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固体制剂GMP综合车间设计实例探讨.doc

固体制剂GMP综合车间设计实例探讨

深爱不会动情_
2019-04-21 0人阅读 举报 0 0 0 暂无简介

简介:本文档为《固体制剂GMP综合车间设计实例探讨doc》,可适用于医药卫生领域

固体制剂GMP综合车间设计实例探讨摘要:从分析固体药品综合制剂生产车间的特征入手结合设计实例进行研究。结论:固体药品综合制剂生产车间由于生产过程复杂必须进行细致的分析和研究才能使得设计符合GMP。 关键词:固体制剂综合生产车间设计GMP 硬件建设如厂房、设施等的改造或建设是药品生产企业实施GMP的基础。一般由企业根据具体品种的生产工艺提出要求由设计单位设计图纸并征求企业意见进行论证后交由企业实施。而由于设计单位对企业生产工艺和GMP领悟不深刻药品生产企业对设计过程不了解很多设计方案虽然好像满足了GMP但很多情况和实际生产过程或现场发生矛盾。不少设计方案以已有的车间模式为样本进行套用修改不能很好地与具体品种或企业现场实际相结合在实际运行过程中根本不能达到GMP给企业GMP改造或建设留下硬伤这不得不引起人们的高度注意。本文以某一厂家为例来探讨固体制剂综合车间的GMP设计。  问题的导入 该企业车间为固体制剂综合车间主要生产片剂、胶囊和颗粒种剂型的产品且种剂型为不同成分的产品。由于全为固体制剂该企业希望可以通过合并相同工段等方式降低建设成本。根据我国版GMP由于该种剂型所要求的生产洁净级别相同都是万级且其前段制颗粒工序即粉碎、过筛、造粒、干燥、总混工序相同故可集中共用。而后段工序压片、包衣、胶囊填充不同需分块布置。最后包装工序也有部分相同也可集中设置。由此可知在同一车间生产种剂型具有可行性并且可以通过整合共用工序设备从而提高设备使用率减少洁净区面积从而节约建设资金。但主要问题在于如何合理设计使其在节约资金的同时也能够符合GMP以保证药品质量。本文通过分析该固体车间的特点和车间GMP设计的要求得出设计草案。  固体制剂综合车间的特征分析 前段工序相同 该车间主要生产片剂、胶囊和颗粒种剂型的产品这种属于最常见的固体剂型生产使用量大。不论采用何种生产工艺片剂、胶囊剂、颗粒剂的生产前段制粒工序都大体相同如混合、制粒、干燥和整粒等因此将片剂、胶囊剂、颗粒剂生产线布置在同一洁净区内这样可提高设备使用率减少洁净区面积从而节约建设资金。 涉及物料种类多 由于该车间主要生产片剂、胶囊和颗粒种剂型的产品且种剂型为不同成分的产品可知该车间涉及物料种类多可以通过设置物料暂存和中转站明确人物流分离加强人员的管理等措施来避免物料混淆。 产尘的工序多 固体制剂生产过程中易产生大量的粉尘如果处理不当会对药品质量产生很大的影响。发尘量大的粉碎、过筛、制粒、干燥、整粒、总混、压片、充填等工段都需设计必要的捕尘、除尘装置。并且应该把产生大量粉尘的的前工序区域联立在一起组成前工序区域从而有利于粉尘处理。小批量、多品种 固体制剂综合车间可生产片剂、胶囊剂、颗粒剂等多种剂型正因多品种生产其各剂型的生产空间减小产量低所以适合小批量、多品种的产品生产。固体制剂综合车间不能同时生产多种产品每种产品所需人员不一班次不一所以前段相同工序应分设大小不同的设备隔间以供不同产量的产品生产。多剂型多品种的生产批与批之间必须严格清场才可保证药品质量。企业须重视人员的管理。  固体制剂综合车间的设计思路分析 固体综合制剂车间设计的法规依据是版GMP及其附录、《医药工业洁净厂房设计规范》(GB)和国家关于建筑、消防、环保、能源等方面的规范。GMP要求车间的平面布局遵循以下特点:平面布局合理、严格划分区域、防止交叉污染、方便操作生产[]。 人流物流设计 车间平面布置在满足工艺生产、GMP、安全、防水等方面的有关标准和规范条件下应尽可能做到人、物流分开不交叉工艺路线顺畅、物流路线短捷、不返流不迂回。应坚持进入洁净区的操作人员和物料不能合用一个入口应该分别设置操作人员和物料出入口通道。最好能在相反的方向或位置设置人流、物流入口如生产厂房的东面安排人流入口则可以考虑在生产厂房西面安排物流入口当从同方向设置人流、物流入口时二者之间应保持相对较远距离不得相互影响和妨碍[]。 从目前国内制药装备水平来看固体制剂生产还不可能全部达到全封闭、全机械化、全管道化输送大量运送作业离不开人的搬运。大量物料、中间体和内包材的搬运、传递是人工操作完成的即人带着物料走。布局中人流、物流交叉是难免的然而交叉与交叉污染并非同一概念。即使分开了人流、物流、但人与人、物与物之间依然会发生交叉污染所以不用过分强调人流、物流不交叉问题[]。尽管如此合理安排人流、物流总是工艺布局中的大事尤其是对多剂型的综合生产厂房而言。 物料净化系统设计 物料与载体自身附着尘埃粒子和微生物物料的运动及转化过程等都会导致空气扰动的变化并产生尘埃粒子所以进入洁净室的物料应该净化。洁净室需设立独立的物料净化用室一般包含外包装清洁、脱外包、缓冲气闸(传递窗或缓冲间)等内容。 原辅料和直接接触药品的内包材料,相互之间不会产生污染如果工艺流程上合理没有必要设置两个入口可以使用一个入口贮存间根据产量确定面积。物料净化程序中设计时一般采用传递窗或者风淋室。由于固体制剂车间的生产能力和原辅料包装体积都很大而传递窗尺寸不可能太大起不到应有的作用。建议使用货淋或缓冲间其门应是双门联锁结构空调送风。 洁净区内设计时还应设置在生产过程中产生的容易污染环境的物料和废弃物的专用出口避免对原辅料和内包材造成污染。人员净化设施设计 据统计医药企业洁净车间的污染主要为微生物和尘埃粒子而这些污染主要来源于人员占[]。因此为了减少人员的污染,进入洁净室(区)的人员必须净化。洁净室应设立独立的人员净化场所通常情况下人员净化场所由雨具存放、换鞋、存外衣、盥洗、穿戴洁净工作服、气闸或空气吹淋室等组成人员净化用室的洁净要求与进入的生产区域相适应。 该车间只生产固体制剂只有万级的功能区和一般功能区两个等级的区域所以可以分设两个人员更衣室从而简化更衣的程序减少污染。 人员净化程序中前必须经过气闸室或风淋室经风淋时要根据洁净区操作人员人数考虑是否设旁通门经气闸室的门要注意双门联锁有防止同时打开的措施。 由于操作人员在洁净区操作时间较长工作环境不是很好应在人员进入洁净区之前的气闸室内设置饮水机以方便员工饮水。 洁净衣的洗涤我国版GMP附录规定“万级以上区域的洁净工作服应在洁净室(区)内洗涤、干燥、整理,必要时应按要求灭菌”。该厂为万级的固体制剂厂可以将洗衣房设在洁净区内也可以设在非洁净区再将洗涤干燥后的洁净衣由传递窗送入洁净区。当在非洁净区清洗时应考虑在层流净化工作台中整理、经密封后在洁净工衣间的存放柜中存放。洁净工作服的存放柜不应采用木质材料以免生霉长菌或变形应采用不起尘、不腐蚀、易清洗、耐消毒的材料如不锈钢、工程塑料等。 生产设备布局设计 生产设备应按工艺流程合理布局尽量减少往返、迂回一般可考虑直线形、U型或L型布置。该厂房为固体制剂综合车间所涉及物料量较大故而应围绕中间站按工艺流程顺序布置各生产工序要求各工序之间联系方便快捷上下工序相邻布置。生产区要有与生产规模相适应的面积和空间安排生产设备和物料保证生产操作衔接合理[]防止原辅料、中间品、半成品、成品混淆和交叉污染辅助设施应能在满足生产需要的同时不妨碍生产操作。固体制剂相关工序的特殊要求 备料室 该企业为多剂型综合车间所涉及物料包材种类多为方便管理避免混淆应设置备料室。生产区用料时由专人登记发放确保原辅料领用减少或避免人员的误操作所造成的损失。 称量室 生产区中的称量室应单独设置称量称宜布置在带有围帘的层流罩下或采取局部排风除尘以防止粉尘外逸造成交叉污染。以往对称量室单独设置未重视常在备料室称量易将剩余的原辅料就地存放易产生交叉污染和混淆。 除尘及前室 将产尘量大、有噪声的设备集中在一起既可集中除尘又方便了车间的管理。发尘量大的粉碎、过筛、压片、充填等岗位若不能做到全封闭操作则除了设计必要的捕尘、除尘装置外还应设计前室以避免对邻室或共用走道产生污染。另外如配浆、容器清洗等散热、散湿量大的岗位除设计排湿装置处也可以设计前室避免由于散湿和散热量大面积影响相邻洁净室的操作和环境空调参数。 除尘室内同时设置回风及排风风量相同车间内所有排风系统均与相应的送风系统联锁即排风系统只有在送风系统运行后才能开启避免不正确的操作以保证洁净区相对室外正压。工序产尘时开除尘器关闭回风不产尘时开回风关闭排风。所有控制开关设在操作室内。前室相对洁净走廊为正压相对工作室为正压。这样确保洁净走廊空气不流经工作室而产尘空气不流向洁净走廊从气流组织上避免交叉污染。同时可降低室内噪音向外界传播。房内间排风应采用侧下排风方式排风口要设置在发尘设备下风向。否则不仅会使室内存在空气死区而且还会使上风侧工艺设备或操作对下风侧工艺设备或操作产生污染。除尘器或除尘间应就近布置在发尘工艺设备周围。 胶囊壳储存 胶囊壳易吸潮吸潮后易粘连无法使用应贮存在温度~℃[]、相对温度≤环境中可使用恒温恒湿机调控。硬胶囊充填相对温度应控制在~[]的范围内应设置除湿机避免因温度而影响充填胶囊剂特别易受温度和湿度的影响高湿度易使包装不良的胶囊剂变软、变粘、膨胀并有利于微生物的滋长因此成品胶囊剂的贮存也要设置专库进行除湿贮存。排风 铝塑包装机工作时产生PVC焦臭味故应设置排风。排风位于铝塑包装热合位置的上方。 防爆 包衣采用了大量的有机溶媒根据安全要求高效包衣工作室应设计为防爆区设门斗防爆。防爆区采用全部排风不回风防爆区相对洁净区公共走廊负压。 辅助间 容器具清洗间、容器具存放间、洁具清洗间、洁具存放间、中间化验室、模具存放以及上述的除尘间、防爆间要在主要工作间布置合理的条件下尽量靠近其应用地[]。这些辅助间与药品接触密切所以其空气洁净度应与其使用场所的空气洁净度相同。清洗间、存放间的设置应能避免设备、器具的二次污染可以采用单向流动布置。 洁净走廊 洁净区内设计的洁净走廊应该保证其直接到达每一个生产岗位、中转物或内包材料存放间。不能把其他岗位操作间或存放间作为物料和操作人员进入本岗位的通道这样才能有效地防止因物料运输和操作人员流动而引起不同品种药品交叉污染。并尽量减少中间走道从而避免粉尘通过人、周转桶等途径传播避免把粉尘带到其他工段去控制并避免交叉污染。同时由于固体制剂生产的特殊性及工艺配方和设备不断改进应适当加宽洁净走廊减少运输过程中对隔断的碰撞和设备更换时必须拆除或破坏隔断。所以说洁净走廊不仅仅是人员、物料的通道而且也是设备更换的通道。  设计结果和对比 经过以上特征分析进行设计得出设计方案(如图所示)与企业准备套用的原设计方案(如图所示)进行比对可以发现原设计的缺陷如下:()两套物流系统易混淆产生污染()可公用区未合并建设成本高()功能区大小划分未结合实际生产量()两套系统用一套空调净化系统设计运行中有问题达不到净化要求也不节能()除尘、排风等降低物料污染的辅助间未设置()前室、称量等辅助间未细化设置()洁净走廊未设置等。经过重新设计调整之后新的设计方案(如图所示)有以下优点: ()人流物流:出入口分开生产流程顺畅无迂回物流走向成反L型各个功能按区域划分清楚功能块与功能之间相对独立并通过洁净走廊连接。它从硬件上杜绝人与人、人与物相交叉的概率。 ()设备:相同工序可使用同一设备(注重清洁验证和人员管理)以提高设备使用率按照生产量大小排布设备减少设备闲置率。 ()功能间:功能间大小综合考虑生产量和设备等情况设置满足实际生产需要功能间排布符合工艺流程的要求。 ()洁净区:一般控制区与洁净区分开且洁净要求高的工段区域如胶囊填充、片剂压片都靠近空调净化系统因为相同工段合并布局结构紧凑减少洁净区面积。 ()成本:从提高设备使用率和减少洁净区面积两方面降低成本满足企业的要求。 ()质量:人物流分开减少物料混淆污染增加除尘捕尘间等措施使得生产车间整体上更符合GMP要求更能保证药品的质量。  结语 针对企业的具体情况在同一洁净区布置片剂、胶囊剂、颗粒剂条生产线在平面布置时尽可能按生产工段分块布置如将造粒工段(混合制粒、干燥和整粒总混)、胶囊工段(胶囊充填、抛光选囊)、片剂工段(压片、包衣)和内包装等各自相对集中布置这样可减少各工段的相互干扰也有利于空调净化系统合理布置。同时功能区的划分与企业的实际生产量和预留量相符这样既符合GMP保证药品质量又可满足企业节约资金、谋求发展的要求。 这不是一个特例我们在设计符合GMP要求的厂房和设施时都应该综合考虑企业自身情况、GMP以及其他的法律法规要求而不是照搬照抄这样才能够真正设计出既达到GMP又符合企业期望的方案。 对固体制剂车间设计实例探讨现以某一固体制剂综合车间为例其主要生产片剂、胶囊和颗粒三种剂型的产品且三种剂型为不同成分的产品。由于全为固体制剂希望可以通过合并相同工段等方式降低建设成本。根据我国版GMP由于该三种剂型所要求的生产洁净级别相同都是万级且其前段制颗粒工序即粉碎、过筛、造粒、干燥、总混工序相同故可集中共用。而后段工序压片、包衣、胶囊填充不同需分块布置。最后包装工序也有部分相同也可集中设置。由此可知在同一车间生产三种剂型具有可行性并且可以通过整合共用工序设备从而提高设备使用率减少洁净区面积从而节约建设资金。固体制剂车间的特征分析()前段工序相同。片剂、胶囊和颗粒三种属于最常见的固体剂型生产使用量大。不论采用何种生产工艺片剂、胶囊剂、颗粒剂的生产前段制粒工序都大体相同如混合、制粒、干燥和整粒等因此将片剂、胶囊剂、颗粒剂生产线布置在同一洁净区内这样可提高设备使用率减少洁净区面积从而节约建设资金。()涉及物料种类多。由于三种剂型为不同成分的产品可知该车间涉及物料种类多可以通过设置物料暂存和中转站明确人物流分离加强人员的管理等措施来避免物料混淆。()产尘的工序多。固体制剂生产过程中易产生大量的粉尘如果处理不当会对药品质量产生很大的影响。发尘量大的粉碎、过筛、制粒、干燥、整粒、总混、压片、充填等工段都需设计必要的捕尘、除尘装置。并且应该把产生大量粉尘的的前工序区域联立在一起组成前工序区域从而有利于粉尘处理。()小批量、多品种。正因多品种生产其各剂型的生产空间减小产量低所以适合小批量多品种的产品生产。固体制剂综合车间不能同时生产多种产品每种产品所需人员不一班次不一所以前段相同工序应分设大小不同的设备隔间以供不同产量的产品生产。多剂型多品种的生产批与批之间必须严格清场才可保证药品质量。固体制剂车间的设计思路固体综合制剂车间设计的法规依据是版GMP及其附录、《医药工业洁净厂房设计规范》(GB)和国家关于建筑、消防、环保、能源等方面的规范。GMP要求车间的平面布局遵循以下特点:平面布局合理、严格划分区域、防止交叉污染、方便操作生产。人流物流设计车间平面布置在满足工艺生产、GMP、安全、防水等方面的有关标准和规范条件下应尽可能做到人、物流分开不交叉工艺路线顺畅、物流路线短捷、不返流不迂回。应坚持进入洁净区的操作人员和物料不能合用一个入口应该分别设置操作人员和物料出入口通道。最好能在相反的方向或位置设置人流、物流人口如生产厂房的东面安排人流人口则可以考虑在生产厂房西面安排物流人口当从同方向设置人流、物流人口时二者之间应保持相对较远距离不得相互影响和妨碍。从目前国内制药装备水平来看固体制剂生产还不可能全部达到全封闭、全机械化、全管道化输送大量运送离不开人的搬运。大量物料、中间体和内包材的搬运、传递是人工操作完成的即人带着物料走。布局中人流、物流交叉是难免的然而交叉与交叉污染并非同一概念。即使分开了人流、物流、但人与人、物与物之间依然会发生交叉污染所以不用过分强调人流、物流不交叉问题。尽管如此合理安排人流、物流总是工艺布局中的大事尤其是对多剂型的综合生产厂房而言。物料净化系统设计物料与载体自身附着尘埃粒子和微生物物料的运动及转化过程等都会导致空气扰动的变化并产生尘埃粒子所以进入洁净室的物料应该净化。洁净室需设立独立的物料净化用室一般包含外包装清洁、脱外包、缓冲气闸(传递窗或缓冲间)等内容。原辅料和直接接触药品的内包材料,相互之间不会产生污染如果工艺流程上合理没有必要设置两个入口可以使用一个入口贮存间根据产量确定面积。物料净化程序中设计时一般采用传递窗或者风淋室。由于固体制剂车间的生产能力和原辅料包装体积都很大而传递窗尺寸不可能太大起不到应有的作用。建议使用货淋或缓冲间其门应是双门联锁结构空调送风。洁净区内设计时还应设置在生产过程中产生的容易污染环境的物料和废弃物的专用出口避免对原辅料和内包材造成污染。人员净化设施设计为了减少人员的污染,进入洁净室(区)的人员必须净化。洁净室应设立独立的人员净化场所通常情况下人员净化场所由雨具存放、换鞋、存外衣、盥洗、穿戴洁净工作服、气闸或空气吹淋室等组成人员净化用室的洁净要求与进入的生产区域相适应。该车间只生产固体制剂只有万级的功能区和一般功能区两个等级的区域所以可以分设两个人员更衣室从而简化更衣的程序减少污染。人员净化程序中前必须经过气闸室或风淋室经风淋时要根据洁净区操作人员人数考虑是否设旁通门经气闸室的门要注意双门联锁有防止同时打开的措施。由于操作人员在洁净区操作时间较长工作环境不是很好应在人员进入洁净区之前的气闸室内设置饮水机以方便员工饮水。洁净衣的洗涤我国版GMP附录规定“万级以上区域的洁净工作服应在洁净室(区)内涤、干燥、整理,必要时应按要求灭菌”。该厂为万级的固体制剂厂可以将洗衣房设在洁净区内也可以设在非洁净区再将洗涤干燥后的洁净衣由传递窗送入洁净区。当在非洁净区清洗时应考虑在层流净化工作台中整理、经密封后在洁净工衣间的存放柜中存放。洁净工作服的存放柜不应采用木质材料以免生霉长菌或变形应采用不起尘、不腐蚀、易清洗、耐消毒的材料如不锈钢、工程塑料等。生产设备布局设计生产设备应按工艺流程合理布局尽量减少往返、迂回一般可考虑直线形、U型或L型布置。本厂房为固体制剂综合车间所涉及物料量较大故而应围绕中间站按工艺流程顺序布置各生产工序要求各工序之间联系方便快捷上下工序相邻布置。生产区要有与生产规模相适应的面积和空间安排生产设备和物料保证生产操作衔接合理防止原辅料、中间品、半成品、成品混淆和交叉污染辅助设施应能在满足生产需要的同时不妨碍生产操作。固体制剂相关工序的特殊要求()备料室:多剂型综合车间所涉及物料包材种类多为方便管理避免混淆应设置备料室。生产区用料时由专人登记发放,确保原辅料领用减少或避免人员的误操作所造成的损失。()称量室:生产区中的称量室应单独设置称量称宜布置在带有围帘的层流罩下或采取局部排风除尘以防止粉尘外逸造成交叉污染。以往对称量室单独设置未引起重视常在备料室称量易使剩余的原辅料就地存放易产生交叉污染和混淆()除尘及前室:将产尘量大、有噪声的设备集中在一起既可集中除尘又方便了车间的管理。发尘量大的粉碎、过筛、压片、充填等岗位若不能做到全封闭操作则除了设计必要的捕尘、除尘装置外还应设计前室以避免对邻室或共用走道产生污染。另外如配浆、容器清洗等散热、散湿量大的岗位除设计排湿装置处也可以设计前室避免由于散湿和散热量大面积影响相邻洁净室的操作和环境空调参数。除尘室内同时设置回风及排风风量相同车间内所有排风系统均与相应的送风系统联锁即排风系统只有在送风系统运行后才能开启避免不正确的操作以保证洁净区相对室外正压。工序产尘时开除尘器关闭回风不产尘时开回风关闭排风。所有控制开关设在操作室内。前室相对洁净走廊为正压相对工作室为正压。这样确保洁净走廊空气不流经工作室而产尘空气不流向洁净走廊从气流组织上避免交叉污染。同时可降低室内噪音向外界的传播。房内间排风应采用侧下排风方式排风口要设置在发尘设备下风向。否则不仅会使室内存在空气死区而且还会使上风侧工艺设备或操作对下风侧工艺设备或操作产生污染。除尘器或除尘间应就近布置在发尘工艺设备周围。

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