激素类药物在抗肿瘤方面的研究进展

激素类药物在抗肿瘤方面的研究进展 摘要:肿瘤是人们身体健康的大杀手之一,因此它的治疗也成为了这个世纪亟待解决的问题,迄今为止也有很多类的抗肿瘤药物问世,比如甲氨蝶呤等化疗药物和干扰素等生物制剂。化疗药物中的激素类药物在近二三十年来也成了一个热点,其通过调节体内激素平衡来控制肿瘤,主要包括以他莫西芬为代表的抗雌激素类药物、以氟他胺为代表的抗雄激素类药物、依西美坦等芳香化酶抑制剂和诺雷德等LH-RH拮抗剂/激动剂。 关键词:激素类药物;抗肿瘤;抗雌激素;芳香化酶抑制剂;RH-LH激动剂/拮抗剂 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病和多发病,尤其是当今社会环境污染严重,导致肿瘤的发病率更高。因此抗肿瘤药物的研究也就成了当今医药界的热门项目。迄今为止,也有了很多能够有效抑制、治疗肿瘤的药物诞生。激素类药物是以人体或动物激素(包括与激素结构、作用原理相同的有机物)为有效成分的药物。激素类药物作为一种药效迅速明显但副作用同时也很严重的药物,一直以来都是备受争议,但是近年来的一些研究表明能够通过和一些药物连用来降低激素的强烈副作用。激素类药物在各个疾病领域都有不错的疗效,近年来激素类抗肿瘤药物研究有很大进展,除了一些传统的激素类用于抗肿瘤外,并有新的抗雌激素、抗雄激素、LH-RH激动剂/拮抗剂及芳香酶抑制剂等激素类药物用于肿瘤临床。作者于本文中对不同类的激素药物做简要叙述。 1 抗雌激素类药物 抗雌激素疗法是雌激素受体依赖型乳腺癌内分泌疗法的重要手段之一,这类药物可在肿瘤细胞水平与雌二醇竞争性结合雌激素受体,在细胞浆内形成与雌激素受体配体-受体的二聚体复合物[1],继而进入细胞核内,影响DNA和mRNA 的合成,从而抑制癌细胞的增殖,达到治疗、控制乳腺癌的目的。同时部分抗雌激素类药物也可以用于治疗卵巢癌和其他一些癌症的辅助治疗。 1.1他莫昔芬 他莫西芬(Tamoxifen,TAM,又名三苯氧胺)是一种非激素类抗癌药, 由于其能够封闭雌激素受体(ER)所中介的细胞增殖活性而呈现拮抗雌激素作用, 故被广泛用于治疗雌激素依赖性乳腺癌和卵巢癌等恶性肿瘤[2,3]。但在治疗过程中容易出现TAM耐受,因此加强其治疗药效是必须解决的问题。研究发现,生长抑素与三苯氧胺连用可有效抑制人乳腺癌细胞体外的生长[4]。常见不良反应主要集中于胃肠道和中枢神经系统。 1.2屈洛昔芬 屈洛昔芬(Droloxifene,DRL)是一种非类固醇抗激素类药物,与他莫西芬结构相似,但对于雌激素受体的亲和力比他莫西芬强10-60倍,而其不良反应轻于他莫西芬。常用于乳腺癌术后的辅助治疗及晚期乳腺癌患者的治疗[5]。尤其对绝经期后雌激素受体阳性的晚期乳腺癌的治疗。因其对骨骼有雌激素样作用而对子宫内膜和乳腺组织无刺激作用,DRL可能成为防治骨质疏松的理想制剂[6]。 1.3托瑞米芬 枸橼酸托瑞米芬(Toremifene)是20年前在对他莫西芬的疗效改进时获得的一种与其疗效相近的药物,临床研究表明对于绝经后ER阳性或不详的转移性乳腺癌具有一定的疗效[7],对于晚期复发者疗效更好。最新研究还发现其可以降低 有过雄激素剥夺治疗(Androgen deprivation therapy, ADT)前列腺癌的男性患者的骨折风险[8]。 1.4醋酸甲羟孕酮 醋酸甲羟孕酮(Medroxyprogesterone acetate)产被用于先兆流产、痛经、功能性出血和功能性闭经等方面,大剂量时可用于治疗乳腺癌,其常被用于不能手术或者具有复发性的癌症治疗[9]。同时,其具有显著的增进肿瘤患者食欲、增加体重、缓解疼痛和自觉症状的辅助疗效。研究表明醋酸甲羟孕酮的使用会使得骨密度流失,但是当停用该药物后,骨密度会恢复,说明其作用是可逆的[10,11,12]。 1.5甲地孕酮 甲地孕酮(Megestrol Acetate)又名去氢甲孕酮、美可治和宜利治。是一种半合成孕激素衍生物,对于激素依赖型肿瘤有一定抑制作用。临床上主要用于治疗晚期进展期乳腺癌、子宫内膜癌等癌症,同时也用于癌症的一些辅助治疗和降低化疗时毒性并增强化疗敏感度[13]。其常见不良反应为体重增加,恶心及呕吐等症状。利用其可增加体重这一现象,临床上又将其用于缓解晚期癌症病人身体消瘦的问题[14]。 1.6萘氧啶 萘氧啶(Nafoxidine)于1963年Lednicer和Duncan等合成,其具有抑制受精卵移行、阻断早期妊娠的作用。因部分乳腺癌细胞中含有雌激素受体蛋白,而其能与雌激素竞争受体,阻断雌激素与受体的结合,故临床上将其试用于局限性或转移性乳腺癌。 2 抗雄激素类药物 抗雄激素药物主要通过与睾酮或DTH竞争性结合雄激素受体,进而促进细胞凋亡和抑制前列腺癌(PCa)细胞的生长。 2.1氟他胺 氟他胺(Flutamide)又名氟他米特,是一种非甾体类抗雄激素药物[15],可与雄激素竞争肿瘤部位的雄激素受体,阻滞细胞对雄激素的摄取,抑制雄激素与靶器官的结合。其与雄激素受体结合后形成的肿瘤复合物可进入细胞核内与核蛋白结合,从而抑制肿瘤细胞的生长。临床在治疗前列腺癌或良性前列腺肥大患者方面有很好的疗效。氟他胺除有抗雄激素作用外,无任何其他激素的作用,因此副作用较少。但是也有研究表明,其具有一定的肝毒性,可能导致肝功能衰竭、肝肾功能衰竭、脑病而死亡[16]。最近的研究也发现氟他胺通过抑制细胞增殖和促进凋亡,通过下调NF-KB和上调Caspase-3而用于抗乳腺癌的治疗[17]。 3芳香化酶抑制剂 芳香化酶抑制剂(Aromatase Inhibitors,AI)可以通过抑制肾上腺、肝、脂肪包括乳腺癌组织中的芳香化酶,阻止其利用雄烯二酮及睾酮产生雌激素,从而降低血中雌激素水平,抑制雌激素依赖性癌细胞生长。 3.1依西美坦 依西美坦(Exemestane)为一种不可逆性甾体芳香酶灭活剂,结构上与该酶的自然底物雄烯二酮相似,为芳香酶的伪底物,可通过不可逆地与该酶的活性位点结合而使其失活,从而明显降低绝经妇女血液循环中的雌激素水平,但对肾上腺中皮质类固醇和醛固醇的生物合成无明显影响。依西美坦作为第三代非甾体类AI之后的能够有效治疗绝经后ER阳性转移性乳腺癌患者的药物[18,19],其不良反 应较轻,偶见有在治疗期前10周因不良反应停止用药病例。不宜用于绝经前女性和与抗雌激素类药物联用。 3.2氨鲁米特 氨鲁米特(Aminoglutethimide,AG,奥美定)是一种肾上腺皮质激素抑制药和抗肿瘤药。在外周组织中,其能通过阻断芳香化酶而抑制雌激素的生成,从而减少雌激素对于乳腺癌的促进作用,起到抑制肿瘤生长的效果。在使用氨鲁米特期间应合并应用氢化可的松,以阻断ACTH作用[20]。并且其不能与他莫西芬合用,因为它们合用会增强副作用,但不会提高疗效。 3.3兰他隆 兰他隆(Formestane)即福美坦,是雄烯二酮的衍生物。生理状况下,其可竞争性的抑制合成酶而使组织中的雌激素的生物合成减少,继而发挥其抗癌作用[21]。值得一提的是,其笔氨鲁米特更具选择性,且活性为氨鲁米特的100-1000倍,同时不一致肾上腺皮质激素的合成,不必补给可的松。兰他隆是复发的绝经后乳腺癌的一线治疗药物。 3.4来曲唑 来曲唑(Letrozole)是一种人工合成的苄三唑类衍生物,其可通过抑制芳香化酶使雌激素水平下降,从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。体外研究显示,来曲唑能够有效抑制雄激素向雌激素转化,而绝经后妇女的雌激素主要来源于雄激素前体物质在外周组织的芳香化,故它特别适用于绝经后的乳腺癌患者。与其他芳香化酶抑制剂和抗雌激素类药物相比,来曲唑的抗肿瘤作用更强。最近也有相关报道指出来曲唑能够显著降低子宫肌瘤的大小和体积[22],这为其在以后的临床应用中提供了一个方向。 3.5阿那曲唑 阿那曲唑(Anastrozole)为一种强效、选择性非甾体类芳香化酶抑制剂。可抑制绝经期后患者肾上腺中生成的雄烯二酮转化为雌酮,从而明显地降低血浆雌激素水平,产生抑制乳腺肿瘤生长的作用。 4LH-RH拮抗剂 LH-RH是由下丘脑分泌的肽类激素,从下丘脑每隔90分钟释放一次,与垂体的LH-RH受体结合生成和释放黄体生成素(LH)和促卵泡生成素(FSH)。LH-RH 拮抗剂能够抑制FSH的生成和释放,降低体内雌二醇或睾丸酮的含量,从而达到治疗乳腺癌、子宫肌瘤、前列腺癌等肿瘤疾病的目的。 4.1诺雷德 诺雷得(Zoladex)是一种合成的、促黄体生成素释放激素的类似物,长期使用可抑制垂体的促黄体生成激素的分泌。研究表明诺雷德是通过改变外周激素间接作用,而不是直接对肿瘤的LH-RH受体作用[23]。其适用于可用激素治疗的前列腺癌,亦适用于可用激素治疗的绝经前期[24]及绝经期妇女的乳腺癌。但是性患者女使用促黄体生成素释放激素激动剂后,可引起骨骼矿物质密度下降。 4.2亮丙瑞林 亮丙瑞林(Leuproprelin acetate,Eanatone,抑那通)的促黄体生成激素(LH)释放活性约为LH-RH的100倍,它的抑制垂体性腺功能的作用也强于LH-RH。亮丙瑞林是高活性的LH-RH衍生物,由于其对蛋白分解酶的抵抗力和对LH-RH受体的亲和力都比LH-RH强,所以能有效地抑制垂体-性腺系统的功能。临床上常用于子宫肌瘤乳,腺癌,前列腺癌,性早熟的治疗[25,26]。 4.3戈那瑞林 戈那瑞林(Gonadroelin)是一种LH-RH受体拮抗剂,通过竞争结合垂体的LH-RH大部分受体,而使LH,FSH的生成和释放成一过性增强[27]。同时由于这种情况的持续会导致受体的吞噬、分解增多,受体数减少,垂体细胞的反应下降, LH和FSH的分泌能力降低,因而抑制了卵巢雌激素的生成,达到控制治疗肿瘤的目的。 讨论 激素类药物对于受激素影响的肿瘤细胞,如乳腺癌细胞、前列腺癌细胞、子宫内膜癌细胞等有较强的杀伤作用,但是对于不受激素影响的一些癌症却效果不大甚至没有效果,并且在应用的时候由于是激素药物,还会存在很大的副作用。因此激素类的药物在抗肿瘤方面还是存在很大的局限性,需要更多地研究来改善用药方法,使其更适用于疾病的治疗。相信在未来的时间里,还会有更多地关于抗肿瘤药的发现,使得终有一天肿瘤也不会再成为一个谈及色变的话题。 参考文献: 1冯长根,邓霞飞,向华,廖清江.治疗乳腺癌的抗雌激素药物研究进展.中国新药杂志,2009,15 (13):1051-1057. 2Jaiyesimi I A, Buzdar A U, Decker D A, Hortobagyi G N. 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