灰绿霉素A及其类似物的合成研究

灰绿霉素A及其类似物的合成研究 灰绿霉素,及其类似物的合成研究 学位 论文 政研论文下载论文大学下载论文大学下载关于长拳的论文浙大论文封面下载 完成日期: 垫,,生堑旦 蓬 指导教师签字 答辩委员会成员签字 巡丝一 ,孙干一 豳缓 豸 独创声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知,除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含未获得 ～蕉;塑遨亘基地盖墨挂型重盟曲，查拦卫窒,或其他教育机构的学位或证 书 关于书的成语关于读书的排比句社区图书漂流公约怎么写关于读书的小报汉书pdf 使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 学位论文作者签名:蛊炎山签宇日期:,町上年, ,,, ,, 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，并同意以下事项: ,、学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阋。 ,、学校可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。同时授权清华大学“中国学术期刊(光盘版)电子杂志社”用于出版和编入,,,，《中国知识资源总库》，授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》。 (保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名 盅灰山 导师签字 朋狗夸签字日期:,？啤,月』,日 签字日期:‖,,年，月?,日 灰绿霉素,及其类似物的合成研究 中文摘要 灰绿霉素,是从海洋来源的丝状真菌灰绿曲霉一印吲?,缸“眦, ,,,一】, 分离得到的一种具有新颖,,,,,,,,〔,，,，,,如〕,?,, ;，,,一,，,,,,,,,骨架的多靶点的 抗肿墙先导化合物。鉴于灰绿霉素,的结构及活性特点，为探索其构效关系( 确定其,舌性基团，本论文对其进行合成研究和结构改造。 一、灰绿霉素,的合成研究 结台灰绿霉素,生物合成造径，首先合成了】，,,二羟基一,，,,(葸醌(并以此为底物进行模型反应。分别尝试了:,)蒽醌,,与乙酰乙酸乙酯通过,,,,,,,,,,反应与酯化反应合成灰绿霉素,骨架;,,)蒽醌,,的,(滨代丁酸酯的,,,,,,,,,,反应合成灰绿霉素,骨架;,,,)合成了两个，，,,蒽醌，通过,,,,,(,,,,,—,,,,,进行了合成灰绿霉素,的尝试，遗憾的是(这些尝试均没有获得成功。 二、灰绿霉素,类似物的合成 总吡啶酮类化台物是一种具有,环共平面结构的蒽醌衍生物。此类化台物不 但具有抗肿瘤活性及抗多药耐药活性(还具有细胞凋亡信号调节激酶,,,,,,, 抑制活性。本论文结台灰绿霉素,及蒽吡啶酮类化合物的结构与活性特点，以 大黄素为原料，经过区域选择性的在其,位引入氨基，然后与,,个脂肪族和芳 香族,(酮酯在碳酸钠的催化下反应，脱除苄基和甲基保护基(进行硝基衍生化， 晟终合成了,,个具有蒽吡啶酮骨架灰绿霉素,类似物，其活性 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 正在进行中。 综上，本文合成了,个关键中间体，并利用这,个中间体通过三种途径对灰 绿霉豪,的全台成进行了探索研究:以大黄素为原料，台成了,,个具有蒽毗啶 酮骨架的灰绿霉素,类似物，为发现灰绿霉景,及其类似物的新生物活性奠定 了物质基础。 关键词:灰绿霉素,:蒽吡啶酮:大黄素:,(酮酯:合成 ,,,,, ,, ,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,, , ,,, ，,, ,,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,, , ,, ,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,,,,,, ,,,,, ,,,,,,,,,,, ,,,,;,, ,,一,, ,,,,,,,, ,,,,,, ，, ,, , ,,,,,—,,,,,, ,,,,—;,,;,, ,,,, ;,,,,,,,, ,,,;, ,,, , ,,,,,,,,,,,,〔,(,，,,出〕;,,,,,,,,,(,,,,,,, ，, ,,,, ,,,,, ,,,？,, ,,,?,,,,,,, ,,, ,;,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,，,, ,,,,,,,, ,,, ,,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,,,垂,,,,, , ,,, ,,, ,,,,,,,,,,。,,,,,,,,,, ,,,,;,,,,,,;,,,,,, ,,,,,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,,,, ,;,,,, ,,,,,,,,,,,:,,,,)?,, ,,,,,,, , ,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,, ,, ,,, ,,,,,,,,,,,; ,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,,,, ,(,,, ,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,一, ,,,,,,,,,？,,,,,, ,, ;,,,,;, ,,,,, ,,,;,,,,, ,, ,, ,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,;,,,, ,, ,,,,,,？,,,,,, ,, ,,,, ,,,,， ,;,,,,;,,,,, ,,,, ,,,,,,,,,,,,,,, , ,,,,,,,,:,,),, ,,,,,,,, ,,,,,,,,,,, ,,,;,,,, ,,,—,,,,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,？,,,,,, ,, ,, ,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,,,, , ,,,,,,,,:,,,)，, ,,,,,,,,，,,,,,,,,,,,,, ,,, , ,,,,,,,,？,,,,,, ,, , ,,,,,,,,, ,,, ,,, ,,,,,,—,,,,,—,,,,, ,,,;,,,,”,, ,,,,,, ,,,,嘈,,,,, ,，,,,,,,,,,,,,,(,,, ,,,,,, ,,, ,,, ,,,,,,,,,,,, ,:,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,〔,，, ,,,,〕？,,,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,, ,,, ,,,,,,？,,,,,, ,,,,、,,,,,,,,,;, ,”，, ,,,, ;,,,,,,, ,,,,, ,,,,,,, ,,,, ,,,,, ,,,, ,,;, ;,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,,, ,,,,—,,,,, ,;,,,,,, ,,, ,,,,—,,,,,,,,, ,,,,,,,,;, ,;,,,,,,，,,, ,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,—,,,,,,,,,, ,,,,,,,(,,,,),,,,,,,,,，,;,,,,,, ,,,,, ,, ,,, ,,,,;,,,,,,,, ,;,,,,,, ;,,,,;,,,,,,,;, ,, ,,,,,,,,,,,, , ,,, ,,,,,,,【, ,(,,,,〕？,,,,,,,,一,,,,,,,, ;,,,,,,,,(,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,,,, , ,,,,, ,,,,,, ,, ;,,, ,,,,;,,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,(,, ,,,, ,,,,,,, ,,,,,, ,, ,,,,，, ,, ,,,,,,,;,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,, ,,,,;,,,, ,, ,,,,, ,,,,, ,,,,,,。, ,,,,,,, ,,,,,, ,,,;,,, ,,,, , ,,,,,,,,,; ,,,丑,,,,,,; ,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,, ,,,,,,,， , ,, ,,,,,, , ,,,,,,, ,,,, ,, ,,,,,,,,,,,,,, ,, ,,,,, ,,,;,,,,,,,,, ,, ,,,, ,,,, ,, ,, ,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,,;, ,,,, ,,—,,,,,,,〔， , ,,,,〕？,,,,,,,,一,(,,,,,,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,,;,,,, ,,, ,,,,, ,,,,,, ，， ,,,,, ,,,，,, ,,,,,,,,,,, ,,,,, ,,, ,,,,,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,, ,,,,, ,,,,,,,;,,,,,, ,, ,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,,,, , ,,,, ,,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, , ,,,, ,,, ,,,,,,,, ,,,,—,,,,,,,〔,，,，,,,,〕？,,,,,,,,。,，,,,,,,, ,,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,,, ,;,,,,,, ,,,;, ,,,, ,, , ,,,, ,,,,,,,,,,, ,,,,,,;,,,,,,, ,;, ,,,,;,,,, ,,,,, ;,,,,,,,,,,,, ,,,,,:,,,,,,,,,,,, ,;,,,,,,,〔,，,，,,,,,？,,,,,,,,,,，,,,,,,,;,,,,,,; ,,,,,, ,,,,,;,,,,,,,,, 目 录中文摘要 ，,,,,,,;, ，， 目 录 ，,第一章文献综述 , ,(,前言 ,(,大黄素氨基衍生物的研究进展 ,(,灰绿霉素,的研究进展 ,,蒽毗啶酮类化合物的研究进展第二章灰绿霉素,的合成研究 ” ,,立 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 依据 ,(,课题 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 ,(,结果与讨论 ,(,小结 ”??豇第三章灰绿霉素,类似物的合成 船 ,(,立题依据 ,(,课题设计 ,(,结果与讨论 韭丝为 ,(,小结 踮第四章总结 … ?第五章实验部分 耵 ,(,试剂与仪器 卵 ,(,第二章宴验部分 ,,第三章实验部分 盯蚰参考文献 盯附录一目标产物及重要中间体的,,,谱图 ,,附录二本文涉及的缩略语 ,,个人简历、在学期间发表的学术论文与研究成果 ,,致谢 ,, 获绿鲇女，,其类似物的,碰,究 第一章文献综述,(,前言 随着医学的进步以及分子肿瘤学、分子药理学的发展，对于恶性肿瘤的治疗已从保守性治疗向根治性治疗迈进，已不再停留在直接杀灭癌细胞这层面，而是延伸到癌细胞的发展和转移等各个环节，抗癌药物的种类也日益丰富。葸醌类化台物作为抗肿瘤抗生素的一类代表药物被广泛应用于临床，如道诺霉素(,,,,,,,;,,)、阿美蒽醌(,,,,,,,,,,,)、米托蒽醌(,,,,,,,,,,,,)及阿霉素(,,,,,,,;,,)(,,,,,, ，?,)。在祖国的传统医学中，富含蒽醌类的植物也被用来治疗多种疾病。 瞄?挚 ,:, ,, ,,, :,,,。,…,,,,,,。,,(《,,,喜,,,,,,。,,,,;,,，,),),,,:,,,;,叱, ,,，,,:,,, ,,,“,,,自,呻,,,。,,,,, ,,,:,,“ ,,,,,, ,,, ,,,;,,, ,,,,,,,,,,;,, ,,,,,,,;,,(,,,,四, ,,, ,,,,,,,，,,,,, 蒽醌类化合物多存在于细菌、真菌等微生物和植物中(具有容易氧化还原的性质。对生物代谢过程中的电子传递起重要作用，这就使蒽醌类化合物具有多种生物活性和广泛的药理作用。研究发现，蒽醌类化合物具有抗肿擅、抗菌、抗炎、抗病毒、抗氧化、抗突变与致突变等活性”】。一些葸醒类药物丫糜谥瘟瓢籽 ? 橄侔?殉舶?取,壳埃赜谳炫渎拱??锏纳锘钚曰碇饕幸韵滤闹止鄣悖海ǎ保?苯忧度耄模危粒佣种疲模淼母粗萍白迹海ǎ玻?盏夹纬裳踝杂苫 佣懈睿模粒海ǎ常?种仆仄艘旃姑福桑桑呀猓模危粒唬ǎ矗?斡牒怂岬木酆峡凇场,煨牙嗷衔锏囊?碜饔靡丫敕肿雍拖赴剑暂焱嗷衔锏墓剐Ч叵笛芯浚彩馆祯嗷衔锏淖饔没砀用魅罚乇鹗窃诖嘶系慕峁垢脑欤嵫蟹?龈呒壑档幕钚曰嵛锖托乱啧崩嗷衔镆云浣峁沟亩捞睾突钚缘亩嘌谛乱?目?讨芯哂芯薮蟮姆?箍占浜兔骼实姆?骨熬啊?半个多世纪以来，有关陆地植物、微生物次级代谢产物中葸醌类的研究极大 荻绿站素,显其类似物的台成研究促进了医药学的发展(对人类的健康做出了重要贡献。但是，海洋来源的微生物次级代谢产物特别是海洋真菌次级代谢产物中葸醌类化合物研究相对较晚，目前为止，进入临床后期或者已经上市的海洋药物主要来源于海绵、海藻、海兔、海鞘及珊瑚中的萜类、生物碱、多肽等，尚无海洋来源的葸醌类化合物进入临床。 近年来，海洋真菌由于其次级代谢产物新颖的结构及其生物活性而深受人们重视。研究发现，不少海洋真菌次级代谢产物有很好的抗肿瘤、抗病毒、抗菌、消炎及降血脂作用”，。海洋真菌的次级代谢产物丰富并且结构独特，人们在对海洋真菌的培养中，分离得到许多活性较好的次级代谢产物，其中包括聚酮类(蒽醌类)及其衍生物。 真菌聚酮是一类具有结构多样性和活性多样性的化台物,】，在真菌次级代谢产物中占据重要位置。据报道(灰绿曲霉,倒。“伽是一种高产芳香聚酮类化合物的菌种，已有报道的代谢产物包括？,,,,,,，,,,,,,,，,,,,,,，,,,,,,,,,—,,;,,，,,,,;,,,一,一,,,,,,,,，;,,,,,,,,，,,,,,;,,,,,,，,,,,;,,, ,,,,,,,,,,, ,,,,,,,，,,,,,(,,,,,,,,,等(聚酮类化合物作为一种潜在的抗肿瘤药物，受到化学家和药学家的重视。 灰绿霉素,是本课题组发现的一种具有自主知识产权的多活性真菌聚酮类化合物，但其在药物开发过程中药源不足，制约了进一步药理药效学研究”】。天然产物尤其是海洋天然产物的药物开发瓶颈——药源问题，一直是药物研究与开发的最丰要制约因素，几乎所有的活性化台物在海洋生物体中的含量都极低，既难以进行临床扩大试验，也不能满足实际生产的需要(而且野生资源有限(为获得足够的活性化合物而大规模的采集海洋生物既不可行，也不利于海洋环境生态平衡，更不符合科学发展观的要求。 新药开发的历史证明，活性天然产物由于其活性和结构的多样性，可以直接被开发成新药产品，如青霉素等，但有些天然产物因为活性特异性差、毒副作用强或药物代谢动力学不合理，直接开发为药物就未必可行。但是它们可以作为后续研制系列产品的先导化合物的重要来源——本身不宣直接开发的活性天然产物，往往也可以为创新药物研究提供活性先导结构，供进一步结构优化和结构改造, 理论上，化学合成可以供给足够的目标天然产物，但是海洋活性化台物大多 灰绿硭, ,,其类似物的告成研,具有复杂的分子结构，这对于有机化学家来说是一个很大的挑战，很难在实际中应用。这时可以通过构效关系研究确定活性化合物的有效基团，保留原活性基团，设计合成结构比较简单的类似物:对于结构不同，却有共同药效团的化合物，可以合成结构不同丽活性相同或更好的化合物。另外，很多天然产物脂水分配系数和稳定性不佳，可通过化学修饰和结构优化来提高化合物的溶解性、稳定性及其生物利用度。由此可见，天然产物的化学合成及以天然产物作为先导化 台物进行结构改造对新药的创制具有重大意义。,(,大黄素氨基衍生物的研究进展 大黄素类化合物是分布最广泛的一类蒽醌类化舍物〔”。大黄紊类化台物呈三环共平面结构，具有,,,嵌入剂的基本结构特征。研究发现，大黄素类化台物具有多种生物活性，如抑制肿瘤细胞增殖和转移？血管舒张及抗氧化作用吼免疫抑制„,“、护肝四、导泻【,,】。因此，对大黄素类化合物的研究备受关注，科研人员从提高其活性，降低其毒副作用的方面人手，设计合成了诸多活性更强、特异性更突出的大黄索类衍生物。 ,,,,年,,,,,,,,,,,,,,等〔，”指出，含有氨基脂肪链取代的大黄素粪化台物的抗病毒、抗微生物活性显著增强，硝基或者氨基取代的大黄酚、大黄酸的抗肿瘤活性也有所增强。因此，该课题组以大黄素为原料，设计合成了,位胺取代的大黄索衍生物,，,(,;,,,,年,,,,等?,,为了研究同位素碘标记的大黄素是否可以作为乳腺癌细胞的显影剂，用,,，与大黄素反应台成了,位碘代的大黄素衍生物,(,,,,,, ,,,)，通过两种乳腺癌细胞对碘代大黄素的摄取实验(,,,,, ,,，)，证实化 ,,邻(蹿台物,有作为乳腺癌细胞显影剂应用于单光于发射计算机断层成像术的潜力。 恤?,,?,,, ,,,:,,,,, , ,咖;,,, ,,,,,,,,肌,,,,,,,, ，,, 灰绿霉紊，及其娄似物的台成研究 ,,,,,,,, ,,, ;,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ;,,,,,,,,(,,,?,,一,,，, ,,,,年，,,,,,等四，在大黄素母体的,位引入系列台,的侧链，合成了,位氮取代的六黄索衍生物,(,, ,,,,,,, ,,,)，并用正常的肝细胞和肝癌,,,,,细胞做了体外活性测试，结果表明，与大黄索相比，所合成的部分大黄素衍生物对肝癌,,,,:细胞有更强的毒性，值得注意的是，化合物,,可以选择性的作用于肝癌,,,,,细胞，极有希望成为抗癌新药。 ,,,,,、组,,,,,,?咐大黄素的甲基修饰进行了比较深入的研究，该小组相继舍成了大黄桑甲基二溴代衍生物,,，进而将,位甲基氰基化或者醛基化得到化台物,,及,,，醛基衍生物,,进一步氧化等过程得到羧基化衍生物,,，,,(,,，他们还研究将大黄素的,位甲基经过多步反应，得到氨基衍牛物,,(,,,,,, ,—,)。活性研究及构效关系研究显示，在母体大黄素,位甲基上引,(,,或者,,,及含氨的侧链可以不同程度的提高化合物的抗癌活性。 秘; 鼢, 舻 鼬一 埘 盯 ，,( 攀扒 泓? 泓虬 黟， , ,,,,,, ,,, ,,,,;,,,, ,, ,,,,,, ,丑,,,,,,,,,, , ,坶霉,，厦其类似物??,研究 。。囝,文,‰。内辜文,一。。。…嫩, 甲目甲 , ，目甲 , 叩,,叩, , ”。。愈泠。。愈?。。 。由令,。。。。岫 举 , 举 一够 ,, ,, ,,,,,, ,, ,,,,;,,,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,,,, 大黄素的,,,结台能力及肿瘤细胞的细胞毒活性都较低川】。由于其特殊的三环共平面结构，引入咪唑环根可能会增加共轭体系的电子云密度(从而降低酶对它的还原作用，进而增加其活性和降低其对肝脏的毒副作用【引。(,,等四根据这一结构和活性特点设计台成出了葸醣咪唑衍生物,,—,,(,,,,,,,,,)。对其活性研究表明，与大黄素相比，蒽醌咪唑衍生物具有显著的,,,结合能力，对,,,、,,,, ,,、,,;三种肿瘤细胞也显示出更强的细胞毒活性(,,,,, ,(,,。值得注意的是，化合物,,由于溶解性较差而不易进行活性测试。 ,,,,,,,, , ,(,,, ,,,), 帅 , ,,《,,,),,,;,,;,,, ,,,,,, ,,, ,,,,;,,,, ,,,,,,,, ,?,,,,,,, ,,—,, 女绿霉, ,?其娄,物?自,日究,,,,,,,, ，,,。;,,,,,,,;,,, ,,,,,,(曲,),, ,,,,,, ,,,,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,, ;,,,,(,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,?, ,,,,,,),(,灰绿霉素,的研究进展 ,,,,年(本课题组杜林博士从红树林根部海泥来源的丝状真菌灰绿曲霉,,,,,,,,,,,,,“,,,,,—,,(保藏日期,,,, ,, ,,，中国典型培养物保藏中心，保藏编号,,,,,, ,,,,,,)中分离得到的一种具有自主知识产权的，具有新颖,,,,,,,〔,，,，,,,,〕;,,,,,,,(,，,,,,,,,骨架的海洋来源的葸醌内酯化合物——灰绿霉素,(,,,,,,,,,,,, ,)(,,,,,, ,,,)。实验证明，灰绿霉素,对人肺癌,,,,细胞，人白皿病,,(,,细胞(人肝癌,,,一,,,,细胞，小鼠白血病,,,,细胞有较强的增值抑制作用，其,;,,分别为, ,,，, ,,(, ,和,, , ,,,,,,,。 ,,,,,,,西,,,;,,,, ,,,,,,,,,,,,,,, ,,堪,，,其樊”自??,研究,(,(,灰绿霉素,的生物合成途经研究 本课题组与华东理工大学周祥山教授课题组合作通过稳定的同位素标记实验口”，对灰绿霉素,的生物合成途径进行了探讨。根据灰绿霉素,的结构特点和同位素标记的结果，提出了灰绿霉素,的生物合成途径——灰绿霉素,应由,聚酮前体通过缩舍和内酯化得到，其中,个蒽醌前体,,,,,,,,,由,分子乙酰辅酶,和,分子丙二酸单酰辅酶,缩台得到，另 个聚酮中间体,由,分子乙酰辅酶,和,分子丙二酸单酰辅酶,缩舍得?,(,;,,,, ,(,)。灰绿霉素,生物合成途径的提出对灰绿霉素,及其类似物的化学合成具有重要的指导意义。 ,，，?,,,,,…,, 。口(,,】州…,” :『勺,, 一〔，,,??,“…,?; ,。,,、… …丫,一,, ?,;,,,,,,,,,,;,,,, ,,, ,,, ,,,,,,,,,,,; ,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,,,, , ,,,,, ,, ,,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,,,, ,,,(,,,,,,, ,,,四,,,,;,,,,,,,,, ,,,，,,〕,,,,,, ,, ,，【,(„,,〕,,,,,, ,,,,,，,(,,,,,,, ,,„),,,【】，,(„,,,】,,,,,, ,;,,,,, ,,?; ,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,, ,,,,;,,, ,,,,;,,,”, ,, ,,,,,一, 女?,女，,,类似物的台成日究,(,(,灰绿霉素,的初步活性研究 首先，灰绿霉素,在,,?,,浓度下，对人脐静脉内皮细胞具有明显的促增值作用和促迁移活性四(,,,,,, ,,,): 羹 羹,:～ ,,,,,,,,, 『嚣(魏雾。二? 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