【doc】N—苯甲酰牛磺酰基脯氨酸的合成及结构测定

【doc】N—苯甲酰牛磺酰基脯氨酸的合成及结构测定 N—苯甲酰牛磺酰基脯氨酸的合成及结构测 定 33/ 合成化学(~CHENGHUAXUE)第5卷第d期(1997)一357 7 N一苯甲酰牛磺酰基脯氨酸的合成及结构测定 . 孔亚丽金声"金祥林'杨清传 (北京大写j弄工程学院生物有手王-开放实验室,北京,]0087]) (北京大学物理化学研究所,北京,100871) 摘要合成丁新的化合物N一苯甲酰牛磺酰基静氨酸,井通过x一射城衍射分析涮定丁该化合物的晶 体结构.该化合物属正交晶系,P2,2-2-空阿群,晶胞参数,E:1.1879(2),b=1.4274(3).c=0.9198(2) Tim,V:1.5596(5)rim',z=4,"=0.221mm,,Dc:1.390Mg/m',最终偏差因子R=0.0393,R;v= 关键词晶体结构合成琴甲酰 牛磺酸广泛存在于生物体中,是人体必需的一种具有生理活性的非蛋白质氨基酸,其自身及相 应的衍生物都具有一定的药理学研究价值.磺酰胺类化合物和磷酯类化合物在电荷分布及几何形 状上非常相近,可作为磷酯类化合物的等排电子类似物.用磷醋类化合物作为半抗原在抗体酶的 研究中取得了许多成功的例证,但仍存在一些问题,如催化效率不能和天然酶相比及水解肽键的失 败等,因此我们选用牛磺酸为中心连接基团来合成磺酰胺类化合物作为半抗原分 子,以期在抗体酶 的研究中有所进展. 牛磺酸虽然在天然产物中表现了重要的生理活性,但由于其自身结构上的特殊性,曾一直认为 不能将牛磺酸连入肽或蛋白质中【.直到从哺乳动物的甲状旁腺中提取出"y-Glu-Tau以来,才逐渐 意识到将牛磺酸连入氨基酸中的可能性.但仅局限于合成出一些向牛磺酸N.端延伸的小肽及生理 性能方面的研究'",未见文献报道将牛磺酸的.SOsH端和氨基酸相接.原因可能在于牛磺酸本身 的极性太强,而且一SOsH不同于一COOH,它具有较强的酸性和亲水性,所以向C末端延伸的传统的 肽的合成 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 不适合于?SOsH.我们首次将牛磺酸的.s0,H端连入氨基酸中,合成了一些新的牛磺 酰二肽,有可能在生理活性及半抗原分子的设计方面得到一些有意义的结果.本文报道用"赤足"的 L_脯氨酸作为连接基团,合成了新的化合物N.苯甲酰牛磺酰基脯氨酸及其单晶,晶体结构表明为 光学纯的化合物.合成路线如下; 一一.. NaHCO=/H~O ":CH=CH=SOjH——赢i—'PhCONHCH~CHiSOsH l !!.PhCONHCHzCHz N日0H/H】O 1997年3月11日收判.1997年?月08甘惨回. -本项目为博士点基童.国家自彝罡科学基金资助璜目(No.29632004). --通讯联系人. 串 ?. ? 合成化学(HECHENGHUAXDE)第5卷第4期(1997) 苯甲酰基牛磺酸(I)的合成,依文献方法",反应时问长,原料牛磺酸较难完全反应,产物难于 提纯,而且损失较大.我们改进了实验方法,在滴入苯甲酰氯前,先向反应水溶液中加入少量的二氧 六环,用TLC检测牛磺酸点是否完全消失.反应结束后,粗产物经乙醚煮沸洗去微量的苯甲酸,即 可用于下一步反应,无需进一步提纯.在合成(I)的反应过程中,加入DMF可明显地提高反应收 率,降低副产物的产生.目标分子N一苯甲酰牛磺酰基捕氨酸(1)的合成,我们采用未保护的.赤足" 氨基酸在碱性水溶液中一步合成.改进后的工艺,具有方法简便,副产物少,易于提纯等优点.X_单 晶结构分析及旋光测定表明所得到的目标产物为光学活性的化合物,对反应过程中有无部分消旋 的发生正在研究中.此方法可推广到牛磺酸对其它氨基酸的连接为牛磺酰基氨基酸肽的合成取得 了有益的经验.' 实验部分 I.试剂与仪器 所用试剂均为分析纯,按常规方法处理.熔点用提勒管测定,温度什未校正;旋光度用PE一241 MC291旋光仪测定;元素分析用Carlo-Erba1106元素分析仪测定;取用CarlZeissJcnaSpecord75一 取红外光谱仪测定,KBr压片lHNMR用BrukcrARX400核磁共振仪测定,DMSO作溶剂,TMS为 内标[MS用VGZAB—HS质谱仪测定l晶体结构用RigakuAFC6S四圆衍射仪分析. 2.目标化台物的合成 (I)苯甲酰基牛磺酸(I)的合成 在250mL三rl瓶中,加入牛磺酸10.0g(0.08moi),NazCO34.3g(0.04rood,水125mL,机械搅拌 下溶解,再加入Nal--ICOs6.5g(0.08mot),二氧六环10mL,搅拌溶解后,于lO,l5?剧烈搅拌下滴入 苯甲酰氯25mL(0.21too1),反左过程中补加固体NaHCOa,维持pH值始终保持略碱性.用茚三酮试 验检测反应进程,直到牛磺酸点消失为止.反应完毕后,用Imot/L的盐酸酸化至pH=4,5,冰浴下 冷却,滤出沉淀物苯甲酸,滤液旋转浓缩(T<60"C),析出的白色固体物充分干燥研碎后,用无水乙 醚洗去残存的苯甲酸,产品用薄层检验为单一点(一一丁醇t乙酸t水=4一lI),m.P.>200"C,未 经进一步纯化f内含少量析出的NaCD,直接进行酰化反应.IR(v+cm):3200~3400(O--H),3058 (c?一H),2850,2922(一cH2一的C--H),1644(c=0),1544(c6H.),1199,13I4(--SO,) (2)苯甲酰基牛磺酰氯(I)的合成: 在250mL圆底烧瓶中,加入充分研细的产品(I)10.0g(0.04moi),滴入2滴DMF,加入重蒸过 的氯化亚砜25mL(0.30moD,电磁搅拌下在50?油浴中反应8h,加入50mL苯停止反应,冷冻过夜. 水泵减压旋去苯及SOCI.,重复加入苯l,2次(50mL/次),再旋干以除尽SOCI:.残余物用苯加热溶 解,滤去不溶物,将滤液旋干,用热的石油醚(30~60?)洗三次,得到5.0g产品,m.P.8O,88?,粗 收率:50.5.用苯重结晶得无色晶体4.7g,m.P.86,88?. (3)N一苯甲酰牛磺酰基脯氨酸(I)的合成 在100mL三颈瓶中,加入苯甲酰基牛磺酰氯(1)2.Ig(8mmo1),25mLTHF,搅拌溶解后,冰浴 冷却下滴入0.5g(4mmoDL一脯氨酸(溶于5mLimot/L的氢氧化钠溶液中),同时用Imot/L的NaOH 调节pH使之保持碱性,滴加完毕后,冰浴下继续搅拌30min,室温下再搅拌lh.停止反应旋去THF (T<40?),冰浴搅拌下用3mol/L盐酸酸化至pH=2,冷却后,用乙酸乙醇提取(3×40mL),提取液 用水洗至近中性,无水硫酸钠干燥,旋去乙酸乙酯得粗产物0.7g,用乙酸乙醇一石油醚(6O,90?) 重结晶,得无色粒状结晶0.5g,收率:38.3.m.D.1t5,I47?'[口]=一10.7(c=1.15,THF).C. 台成化学(HECHENGHUAXUE)第5卷第4胡(1997)359 H.-N!Os,理论值(%):C,5153;H,5.52'N,859.实测值():c,51.59{H,5.42;Nt8.49.IR(v, cm):2500,3400(0一H),3300(N—H),2800,2970(C—H),l620,1720(c—O),1560(CBH6), l330,1140(一SO2).HNIvfi~(6,ppm):12.70(1H,s,COOH),8.69,8.72(1H+t,NH),7.d6,7.8 (5H+m,c6I-h),4.26,4.29(1H,t.H一1),3.62,3.64(2H.t,H—d),3.35,3.43(4H,m,一CH:CH2 一 ),l_86,1.89(4H.m.H一2,H一3).MS(FAB):[cl?Hl自N2OsS+H3一一327 3.晶体结构的测定 选取的晶体尺寸为0.20X0.20×0.30ram,在四圆衍射仪上收集数据.用经石墨单色器单色化 的MoKa射线,以29-w扫描方式在d.?2?50'范围内共收集独立衍射点1580个,其中l290个可 观测点(F>4.0口(F))用于结构计算,衍射数据经Lp因子修正和经验吸收校正(Tmax1.000;Train 0.9102).晶体学数据:分子式C"HnNOS,分子量326.d,正交空间群P222,am1.1879(2)-b— l_4274(3),c一0.9198(2)nm,V一1.5596(5)rim..z=d,=0.221mm,.Dc—I.390Mg/m,F(000) 一 688 .硫原子和一部分非氢原子由直接法结构分析用Siemeri$SHELXTLPLUS程序包 解出.其余的 非氢原子在随后的Fouri~r图中找到,用全矩阵最d'--乘法修正.所有非氢原子为各向异性温度因 子,氢原子通过理论计算加入.最终偏差因子R一0.0393.Rw一0432,s一1.81. 结果与讨论 表l为原子坐标及各向同性热参数,键角和键长列于表2和表3,化合物的晶体结构及晶胞图 见图1和图2. 衰1原子坐标(×10')和各项同性热参数(A×10') xYzu(eq)xyzu(eq) S3585(1)9366(1)689(1)51(1)C(5)1733(3)7995(3)2515(5)8(2) NO)3607(3)8353(2)1513(3)42(1)c<6)3665(4)9072(3)一1176(5)51(1) N(2)2666(3)7546(2)一1256(4)44(1)C(7)2674(4)8517(3)一1762(5)50(2) o(1)2495(3)9756(2)980(4)68(1)c(8)3372(3)6917(3)一1791({)37(1) 0(2)4568(3)9902(2)1O16(4)78(1)c(9)3398(3)5985(3)一J064(4)3g(1 o(3)1421(2)7593(2)1435(3)55(1)c(10)2458(4)5615(3)一400(5)57(2) 0(4)1069(2)8243(2)3582(3)61(1)C(I】)2502(5)4751(3)277(6)70(2) 0(5)3977(2)7099(2)一2858(3)48(1)C(J2)3491(5)4275(3)325(6)79(2) C(1)2948(3)8241(3)2844(5)51(2)C(13)4427(5)4634(4)一311(7)91(3) C(2)3555(4)7449(5)3620(6)86(2)C(14)4386({)?5488(3)一1?16(6)69(2) C(3)4425(6)7114(d)2702(7)103(3)Hn(2)22177478—62180 C(4)4679({)7825(3)J594(5)55(2)Ho(4)3208J91323880 360合成化学(HECHENGI~UAXUE)第5卷第4期(1997) 衰2键角数据衰 键键角()健健角(')健健角(') N(1)-S-O(1)105.8(2)N(2)一C(8)一o(5)121.2({)N(1)-C(1)-C(2)102.7(4) o(1)-$-0(2)119.{(2)o(5)一C(8)-C(目)122.O({)C(2)-C(1)-C(5)111.目({) o(1)—S=(6)1O8.8(2)C(8)C(9)-C(14)11g.6({)C(2)-C(3)-C(4)109.3(5) s_N(1)一C(1)118.5(3)C(9)(1O)一C(11)120+7({)o(3)-C(5)一o({)124.2(4) C(1)一N(1)一C({)111+3(3)C(11)-C(12)-<2(13)120.{(5)O(4)-C(5)-C(1)111+2({) C(7)-N(2)一ltn(2)11O.6(3)C(9)一C(14)一C(13)120.O(5)N(2)(7)一C(6)112.8(3) C(5)-0(4)一Ito({)107.1(3)N(1)-S-O(2)111.3(2)N(2)-C(8)-C(9)116.9(3) N(1)-C(1)一C(5)111.6(3)N(1)-s—C(6)103.目(2)C((0)-C(10)121.6({) C(1)-C(2)-C(3)1O8.5(5)o(2)一S-C(6)106.~7(2)C(1O)一C(9)-C(1{)118.8({) N(1)-C({-C(3)102.1({)s_N(1)-C(I)11目.2(3)C(1(I)-C(11)-C(12)119.5(5) o(3)-C(5)-C(1)124.6({)C(7)-N(2)-C(8)121+{(3)C(12)-C(13)-C(14)12(I.5(5) S-C(6)-C(7)115.2(3)C(8)-N(2)-ltn(2)127.9) 囝IN-苯甲酰牛黛酰基脯氯醢的分子结构田2晶胞中的原子堆积 分子中苯环的12--12键长范围在0.1356~0.1382nm,12--12--12键角在118.8~120.7'.与单个 苯分子键长,键角比较接近,虢基的c(8)与苯环的12(9)的间距为0.1489nm,介于单, 双键之间,12 (8)一N(2)的间距为0.1324nm,比正常的12一N键长(0.147rim)短,说明苯环,虢基 和N原子之间存 在一个较大的共轭体系,电子有一定程度的离域化.脯氨酸的四氢吡咯环中的c— N,c一12键长均 和正常的C--N,c—c键长接近,说明一sot一,--COOtt所起的作用相互平衡,使整个 环中的各键 长宏观上不受影响.从键角上看,硫原子周围的o(1),O(2),12(6),N(1)与S原子之间的夹角均在 109'左右,说明S原子为四面体构型,和12原子,五价P原子的构型相同,从单晶结构上证明了磺 酰胺类化合物和磷醋类化合物为等排电子类似物,可作为设计新型半抗原分子的依据.非中心对称 的空间群表明分子间的构型相同,没有消旋现象.从晶胞图中可看出.分子之问有氢键相互作用存 -…o"的距离为2—618^,OB(一l/2+x,~/2-Y,-Z),这种作用力的存在对于抗体在,orH 酶的 制备也具有一定的意义.' 合成化学(HECHENGHUAXUE)第5卷第4期(1997)361 衰,键长数据寰 铤键长键键长键键 ,(0. 1nm),(0.1nm) S-N(1】1.633C:3)C(1)一C(5)1.516(6)S-C(6)1.769({)C(6)一C(7)1,519(5) S-O(2)1.482(4)C(3)一C(4)1.459(8)N(1)一C(4)1,482(5)C(0)一C(10)1,3786) N(1)一C(1)1.402(5)C(8)一C(9)1.489(5)N(2)一C(8)1.324(5)C(10)一c(i1)1,382(6) N(2)一C(7)1.462(5)C(g)一C(14)1.371(6)o(3)-C(5)1.205(5)C(12).C(13)i.356(8) N(2)一I-In(2)0.797(3)C(11)一C(12)1.358(8)o(4)-Ho(4)0.947(3) O(4)一C(5)1.308(5)C(i3)一C(14)1.382(7)C(1)--C(2)1.5J9(8) O(5)一C(8)1.2{4(5)s-o(1)1.435(I,C(2).C(3)i.417(9) 参考文献 [1]Crooks.P.A.iReynolds,R.clMa~dry,J.A.Ratho~e,A.iAkhtar.M.孓lMo~ry,J.M.iSecrist,J.A.:J.Org. 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KeywordsTauryl-Proltne,Crystalstructure,Synthesis.