线粒体功能障碍与动脉粥样硬化的发生的关系
摘要:活性氧是动脉粥样硬化血管炎症中多种信号转导系统的主要调节者,贯穿于脂质条纹的形成、病变进展到最终斑块破裂的全过程。线粒体呼吸链是体内活性氧的主要来源,同时也是活性氧的主要靶点,从而导致线粒体功能受损。此外,在无动脉粥样硬化危险因素的线粒体疾病患者中,通常早期即可出现血管并发症。作者就线粒体功能障碍与动脉粥样硬化发生之间的关系作一综述。
关键词:线粒体功能障碍;氧化应激;活性氧;动脉粥样硬化
引言
氧化应激是动脉粥样硬化多种信号转导系统的主要调节者,因此氧化应激可能是心血管病多种危险因素致病的共同机制[1]。研究发现[2],线粒体DNA突变与冠状动脉疾病的危险因素相关,而氧化应激通常由许多传统的AS危险因素所诱导,可见线粒体氧化损伤是连接危险因素和AS的节点。
活性氧簇的产生与线粒体功能障碍
线粒体产生能量的同时伴随活性氧簇产生。由mtDNA编码的复合物Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ及由核DNA编码的复合物Ⅱ在氧化磷酸化过程中起传递电子的作用,因此mtDNA与能量代谢密切相关[3]。mtDNA易受氧化应激损伤,复合物Ⅰ的基因突变会导致线粒体ROS产物增加,复合物Ⅰ、Ⅲ是线粒体产生超氧阴离子的主要来源[4,5]。另外,在线粒体内的电子传递链中存在许多活性氮簇,如一氧化氮氧化还原活性中心。一氧化氮还能与超氧阴离子在一定条件下生成过氧化亚硝酸盐,使蛋白质发生不可逆的硝化作用,使酶失活,造成DNA损伤、破坏线粒体的完整性[6]。线粒体内产生的ROS或还原型辅酶Ⅱ氧化酶能通过正反馈机制使线粒体内产生更多ROS,此过程称为ROS诱导ROS释放。此外,环氧合酶、脂氧合酶、黄嘌呤氧化酶、一氧化氮合酶所催化的反应均有ROS的产生[2]。
线粒体作为ROS的主要来源,对强烈的和(或)长时间的氧化应激缺乏抵抗力。线粒体的蛋白质、类脂和mtDNA被氧化修饰后,会导致线粒体的功能丧失。ROS增加能抑制线粒体酶类及酶复合物的活性[7],严重影响线粒体功能的发挥。ROS诱导的心磷脂氧化作用会损害复合酶Ⅰ的活性并诱导细胞色素C释放,促使细胞发生凋亡。因此,氧化修饰的线粒体蛋白质、类脂和ROS诱导mtDNA损伤能改变细胞能量代谢,从而影响细胞的病理、生理学。细胞在正常生理状态下具有两大抗氧化防御系统:酶抗性氧化剂(如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶及铜蓝蛋白等)和非酶性抗氧化剂(如维生素A、维生素C、维生素E、半胱氨酸、还原型谷胱甘肽等)。当某些因素作用于细胞,使ROS的产生速率大于清除速率时,机体自身的抗氧化能力与氧化应激之间的平衡被破坏,造成ROS 的蓄积,从而发生氧化应激,导致线粒体功能障碍的发生。
线粒体功能障碍与AS发病的病理、生理机制
内皮损伤及血管平滑肌细胞的增殖和游走迁移在AS发生过程中发挥了关键作用。在暴露ROS的血管平滑肌细胞和内皮细胞中发现mtDNA损伤,且mtDNA编码mRNA转录水平下降,线粒体蛋白质合成减少、膜电位降低、细胞总三磷酸腺苷减少[8]、ROS增加、mtDNA 损伤等刺激因素导致的线粒体功能障碍可致线粒体通透性转换孔的短暂开放,继而线粒体膜电位除极化,长时间开放会导致线粒体基质膨胀、外膜破裂,进而使膜间隙的促凋亡因子释放,介导细胞凋亡。
mtDNA氧化损伤是引起AS主要影响因素之一,其主要作用表现在改变细胞内三磷酸
腺苷的合成和钙离子的动态平衡。在AS组织中线粒体产生过量氧自由基,引起mtDNA氧化损伤,导致呼吸功能受损,使三磷酸腺苷合成和钙离子动态平衡收到破坏,进一步加重损伤。在此过程中,电子传递链被抑制,氧化低密度脂蛋白清除剂缺失,继而线粒体损害、组织损伤和坏死,表明线粒体及mtDNA损伤在AS中起重要作用。
参考文献
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