其它奈瑟菌(2次) 隐球菌乳胶定性试验 阳性 11月18日 乳胶凝集定量 阳性，滴度(1:640) 11月19日 脑脊液找隐球菌 未找到隐球菌 11月21日 脑脊液培养 无菌生长 11月26日 胸片 右上肺多发占位 右肺多发性病变，考虑为真菌性感染可能大，与前片比11月28日 胸部CT 较有好转;左下肺少许炎症(部分纤维灶) 12月2日 脑脊液找隐球菌 未找到隐球菌 12月12日 胸部CT 右肺炎性病变，较11月28日缩小;左下肺纤维灶 【分析与评价】(提示:体会、感悟、针对治疗过程的分析等) 2.1 抗真菌治疗分析 因外院抗感染治疗不明显并G试验阳性，入院后加用伏立康唑。11月13日肺组织病理提示真菌性肉芽肿性炎，11月18日隐球菌乳胶定性试验阳性、定量试验滴度为640，肺部影像学出现周围性空洞性改变。临床诊断为肺隐球菌病，予两性霉素B脂质体、氟胞嘧啶联合伏立康唑治疗。 患者病变累及右肺中叶和下叶，根据我国《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》[2][3]符合重症肺炎的标准，2010年《IDSA隐球菌病处理临床实践指南》和2010 [4]年中国《隐球菌感染诊治专家共识》都指出HIV阴性重症肺隐球菌病的诱导治疗应使用两性霉素联合氟胞嘧啶治疗，而该患者在诱导治疗使用3联药物治疗，和指南不相符，主要是考虑到两性霉素B从小剂量增加到维持剂量需要一定的时 [5]间，国内研究显示伏立康唑+两性霉素B+氟胞嘧啶三联诱导治疗方案能有效降低艾滋病合并隐球菌脑膜炎患者脑脊液中隐球菌计数，快速缓解临床症状，因此在两性霉素B增量期间3联用药。IDSA指南对不能耐受两性霉素B的患者建议 -1-1 -1氟康唑(800mg?d,口服)联合氟胞嘧啶(100mg?kg?d,分4次口服)，对没有氟康唑或氟康唑禁忌的，可以使用伊曲康唑、伏立康唑或泊沙康唑。该患者治疗期间出现两性霉素B相关性肾功能损害，同时医院没有氟康唑，因此使用伏立康唑联合氟胞嘧啶治疗。 2.2 G试验和GM试验结果分析 针对患者G试验和GM试验的结果，不能只看结果，要结合临床，运用临床思维，分析原因。G试验检测的是真菌细胞壁成分中的(1,3)-β-D-葡聚糖，新生隐球菌细胞壁上的抗原由于被荚膜包裹导致不易被检测，只有一定条件下荚膜自身可释放微量(1,3)-β-D-葡聚糖至血液中，因此G试验不适用于隐球菌感染 [6]的诊断。Ostrosky等报道12例隐球菌感染患者血G试验结果只有3例大于 -1-160pg?mL，其中2例大于80pg?mL。GM试验检测的是曲霉菌胞壁成分中的半 [7]乳甘露聚糖，只对曲霉感染检测有效。但Dalle等报道1名HIV肺隐球菌病患者血GM试验阳性，考虑隐球菌Galactoxylomannan和曲霉菌半乳甘露聚糖抗原 [8]有交叉反应;Huang等报道22例隐球菌病患者中3例患者血GM试验阳性。第 [9]1次G试验结果异常升高，可能存在假阳性的因素，头孢唑肟和阿奇霉素对G [6]试验结果的影响未见报道;第2次G试验可疑阳性的原因和文献报道的一致。 [9]患者没有引起GM试验假阳性的已知因素，GM试验阳性的原因可能和文献报道 [7-8]的一致。 2.3 氟康唑和伏立康唑在肺隐球菌病中的使用 目前国内外隐球菌病指南的中，氟康唑是唑类抗真菌药的首选药物，而伏立康唑只是二线替代药物，但伏立康唑在治疗肺隐球菌病中存在一定的优势，因此该患者继续使用伏立康唑进行治疗。全球多中心SENTRY项目研究唑类抗真菌药物对2009年31株新生隐球菌的体外敏感性显示，伏立康唑的MIC在(0.06-0.25) -1 -1 μg?mL之间，MIC为0.12μg?mL，而氟康唑的MIC在(1.0-16.0)μg?mL90 -1 -1之间，MIC为8.0μg?mL;2010年至2011年84株新生隐球菌的体外敏感性90 [10-11][12]试验和上述结果类似。台湾地区70株新生隐球菌体外敏感性显示，伏立 -1 -1康唑的MIC为(0.12-0.5)μg?mL之间，MIC为0.12μg?mL，而氟康唑的90 -1 -1MIC在(0.12-16.0)μg?mL之间，MIC为8.0μg?mL。中国西南地区6490 [13] -1例新生隐球菌体外敏感性显示，伏立康唑的MIC为(0.012-0.19)μg?mL -1 -1之间，MIC为0.094μg?mL，而氟康唑的MIC在(0.75-16.0)μg?mL之间，90 -1MIC为8.0μg?mL。可见伏立康唑对新生隐球菌的MIC指标优于氟康唑。此90 外，伏立康唑在肺部的聚集程度高于氟康唑。氟康唑在人肺组织的药物浓度 -1[14](2.13-4.04)μg?g，是同期血中浓度的1.14-1.59倍。伏立康唑在人肺组 -1 [15]织的药物浓度(1.98-20.26)μg?g;在健康人肺泡上皮细胞衬液和肺泡巨 -1-1噬细胞中浓度分别为(10.1-48.3)μg?mL和(10.3-20.6)μg?mL，分别是同 [16]期血药浓度的(5.9-9.1)倍和(3.9-6.5)倍;对肺移植患者，伏立康唑在肺 [17]泡上皮细胞衬液的浓度可以达到血药浓度的(4.5-25.2)倍。 2.4 药学监护 2.4.1 药物有效性 患者治疗期间无明显咳嗽咳痰，肺部无明显干湿性啰音，感染的主观表现有发热，客观表现主要有血白细胞升高、HSCRP升高、胸部影像学炎症改变等，因此临床药师应重点监护患者的体温、血常规、HSCRP、肺部体征和胸部影像学变化等。患者经过抗隐球菌治疗，体温下降，血白细胞和HSCRP恢复正常，详见表2。11月28日和12月12日两次复查胸部CT显示感染面积都较前缩小。 2.4.2 药物安全性 患者使用的药物对血细胞、血钾、肝肾功能、心脏、视觉等影响相对比较大，因此安全性监护主要是定期检查血常规、肝肾功能、血电解质，对患者进行心电监护。为避免使用两性霉素B时发生输液反应，在给药前予地塞米松预处理，使用等渗葡萄糖溶液和深静脉输液，防止静脉炎的发生。 患者住院期间出现的幻视，考虑是伏立康唑引起的精神症状，一般可以耐受，无需停药，而室性早搏可能和两性霉素B相关。血钾浓度虽然都在正常范围，但血钾浓度值先下降再恢复，11月23日开始血肌酐值进行性升高。从时间相关性角度考虑血钾浓度波动、肾功能不全和伏立康唑、氟胞嘧啶、两性霉素B相关，而两性霉素B致肾功能不全的发生率、致血钾降低程度和发生率都是3个药物中最高的，并且在停用两性霉素B后均逐渐恢复，因此患者肾功能不全与血钾降低和使用两性霉素B的相关性最大。但许多不良反应的发生是病情和药物联合使用等的综合结果，如地塞米松可以加重两性霉素B诱发的低钾血症。 2.4.3药物相互作用 患者同时使用的药物主要有3组:厄贝沙坦+莫西沙星+伏立康唑+万古霉素，厄贝沙坦+氟胞嘧啶+两性霉素B+地塞米松，厄贝沙坦+氟胞嘧啶+伏立康唑。厄贝沙坦主要由CYP2C9代谢，伏立康唑主要通过CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4代谢，其余药物不经肝药酶代谢，但厄贝沙坦和伏立康唑没有临床意义的相互作用，和 上述药物的影响也不明显。患者联合使用的药物，对肝肾功能、电解质有一定的影响，可能会使相关不良反应的发生率增加。 2.4.4 用药教育 告知患者所使用药物的作用、剂量、用药频率和常见不良反应等，建议患者氟胞嘧啶在餐后服用，或单次剂量间隔15分钟分2次服用以减少恶心呕吐的发生;伏立康唑在餐前1小时口服，与高脂饮食同服会减少药物吸收，用药期间需避免强烈的、直接的阳光照射;使用两性霉素B期间多饮水，多食高钾食物;按时服药，保证疗效，有任何不适，及时告知医护人员。 建议护士在输注两性霉素B前将输液管路用5%葡萄糖溶液冲洗后再输液，或使用单独的输液管;静脉输液瓶应用黑布遮光，使用遮光输液管，以免药物效价降低;滴速不超过每分钟30滴。 2.4.5 药物剂量调整 患者住院期间出现血肌酐值进行性升高，临床药师关注患者药物剂量的调整，向医生提出建议并得到认可。 2.4.6 随访 根据患者病情和出院用药，制定随访 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 ，内容包括用药的依从性、有效性、安全性等，并依据医嘱强调门诊复查的时间。患者出院后继续使用伏立康唑，复查肺部CT提示病灶缩小，血常规和肝肾功能无明显异常。 临床药师在肺隐球菌病的治疗过程中，应加强用药监护，关注病情变化，特别是对使用药物的安全性和异常指标进行分析，培养临床思维，调整给药剂量，优化给药方案，同时进行用药教育，保证患者用药安全有效。 【参考文献】 [1] 施毅.肺隐球菌病的诊断与治疗[J].中华结核和呼吸杂志，2007，3(11):806-809. 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