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口服固体制剂药用辅料的应用技术.doc

口服固体制剂药用辅料的应用技术

谢有德
2019-02-09 0人阅读 举报 0 0 0 暂无简介

简介:本文档为《口服固体制剂药用辅料的应用技术doc》,可适用于医药卫生领域

口服固体制剂药用辅料的应用技术ApplicationofPharmaceuticalExcipientInOralSolidPreparations前言:药用辅料包括各种赋形剂与附加剂,是药物制剂的重要组成成分。药物制剂为医疗给药时药物存在的“状态”即“剂型”的总称。它已将原料药与辅料配伍,经过制剂技术处理是可以直接施用于病人的一类医药产品。向机体施用药物,无论哪种途径和方法都需采用与之相适应的药物剂型,辅料可以赋予药物剂型必要的物理或物理化学、生物学性质以适应医疗应用和确保治疗效果。剂型即药物与辅料组成的复杂的物理化学系统。给药部位和方法以及产品质量的优劣,对药物作用的出现、强度、速度和持续时间有很大影响。剂型中活性药物是实质性主体部分,决定着作用的整个方向。辅料则保证药物以一定的程序选择性地运送到组织部位,防止药物从主体释出前失活,并使药物在体内按一定的速度和时间、在一定的部位释放。所有这些因素,与适当的给药方案相结合,能确保在相应的组织和体液中有一定的药物浓度并得到预期的疗效。因此由适宜的辅料组成的剂型对药物的实际应用和疗效的发挥,有着积极的关键性的作用。为适应医疗事业不断发展的需要,制剂生产一直随着剂型、辅料与工艺的发展而发展。特别是近年来新型辅料的开发及大量应用,大大推动了剂型改进与新剂型新品种的创新工作。据不完全统计,国内外制剂研究和生产中实际使用的辅料近一千种,说明辅料的研发与应用已成为现代制剂生产中重要的一环。要使药物具有生物有效性、稳定性、安全性和多种人群使用的顺应性,适合医疗要求等均离不开辅料、生产工艺和先进设备。而药用辅料是药剂发展的必要基础。国外药物制剂的迅猛发展离不开辅料的开发及合理应用。因此,一个优良辅料的开发及应用其意义超过一种新药品种的开发。因为一种新辅料的合理应用可相应一大类剂型、一大批制剂新产品,并可使一批产品质量达到与国际产品接轨,其带来的经济及社会效益无法估计。在当今新药的开发相对放缓,人们不断开发老药新用途的前提下,药物研发已进入制剂时代,而药物释放技术(DrugDeliverySystem,DDS)正是这一时代的主旋律。国内外口服药用辅料开发及应用现状世界药用辅料随着高分子材料的发展,制剂剂型层出不穷,制剂工艺、设备不断改进,药用辅料也随之迅速发展。目前应用于各种剂型包括缓控释制剂、微囊、微球、包含物等的材料,薄膜包衣材料,药物载体材料,固体分散载体材料,表面活性剂,速释制剂材料,凝胶材料,增型剂,透皮吸收材料,粘膜制剂材料等辅料几十类型上千品种。特别是发达国家研究和开发新辅料的专门机构应运而生,开发出具有各种不同性能的新型材料。国外药用辅料有聚乙二醇系列、聚羧乙烯系列、聚乙烯吡啶烷酮系列、聚氧乙烯烷基醚系列,聚丙烯酸树脂系列,聚丙交酯系列、聚氧乙烯烷酸酯系列等高分子聚合物辅料黄原胶,环糊精,普鲁蓝等生物合成多糖类辅料预胶化淀粉,羧甲基纤维素钠,羧甲基淀粉钠,纤维素系列等半合成辅料海藻酸、红藻酸、卡拉胶等植物提取辅料以及甲壳素,甲壳糖等动物提取辅料等。辅料品种急剧增加,例如口服药剂辅料已达种以上(不含规格与型号)。据不完全统计近余年来开发的新辅料已达多种,而且品种多,型号多,规格全。如丙烯酸树脂有数十个不同规格型号的产品,聚乙二醇有个不同规格的产品,可完全适应开发新剂型新制剂的需要,有力地推动了制药工业的发展。制药工业先进的国家特别注重新辅料的应用研究,紧密结合生产实际,为研制制剂新剂型、新品种服务,为提高产品质量服务。主要内容包括:()研究新辅料的理化性质及其如何适用于制剂的开发和生产。()结合口服生产设备及制剂工艺研究辅料与药物的配伍特性,得到最佳辅料配方。()进行辅料间的配伍研究,结合各国生产实际,设计最佳复合辅料,如微晶纤维素与乳糖配合、微晶纤维素与羧甲基纤维素钠配合等。发达国家药用辅料发展趋势是生产专业化,品种系列化,应用科学化,并由跨国公司全方位地进行推广。目前国内已有几十家国外公司驻有办事机构,对国内制剂厂进行推广与交流,这为国内制剂提供了新型辅料,使国外已注册上市而国内尚未生产的药用材料逐步应用于中国医药企业的制剂,改善了目前国内辅料品种大量缺乏的局面,推动了国内制药工业的进一步发展。我国药剂辅料的应用具有悠久历史,早在公元前年就以水为溶剂创造了世界最早的药物制剂汤剂,开始了用动物胶,蜂蜜,淀粉,醋,植物油,动物油为药剂辅料。年口服固体辅料开始应用,包括淀粉、糖粉、糊精、乳糖、硬脂酸镁等。由于辅料品种较少,使制剂存在以下问题:质量差(外观,硬度,崩解度,溶出度,生物利用度以及疗效欠佳)。限制了固体制剂的新剂型新品种的开发。传统辅料本身规格不全,质量不稳定(如细度,纯度,重金属等指标)。因此,年代后在国家医药管理局领导和支持下由全国科研单位,大专院校,生产企业合力试制药用辅料,应用及推广新辅料。上海医药工业研究院首先研制了大量口服固体药用辅料,微晶纤维素、硫酸钙、苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、直接压片混合材料、丙烯酸树脂系列五个产品、聚醚F等上海葡萄糖厂生产了玉米盶,羧甲基淀粉钠又有沈阳药学院开发了预胶化淀粉,泊洛沙姆系列产品金华制药厂开发生产了蔗糖脂肪酸酯,还有低取代纤维素,乙基纤维素,卡伯波,海藻酸钠,β环糊精,十六烷醇,十八烷醇,食用铝色淀,二氧化钛,甜菊甙等,共有数十种新型辅料上市。特别是薄膜包衣材料的预混剂(上海医药工业研究院浦力膜制剂辅料科技公司,爱力易公司等)的出现促使薄膜包衣技术运用,各种口服固体制剂产品改善了因糖衣质量问题产生的粘连、发霉、片重大、大量应用滑石粉,质量下降等造成比例很大的退货现象。由于薄膜包衣技术大量推广对新品种、新工艺、新剂型产生较大促进作用,产生了巨大经济及社会效益。但是,如何将新辅料的应用研究紧密结合实际生产,为研制制剂新剂型新品种服务,为提高产品质量服务,已成为药用辅料发展的重要方向。药用辅料发展趋势是“生产专业化”,“品种系列化”,“应用科学化”。这是研究开发新辅料的重要意义所在。口服固体制剂中药用辅料的选择根据固体制剂中应用辅料的不同功能大致可分为填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、增压剂、泡腾剂、表活剂、成膜剂、调色剂、矫味剂、防腐剂、分散剂、芳香剂等。要制成所需的固体制剂,须合理的选择药用辅料,这就需要从以下几个方面综合考虑:必须要了解药用辅料的性能、功能、质量规格、稳定性、配伍禁忌等及其具有的应用内容。如辅料的吸湿性,对药物的相容性,流动性,溶解性,粘度等。必须要了解药物的本身性质(物理化学、生物学等性质)。如药物的多晶型,对热、湿、光、pH的敏感性,溶解性,体内外稳定性的等。根据制剂研发的工艺来选择药用辅料这些制剂工艺主要有直接压片,湿法制粒,干压工艺,流化床制粒、包衣,喷雾制粒等。不同的生产工艺就需要选择合适的辅料。药物的剂量一般分为高剂量和低剂量。对于高剂量来说,如一些中药片,通常存在的问题是药物的高剂量和必需的辅料所引起的制成的片子太大,不符合要求,这就要选择优越的辅料来减少辅料的用量。而对于低剂量来说,微量药物在制剂中的均匀性是最大的问题。据报道,德国JRS的新产品PROSOLV能较好的解决此问题。PROSOLV是将微晶纤维素和胶体二氧化硅相结合生成的一种新型的高功能性辅料的专利技术,可提供良好的流动性、可压性及药物分散性,可生产具有良好的含量均一性的小片剂。此产品已获得了FDA、欧盟及日本药审部门的批准。给药的剂型如片剂,胶囊,颗粒剂,散剂,微丸,滴丸等。药物的释药特征性如速释、缓释、控释(定时、定位)等。根据以上的要求,然后综合考虑选择合理的辅料、处方工艺等方案。但对辅料性能的了解及应用开发的思考是首要条件。如乳糖(lactose),一般作为片剂和胶囊的填充剂,其实还有很多别的用途。乳糖有三种形式:α无水化物,α单水化物(也称α乳糖),β无水化物(也称β乳糖)。BP乳糖为α单水化物,NF指无水化物两种形式。商品乳糖主要是α单水化物。喷雾干燥乳糖含有部分非晶体物质。β乳糖较α式稍甜和易溶,且只有无水型。吸湿性:室温时单水乳糖略微受空气湿度的影响。而无水乳糖在相对湿度时可变为单水乳糖。无水乳糖含水约,的吸附水,而单水乳糖约含结晶水,的吸附水,在℃下干燥只能除去吸附水。其应用有:固体制剂:作为填充剂和赋型剂,可压性良好,可应用较细颗粒进行湿法制粒。用作吸附剂,使难溶性药物吸附于乳糖,使其溶于溶剂,增加药物的溶出度和生物利用度。可将乳糖着色成着色细粉,然后压片,能使片剂色泽稳定。应用无水乳糖采取干压工艺。薄膜包衣。冻干产品。HPMC也有多种规格及粘度,其应用功能截然不同。低粘度(cps,cps,cps)HPMC可作为薄膜包衣的成膜剂和片剂的粘合剂,用量分别为和。高粘度(cps、cps等)HPMC可作为缓释材料,用于阻滞水溶性药物的释放用作滴眼剂和人工泪液的增稠剂,用量为胶体保护剂,防止聚结粒子和胶凝物的产生用作凝胶和软膏的乳化剂悬浮剂和稳定剂塑料绷带中胶粘剂。由于不同药物品种,制备各种剂型,可选择各种型号,及不同溶剂配成不同浓度,可将辅料的用途不断创新,充分利用其性能,以提高制剂的质量。药剂新辅料在新药制剂上的应用开发新材料的目的是应用,应用是辅料发展的核心,开发一个新辅料之后更多的是要进行应用技术方面的研究,促进辅料与工艺及设备发展的相互推动。因此,在应用具体品种时还需进行材料的性能与多种药物的配伍,辅料配方与工艺及设备的研究等应用研究。对工艺的应用研究可促进多种新剂型开发,特别是DDS类制剂的开发。药用辅料与缓控释制剂近年来高分子材料的发展,促进了缓控释制剂的制备技术和新品种的开发。口服缓控释制剂有十几种不同类型的缓释剂型,如骨架型、包衣型、缓释小丸、胶囊、多层缓释片及药树脂缓释等。骨架型缓释制剂(特别是片剂)多数可用常规的生产设备和工艺制备,机械化程度高,成本低,质量稳定。不溶性骨架缓释片制备水不溶性骨架缓释片工艺方法极多。常用材料有乙基纤维素、聚乙烯类、丙烯酸树脂类、乙烯醋酸乙烯共聚物等。由于难溶性药物从骨架内释出的速率太慢,因而水溶性药物较适合此种骨架缓释片。如低粘度级别的乙基纤维素与吲哚美辛、茶碱,在与少量润滑剂干混后可直接压片。溶蚀性骨架缓释片此种片剂以惰性的脂肪及蜡类基质为骨架材料与药物制成片剂,药物的释放是借脂肪或蜡质的逐渐溶蚀,pH值,消化酶对脂肪酸酯的水解速度有一定影响。常用材料有:蜂蜡、氢化植物油、硬脂酸、聚乙二醇、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、丙二醇硬脂酸酯和十八烷醇等。常用的致孔剂有微晶纤维素、PVP、PEG、PEG、PEG和水溶性表面活性剂等。制备工艺方法应用凝结法和水分散法。亲水凝胶骨架缓释片此种缓释片以亲水性高分子聚合物为骨架材料,其制备方法较为简单。将药物,骨架材料和适量的辅料混合均匀制粒,压制成片剂即可。所制成的缓释片口服后在胃肠道消化液中膨胀形成凝胶,使释药时间延长,此种类型药物释放受胃肠道的生理因素,pH值及蠕动速度影响较小。亲水凝胶骨架材料可分为四类:纤维素衍生物、非纤维素多糖类、天然胶类和乙烯基聚合物和丙烯酸聚合物等。胃内滞留片该技术使片剂滞留于胃中延长药物释放时间,改善药物吸收,利于提高生物利用度剂。其具有骨架释药特性,可视为特殊的骨架片。其片剂系由药物及亲水性胶体及其它辅助材料所制得的口服片剂,属于流体动力学平衡的一种制剂,又称胃漂浮片。胃内滞留片具有以下特点:片剂接触胃液后于体温下在表面水化形成凝胶屏障膜并膨胀保持原有片剂形状片剂的组成利于在胃内滞留主药的性质、用量、赋形剂的选择都能符合胃内滞留片要求的体内外释药特性,能缓慢溶解扩散,在胃内维持较长时间,一般能达小时药物活性强,剂量范围小药物在酸性条件下稳定且易于在酸性条件下溶解吸收的药物,如诺氟沙星,地尔硫卓等胃酸分泌抑制剂,如雷尼替丁等胃部治疗药物,如某些药物通过抑制胃粘膜的幽门螺杆菌而发挥治疗胃肠炎的作用,如呋喃唑酮在胃肠道持续吸收,如在小肠上部吸收最佳的B等半衰期短,其他缓释方法还不能满足该要求的药物。可应用的材料有羟丙基甲基纤维素,羟丙基纤维素,甲基纤维素,羧甲基纤维素钠等,也有用PVP与PVA联合,或HPMC、PVP与PVA联用,还可加蜡类溶蚀型轻质材料。例如地西泮胃内漂浮控释片,处方为:原料克,乳糖克,甘露醇克,CMC克,HPMC克,PVP克,MC克,单硬脂酸甘油酯克,滑石粉克,硬脂酸镁克,粉末直接压片。生物粘附片,粘膜粘附给药的几个特点:A定位给药(可以局部给药,也可有全身作用)B避免肝脏首过效应C增加药物吸收D提高药物在胃肠道中的滞留时间E保护活性药物不受消化液影响。包衣缓释制剂包衣缓释制剂系选用一种或多种包衣材料对颗粒剂、小丸、片剂等包衣,控制药物扩散和溶出以延缓药物的释放。根据不同材料及药物性质可以采用不同的处方和工艺。微孔膜包衣缓释制剂肠溶包衣缓释制剂缓释胶囊小丸脉冲释药系统时辰药理学研究表明,心血管疾病、哮喘、胃酸分泌、关节炎、偏头痛等疾病都有昼夜节律性,如高血压、哮喘、心肌梗死等多在凌晨发作。传统的普通制剂控释制剂都不能在最危险的时候有效防治这类疾病。为提高药物疗效、降低毒副作用和减少药源性性疾病,药学工作者开发出一种口服择时给药系统,根据时辰药理学和时辰药物动力学原理,定时释放有效剂量药物。其表现为服用后一段时间内不释药,之后迅速或缓慢释药。该系统采用包衣、溶出和突发释放机理相结合的口服定时释放包衣药物。小丸包衣提供了两种调节释药时间的方法。A将水溶性聚合物与不溶性、水可渗透的包衣材料混合作用。如纤维素衍生物,丙烯酸树脂,EudragetRL或EudragetRS型。渗透阻滞材料如脂肪酸蜡和硬脂酸镁的脂肪酸盐。B调节释药的方法是在包衣材料中掺入降低包衣膜渗透性的材料,含有溶胀剂的小丸通过降低水内流的速率,从而降低溶胀速率,延长和控制膜破裂时间。药用辅料与速释制剂近年来速释制剂发展较快,不仅服用时不需用水,又有利于儿童及老年用药且具起效快,生物利用度高等特点,尤其在美国及日本市场取得迅速发展。国外应用冷冻干燥法等制备速溶制剂,但由于国内可溶性辅料及设备发展不够迅速,因此选择性地利用现有材料及生产设备,可考虑以下几种技术。微粒载体技术药物预处理技术分散片技术冻干法制备口内速溶片年代,英国Weyth公司展开了开拓型工作,确定了速溶片的处方组成及基本工艺。年后,谢勒公司参与开发了其商品名为Zydis,不需用水送服即可快速溶于舌上的多孔冻干薄片。目前已有氯雷他定口内速溶片,葛兰素威康公司的HT拮抗剂类止吐药昂丹司琼口内速溶片(ZofranODT),默克公司的法莫替丁速溶片(PepcidinRapitab),辉瑞公司的吡罗昔康速溶片(FeldeneFast),杨森公司的洛哌丁胺速溶片(ImodiumLingual)等。还计划开发阳痿治疗药西地那非Zydis口内速溶片及阿扑吗啡冻干速溶片。辅料应用:①聚合物②多糖③防塌陷剂絮凝④渗透促进剂⑤pH调节剂⑥芳香剂与甜味剂药用辅料与中药制剂现代化我国进入WTO后中成药及天然药物制剂将再创辉煌。为使中药及天然药物参与国际医药发展的竞争,新的辅料在中药中合理应用,开发出符合国内外市场要求的中药新制剂新品种起到一定的推进作用。中药制剂均存在着一定的传统制剂的缺点,如剂量大、外观差、见效慢、疗效有时不显著等。近年来经过制药工作者努力,除注射剂外已逐步开发出疗效好、剂量小、口服方便的新剂型和新品种。如微丸,滴丸,薄膜包衣片,无糖颗粒剂,分散剂,速释剂,凝胶型敷剂等。如中药片剂已从糖衣片逐步改成薄膜衣片,为此,对片芯重量的提高,进行了研究,并在开展中药全浸膏片、中药分散片、冻干速溶片的研究与产业化。目前,薄膜包衣技术的普及与应用均取得了较大的成绩,并使制剂质量得到了提高。中药颗粒剂是在汤剂和散剂基础上发展起来的剂型,由于保持了汤剂作用迅速的特点,且体积小,服用、存储及运输较方便,在年代曾以年递增的速度发展,可谓近几年发展最快的中药固体制剂。随着高速搅拌制粒法、喷雾干燥制粒法、滚动凝聚制粒法等工艺的应用,中药颗粒剂出现了无糖型、泡腾型、包衣型、吞服型等新类型。新辅料在中药颗粒剂中的应用研究也越来越多。如复方芩柏颗粒的最佳比为浸膏粉:乳糖=:清喉消炎冲剂的辅料比则以β环糊精:糊精:乳糖=::为佳。颗粒中的矫味剂一般有甜菊糖、蛋白糖、木糖醇、高果糖、甜蜜素等。中药软胶囊剂的研究也已起步,软胶囊原是适宜灌装油性的液状药物。但在内容物配方中加硅胶或二氧化硅,可克服高含水量内容物对胶壳的影响,使软胶囊保持稳定。剂量小的药物适宜将有效部位制备滴丸剂。其制备工艺简单,系将固体或液体药物与基质一起加热熔化混匀后,滴入不相混溶的冷凝液中形成小丸。已有复方丹参滴丸、速效救心丸等大量生产。剂量小的中药有效部位可制成口腔粘膜用膜剂,具有一定优点。环糊精包合物已广泛应用与中药挥发油成分,可减少其副作用和刺激性,特别适用于有效成分不稳定的中药有效成分。固体分散技术已用于制备苏冰滴丸等,其起效时间明显短于原粉填充的胶囊。药用辅料在固体分散体与粘膜剂中的应用固体分散体不是一种药物剂型,而是年代初发展起来的一种新的分散技术,系用一定方法使药物以分子态、胶体晶态或无定形态高度分散在一种或二种固体介质中并形成均匀的固体物。并具能持久地稳定药物的分散状态,它既溶于水又溶于有机溶媒,不与药物发生理化反应及无毒副作用。常用作固体分散载体的药剂辅料有高分子聚合物类(如PVP、PEG等),表面活性剂类(如含聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂等),糖类(如甘露醇,木糖醇等),有机酸类(如枸橡酸等)。现已开发出的固体分散制剂有布洛芬,甲硝唑、联苯双酯、速尿、氯霉素、亮甲霉素等多种新制剂。如以PVP和硝苯地平制成固体分散体后再制成速释硝苯地平微丸,其溶出度可达,接近USP(版)同品种制剂的溶出水平,而原普通片剂在同等条件下溶出度均低于,体内起效快,生物利用度显著提高,这对其治疗冠心病、心绞痛及重度与顽固性高血压等症具有重要临床意义。以PEG与脑血管扩张药尼莫地平制成的固体分散体,其溶出度大有提高,且尼莫地平PEG的溶出度随PEG分子量的增加而增加,可有效提高其生物利用度。固体分散技术也有利于中药剂型改革与中药新药开发,例如穿心莲内酯,盐酸黄连素,葛根大豆甙元制成与PVP的固体分散体后其生物利用度是胶囊的倍以上。近年来,粘膜粘附给药的研究也越来越引起人们的兴趣。它不但延长了药物在给药部位的滞留时间,使制剂与粘膜密切接触,并能控制药物的释放而且给药局部化,通过改变局部粘膜的性质,促进药物的吸收,提高生物利用度。研究发现鼻腔给药吸收迅速之后,已开发出安乃近,心得安,吡罗昔康等鼻腔吸收制剂。同时也发现口颊粘膜吸收极为迅速,如以PVA制成的甲硝唑多层单向释药口腔粘膜贴膜剂,可直接给牙周炎患者敷贴。粘附材料一般分为聚丙烯酸类(如聚丙烯酸、卡波姆等),纤维素类(HPC、HPMC、CMCNa等),胶类(瓜耳胶、苍耳胶等)和其他类(如PVP、PVA等)。一般认为用于皮肤的促透剂也可用于口腔粘膜。此外,处方中一般还要加入矫味剂、pH调节剂、增溶剂等,对于肽类和蛋白质类药物,可加入酶抑制剂,来增加其稳定性等。发展国内药用辅料的几点建议近年来国内药用辅料有了很大的发展,尤其是从观念上改变了只限于使用过去的传统辅料作为制剂手段。建议国内药用辅料采取如下措施加速发展:加强新辅料的研究开发对现有药用辅料研究机构和生产厂继续进行扶持,落实任务及资金,使原来的品种继续得到发展。进一步开发特殊的智能化辅料,以适应新的品种及剂型的开发需要。提高原有品种质量,达到规格多样化,服务优质化。并对原有的品种质量与国外产品的差距,组织科技攻关并不断开发出新的药用辅料品种建立新的辅料科研和生产基地。鼓励整个行业,应用新辅料,提高原有产品质量,实行优质优价政策,积极开展新品种开发,尤其是对疗效确切的药物制剂进行二次开发,使其达到国外的质量水平。重视原有药用辅料的质量,要集中管理目前,药用辅料生产由于用量少,要求高,分散于多行业,没有像国外那样实行专业化生产。国内由于管理分散,质量不易统一,而且生产厂效益低,不能为开发而投入大量资金。因此,必须有统一的管理,促使主要的量大的辅料实现GMP生产管理,制定一定质量标准,逐步与国际接轨。加强应用辅料信息交流并进行推广。特别是中药制剂的发展,能减少医疗费用,适合中国实际发展。健全有中国特色的中西医并重的医疗保障体系。发展中医药潜在效益很大。因此,中药制剂应用新辅料提高原有疗效,将有较大意义及应用开发前景。制剂新辅料的开发和应用已经成为我国医药工业发展的关键之一,是我国医药工业发展的出路之一。今后药用辅料的发展趋势,将是生产专业化、品种系列化、服务优质化。制剂辅料研究与开发的重点,将是优良的缓释与控释材料、优良的肠溶与胃溶材料、靶向制剂材料、无毒高效药物载体、无毒高效透皮促进剂与适合各种药物剂型的复合材料。高度重视辅料的开发和应用,必将有大批新辅料、新配方、新剂型、新制剂的不断涌现,将使制剂产品达到国际通行的制剂标准要求,直接促进产品出口,大大提高产品的国际竞争力,使我国的医药工业水平得到大幅度提高本文出自药圈,原文地址:

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