抗寄生虫药物研究进展

抗寄生虫药物研究进展 豌寄弱钧 薛飞群 中国农业科学院上海兽医研究所农业部动物寄生虫学重点开放实验室上海200232 一 ,抗寄生虫药物概述 (一)抗寄生虫药物发展历史回顾 远在2000多年前,我国的第一部 本草”神农本草经》共列了30多种驱 虫药物,常山冶疟及楝实,雷丸,贯 众等成为世界上最早记载驱(杀)虫 药物.芜荑,茱萸,石榴根,狼牙, 槟榔,南瓜子,榧子等驱虫药至今仍 在使用. 17世纪30年代,西班牙人在秘 鲁发现金鸡钠(cinchona)树皮能治 疗疟疾,这为抗寄生虫药物向现代药 物学发展打开了一扇窗户.1820年分 离出金鸡钠树皮的主要生物碱一奎宁 (quinine),在近两个世纪中奎宁在为 治疗和预防疟疾中发挥了重要作用. 1944年化学合成的奎宁成功,达与磺 胺等近代化学合成药物一起揭开了抗 寄生虫药物的新时代. (二)化学合成药物成为抗寄 生虫药物主流1925年,扑疟喹啉 (plasmochin)开辟了疟疾化学治疗的 新纪元,随着奎宁,磺胺等化学合成 抗寄生虫药物的出现,化学合成抗寄 生虫药物成为化学治疗药物中发展最 早的一类. 随着新技术和方法的应用,抗寄 生虫病药物不断更新,化学合成及半 合成药物成为抗寄生虫药物主流和研 究方向. (三)抗寄生虫药物的作用机制 人们越来越关注抗寄生虫药物的作用 机制,以期望能通过机制的研究为安 全性和新药的开发提供捷径.现有的 抗寄生虫药物机制如下表1. (四)理想的抗寄生虫药物M前 一 般认为理想的抗寄生虫药物是:无 毒,副作用;广谱高效;价格低廉, 使用方便;不影响机体免疫力;药物 及代谢产物不污染环境.对于食品动 物用抗寄生虫药还要求无残留. (五)广泛应用的动物抗寄生虫 药物M前广泛应用的动物抗寄生虫 药如:吡喹酮(praziquante1)已作为 广谱杀吸虫,绦虫药物;苯并咪唑类 药物如阿苯达唑(albendazole),甲 苯达唑(menbendazole)为高效,安 全的抗肠道蠕虫的药物;地克株利 (diclarzuil)是M前活性最高的抗寄生 虫药物,用于治疗鸡球虫1mg/kg有 良效;伊维菌素(ivermectin)具有高 效,低毒,抗虫谱广等特 点,是继苯并咪唑类抗蠕 虫药后的另一种具有开发 前景的药物. (六)抗寄生虫药物 的成就近百年来,动 物抗寄生虫药物不仅消 灭畜禽体内的寄生虫, 减少由这些寄生虫引起 的发病率,降低饲养成本,提高饲料 报酬,还有效的消灭了传染源,切断 了传播途径.在预防寄生虫感染,在 寄生虫病的防治工作中起到重要的作 用. M前,抗寄生虫疫苗由于种种原 因,还很难在临床上发挥作用,在相 当长一段时期内,化疗药物仍将是治 疗畜禽(人)寄生虫的主要手段. (七)抗寄生虫药物仍是重要的 动物保健品美国农业部估计,寄生 虫病造成的经济损失约占畜牧业总产 值的8.3%;澳大利亚养羊业中90% 的疾病由线虫引起,而每年的经济损 失和防治费用高达3亿多美元.1999 年,国际兽医局的调查发现,蠕虫在 全世界范围内已成为头号动物疾病. 在我国,新疆放牧牛羊线虫感染率接 近100%,其中30%感染严重,死亡 率达2%,经济损失每年约1.2亿元 人民币.由此看出,当今世界动物寄 生虫病仍然严重,对抗寄生虫药物的 表1抗寄生虫药物的作用机制 药物作用靶标 磺胺类与砜类 甲硝唑一j 喹啉类药物 吡喹酮 4一氨基喹啉类 抗叶酸代谢 影响能量转换篓 抑制蛋白质合成 改变生物膜功能或结构 抑制核酸合成 苯并咪唑类篓干扰微管的功能j ?_日新闻热线(010)日77653曰5转13订阅服务(010)87755385~17投稿信箱5k己口口7@ 己6].net 需求仍很大. (八)现在制药工业的瓶颈相 对于寄生虫病的严重性和抗寄生虫 病药物的广阔市场,当今的抗寄生 虫新药物开发却很少,能上市销售 的更少.这主要是面临三个瓶颈问 题:一是缺乏新的相关药物作用靶 标指导新药开发;二是市场需要没 有严重副作用,良好的药代动力学 性质,易合成,低成本的高质量化 合物;三是耐药性发展速度及抗寄 生虫药物开发速度快. (九)新的抗寄生虫药物来源当 今抗寄生虫新药开发的手段主要是: ?化学合成药物.通过前体药物的筛 选,或结合构效关系的研究进行新结 构化学实体药物的创制是一条必由 之路,如正在开发的新药硝唑尼特, Ponazuril等.?开发新型抗生素.主 要利用现代生物技术开发新型杂合抗 生素;激活抗生素产生菌的沉默基因 生产新的抗生素;改善原有抗生素的 结构开发新的半合成抗生素.如正在 开发的新药Spinosyns,Nodulisporic acid(NsA)等.?利用基因工程开发 基因工程药物. 二,抗寄生虫药物研发面 临的挑战 (一)兽医寄生虫重要性下降当 今抗寄生虫药物研发面临的挑战首先 是认为兽医寄生虫病重要性下降的观 点的出现.这主要是由于已经成功开 发上市的伊维菌素,地克株利,阿苯 达唑,左旋咪唑等抗寄生虫药物其效 果非常明显,有效的控制了许多寄生 虫病的流行或发生,尤其是在温带经 济发达国家,化学药物在寄生虫病的 控制方面是成功的.这使得本身就不 易察觉的动物寄生虫病显得更无足轻 重.同时,近年来疯牛病,禽流感, 蓝耳病,El蹄疫等烈性病毒性传染病 f},y缸锄 的发生以及这些疾病引起的公共卫生 健康等问题比寄生虫病更吸引人们的 眼球.人们对兽医寄生虫病的重视程 度下降. (二)研究经费减少趋势明显由 于近来人们对兽医寄生虫病的重视程 度下降,国外较大的动物保健品企业 对抗寄生虫药物研发的经费已经被削 减,抗寄生虫药物研发的经费占总研 发经费的比例已经从1993年的14% 降到2001年的9%.并且这些大企业 中从事抗寄生虫药物研发的已经不足 10家,而就在这些研发企业中对抗寄 生虫药物研发的投资周期显着缩短. 企业往往投资于开发 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 庞大,风险 高的项目,因此研发团队的数量也急 剧减少,对于当前未显示出良好的商 业前景的项El或低收益产品漠不关 心. (三)寄生虫学研究的现状企 业关于抗寄生虫药物研发经费的削减 以及政府因疯牛病,禽流感等疾病而 削减除此以外的研究经费,造成近年 来发达国家从事兽医寄生虫学研究的 专家减少,尤其是年青专家匮乏.这 将进一步导致对田间研究和调查减少, 对临床兽医寄生虫病的实际情况缺乏 了解.尽管如此,仅有的资料还是表 明现在的动物寄生虫病已经发生了变 迁.主要体现在:?热带国家或地区 体外寄生虫和昆虫病非常严重;?在 发达国家动物福利政策要求动物更多 的在自然环境下饲养,使动物感染寄 生虫病的机会增多;?蠕虫病的发生 率虽然下降,但大量原虫病仍缺乏安 全有效的药物;?各种寄生虫病的耐 药性的问题突出,成为最棘手的问题 之一;?全球气候变暖对寄生虫疾病 传播产生影响,如温室效应可能使线 虫传播,干燥的气候可能使寄生虫发 病的重点区域发生改变. (四)寄生虫防治手段多样化 虽然化学药物占据着防治寄生虫病的 主要市场,但人们并未放弃寻找其它 防治寄生虫病的方法,非传统药物治 疗,例如:天然药物(国内主要指中 草药),自然疗法,顺势疗法等仍占 据一定的市马ll一I憔’彝力_ 原虫隐孢子虫(Cryptosporiclium)牛无效 厣噙獭孑1.虫l()s嘲-薯.?..0_簪拳:勇llll 原虫浆虫(Sarcosystis)马有效,易感染 线搬0焉唪啦0s{磅9塾一??0?.~ii71ii! 兽医导刊己叩7年第9期总第1己1期?目 此外,抗寄生虫疫苗,改善宿主的免 疫等手段也在不断冲击着抗寄生虫病 的化学药物市场. (五)抗寄生虫药物存在的问题 虽然目前已开发上市的抗寄生虫药 物在历史上取得了巨大的成功,但 与治疗其它疾病的药物相比,抗寄 生虫药物品种仍然有限.某些寄生 虫特定的寄生部位(如棘球蚴,囊 尾蚴,隐孢子虫等)影响药物的作 用效果,至今某些寄生虫无有效治 疗药物.在现有药物中,有的El服 效果差,需静脉给药;有的毒性大; 有的幼虫对药物敏感性差,存在抗 药性问题. 治疗寄生虫感染的大多数化学 药物为杂环化合物,尽管有驱虫作 用,但往往也存在有一定的毒性. 并且,治疗蠕虫感染的药物只有少 数几种化合物,而抗性的发展和传 播已经降低了多数常用药的价值并 给选择药物治疗带来困难.因此, 发现和开发新药已成为防治寄生虫 战略的必需,高效,低毒,广谱的 抗寄生虫病药物是当今发展的迫切 需要. 1.药物抗性目前已成为寄生虫病 治疗和控制的重要障碍之一.寄生虫 的耐药性一般是指寄生虫与药物多次 接触后,对药物的敏感性下降甚至消 失,致使药物对抗药寄生虫的疗效降 低或无效,它直接影响着寄生虫病的 治疗效果,并给寄生虫病的控制带来 困难.耐药性产生的因素主要有:药 物压力(药盐尤其是使用低干治疗量 的剂量,可能造成最大限度的抗性选 择压力);寄生虫的交叉耐药性;耐药 因子的传递等. 2抗寄生虫药物的安全性问题. 动物抗寄生虫药物的安全性问题近年 来也非常引人关注,这主要是药物对 靶动物的毒性问题,如:药物本身引 起的毒,副反应(甲硝唑对神经系统 的毒性作用及致畸作用);药物引起的 表4寄生虫的耐药性发展 表51999年不同动物种类抗寄生虫 药物的销售额(未考虑所有的动物) 动物种类销售值(百万美元) 变态反应,治疗性休克(吡喹酮治疗 脑囊虫病时,可能发生过敏性休克); 特异质反应(牛,羊等动物药理遗传 异常所致的反应)等等,以及人们对 药物残留问题的关心,对安全无残留 的要求. (六)疫苗人们一直期待抗寄生 虫疫苗的开发能取得巨大的成功.但 是人们对宿主一寄生虫的免疫学特性 仍知之甚少,目前仍缺乏非常成功的 寄生虫疫苗.并且,佐剂的选择和免 疫程序也将影响疫苗打入市场能力. 因此,与已经成功的抗寄生虫药物相 比,疫苗必须表现得格外有效和经济 才能赢得市场.目前并不具备与化学 药物抗衡的能力. (七)研究的多元化和重点的改 变为应对动物寄生虫病的发展趋势, 对抗寄生虫药物的研究趋向于多元化. 这表现在:?耐药性研究已成为重要 研究内容;?模式生物研究加速靶标 的开发;?高通量筛选的应用;?从 已知化合物衍生;?改造淘汰的化合 物;?联合开发成为重要手段;?北 半球欧洲或北美养殖动物抗寄生虫药 开发减少,伴侣动物市场瞩目,而南 半球则相反. 在研究重点方面新制剂研究成为 重点,主要是?长半衰期,常效药 物;?新的药物组合,开发联合用药. 此外,应用对象从家畜/禽产品向 伴侣动物产品转变.并且,趋向于 开发动物专用抗寄生虫药物,如阿 维菌素类. 研究的多元化和重点的改变也使 当前寄生虫相关研发优先顺序发生改 变,目前相关研究的优先次序是新药 开发,抗性研究,疫苗,抗性育种, 诊断技术改进,传染性,全球变暖与 寄生虫的关系. (八)我国抗寄生虫药物研发趋势 我国抗寄生虫药物研发趋势与发 达国家相比也有相似性,这体现在国 家级研究课题经费减少趋势明显(相 对于其他项目),比重下降.从事抗寄 生虫药物研发的国内企业经费投入不 足,自足研发能力欠缺,联合研发等 成为趋势. 研究重点也趋干多元化,各机构 也从事新药研发,耐药性研究以及寄 生虫疫苗研发.但新药研发,尤其是 新制剂仍是主要的研究重点. ?E新闻热线(毋1口)877653日5转13订阅服务(口1口)B77553BS{~17投稿信箱5dk己口 口7@己63.net 三,最新研究的抗寄生虫药物 (一)PNU-141962PNU一141962 也叫2-Desoxoparaherquamide,是一 个含有羟基吲哚的生物碱paraherq- uamide衍生物,驱杀羊的毛圆线虫的 给药剂量为2mg/Kg,抗外寄生虫的 活性还没有报道.Paraherquamide是 线虫的烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂,也 是哺乳动物烟碱受体的拮抗物,对 这些受体的亲和力不同用于解释该 类化合物种与种间毒性特殊特征. 2-desoxo衍生物显示在哺乳动物受 体的亲和力比paraherquamide自身 显着的低,显示了其具有较高的安全 性. (二)PF1022APF1022A是德 国拜尔公司研发的一个新的驱虫药. PF1022A由鹿角菌科的真菌发酵而成 新型抗生素,它是乳酸根或苯乳酸根 取代的N一甲基亮氨酸残基.对许多 重要的兽医线虫有很好的活性,但在 单胃动物的抗虫活性强于反刍动物. 新合成的含有两个吗啡啉的衍生物 (emodepside)在反刍动物的抗虫活性 更强.这些化合物活性机制仍未完全 被揭示,可能是引导线虫体在神经节 点释放抑制性的神经肽,使线虫体肌 肉松弛.’ (三)SpinosadSpinosad由Spi- nosynA和D组成.Spinosyns是一个 放线菌(Sacharopolysporaspinosa) 的发酵产物,含有两个糖,四个环的 大环内酯类抗生素.作为一个混合物 用于杀蝇和火蚁农药,目前用于牛和 羊的外寄生虫,已在澳大利亚被注册 用于绵羊抗蝇和虱子.抗虫机理是不 可逆的降低虫体神经内的内向性C1 离子传导率,结果使GABA受体反 应降低,阳离子通过银环蛇敏感性通 道(乙酰胆碱门控通道)的通透性增 强. (四)~ligmrieacid(NsA)No. dulisporicacid(NsA)是一种No- dulisporium真菌发酵获得的天然复 合物,抗虫活性筛选中发现有绿头苍 蝇和臭虫的活性,接着一系列半合成 的衍生物和NsA都显示了具有潜在持 续的抗虱子活性,但没有抗蜱的活性. NsA和相关化合物对新发现的虫体神 经元内的谷氨酸门控Cl离子通道有活 性,该作用与线虫中阿维菌素的靶标 类似但又有区别. (五)米尔贝肟米尔贝肟属 于米尔贝霉素类化合物,于1967年 由日本Sankyo公司在微生物—— Streptomyceshygroscopicussubsp. aureolacrimosus发酵液中发现,到目 前为止,已从该菌株发酵液中成功分 离出20种米尔贝霉素.米尔贝肟用于 防治螨,动物肠道寄生虫.在国内该 产品还属空白,科学研究工作还刚起 步.米尔贝肟通过激动2一氨基丁酸 (GABA)来阻断寄生虫的中枢神经系 统信号向运动神经元传送,使虫体麻 痹致死. (六)PonazurilPonazuril是三嗪 类抗球虫药物妥曲珠丽的主要代谢产 物,该化合物在动物模型中三嗪类抗 球虫活性的报道特别引人关注.该药 具有抗某些原虫活性,特别是顶复门, 可能具有广泛的抗顶复门寄生虫活性, 具有抗致马脊髓炎的脑孢子虫活性, 最近被批准用于马脊髓炎治疗.三嗪 类抗球虫药物抗原虫活性机制还未阐 明,已知妥曲珠丽是抑制线粒体内双 氢乳清酸酯脱氢酶活性,该酶可能也 是Ponazurfl等三嗪类抗寄生虫药的作 为靶位. (七)硝唑尼特硝唑尼特本来 是开发用于绦虫感染治疗的老化合 物,过去几十年它表现出抗各种人和 动物的原虫,绦虫,线虫活性以及 灭螺活性.在兽医上的用途现仅仅 用于马脊髓炎原虫(EPM)和隐孢子, 但在美国仍没有允许用于兽医临床. 最近研究表明其还具有治疗轮状病 毒感染性腹泻和抑制HCV,HBV 作用.因此,用途广泛,开发前景 广阔 中国农科院上海兽医研究所在 国内率先展开相关研究,发现100 mg/kg治疗犬复孔绦虫,12小时内 可将复孔绦虫头节一并驱除.硝唑尼 特作用机制之一可能是抑制丙酮酸 盐:铁氧还蛋白氧化还原酶(PFOR) 参与的酶依赖性电子转移作用,此作 用对于厌氧能量代谢来说是必不可少 的. (八)盐酸丙硫咪唑亚砜盐酸 丙硫咪唑亚砜是丙硫咪唑在体内的主 要代谢产物之一,也是主要活性成分. 盐酸丙硫咪唑亚砜防治动物线虫,肝 片吸虫和莫尼茨绦虫,无卵黄腺绦虫 等寄生蠕虫效果显着,水溶性远超丙 硫咪唑,用药量比丙硫咪唑可减少1/3 或更多.应用盐酸丙硫咪唑亚砜驱虫 可提高对旋毛虫,棘球蚴和一些组织 内寄生线虫的效果,同时显着降低用 药成本.具有很好的应用前景和市场 前景. (九)制剂的发展抗寄生虫兽 药新剂型开发朝着科学性和实用性 方向发展.目前的兽用抗寄生虫药 物新剂型和新技术主要集中在缓释 控释制剂和脂质体制剂;其次是透 皮给药系统,微囊,微球.环糊精 包合物,固体分散体.有针对性地 研发特定动物药物新剂型技术将得 到重视,如喷雾剂,洗浴药剂及给 药技术. 我国抗寄生虫制剂研究也开始关 注缓释控释制剂和脂质体制剂等技术, 但这些新剂型和新技术大多还处于研 究阶段,在处方 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 或制剂工艺方面 都还存在一些问题,今后应加强这些 新剂型的工艺和技术研究,以真正发 挥这些新剂型的优点. 兽医导刊己口口7年第9期总第1己1期?目