下载

0下载券

加入VIP
  • 专属下载券
  • 上传内容扩展
  • 资料优先审核
  • 免费资料无限下载

上传资料

关闭

关闭

关闭

封号提示

内容

首页 PD-1PD-L1免疫抑制信号通路的研究

PD-1PD-L1免疫抑制信号通路的研究.doc

PD-1PD-L1免疫抑制信号通路的研究

曹冬学
2019-02-25 0人阅读 举报 0 0 0 暂无简介

简介:本文档为《PD-1PD-L1免疫抑制信号通路的研究doc》,可适用于医药卫生领域

PDPDL信号通路在多疾病中的研究进展PD属于免疫球蛋白超家族成员其以单体形式存在于细胞表面通常与配体结合后ITSM区的酪氨酸发生磷酸化蛋白酪氨酸磷酸酶分子则被招募使下游的效应分子去磷酸化转导负性信号从而发挥负性调节作用抑制T细胞的增殖和细胞因子的产生。在正常情况下PDPDL信号通路可以诱导和维持外周组织的免疫耐受对防止组织的过度炎症反应以及自身免疫性疾病的发生具有积极作用而在不正常的情况下如血液系统疾病免疫系统疾病和心血管系统疾病时此信号通路也发挥着重要的调节作用。程序性细胞死亡(processeddeathPD)是一种KD的I型跨膜糖蛋白属于免疫球蛋白超家族成员其显著的特点就是胞浆区分别含有N端和C端两个酪氨酸残基前者参与构成一个免疫受体酪氨酸抑制基序(immunorecertortyrosinebasedinhibitorymotif,ITIM)后者则参与构成一个免疫受体酪氨酸转换基序(immunorecertortyrosinebasedinhibitoryswitchmotif,ITSM)其中ITSM在PD的负性调节中起了关键作用。PD以单体形式存在于细胞表面最早表达于胸腺中的双阴性细胞也可表达于活化的T细胞、B细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞以及活化的单核细胞。PD通常与其配体共同组成信号通路其配体有PDL和PDL这两种配体有的氨基酸序列相同细胞外区有IgC和IgV型结构域它们结构相似但却不同。PDL分布广泛表达于鼠源T细胞B细胞树突状细胞巨噬细胞间充质干细胞培养的骨髓细胞虽然人和鼠PD的核苷酸序列具有的同源性都编码一个个氨基酸残基组成的蛋白质并且氨基酸水平上有的同源性但人源PDL的表达较鼠源的低PDL分布相对比较局限主要表达在活化的单核巨噬细胞和树突状细胞。PD与其配体(主要是PDL)具有负性免疫调节作用。PD是体内免疫反应的负性调节因子当与其配体结合后ITSM区的酪氨酸发生磷酸化蛋白酪氨酸磷酸酶分子则被招募使下游的效应分子去磷酸化转导负性信号从而发挥负性调节作用。PDPDL在淋巴细胞免疫应答中的作用在细胞免疫中蛋白类抗原由抗原提呈细胞(APC)处理成多肽它与MHC结合并移至APC表面产生活化的TCR信号而抗原与T淋巴细胞表面的有关受体结合就产生第二膜信号协同刺激信号。在双信号刺激下T淋巴细胞才能被激活就是BretcherCohn双信号模式。T淋巴细胞被激活后转化成淋巴母细胞并迅速增殖分化其中一部分在中途停下来不再继续分化成为记忆细胞另一些细胞则成为致敏的淋巴细胞其中Tc有杀伤力以及各种有吞噬能力的白细胞集中于外来细胞周围将外来细胞彻底消灭。PDPDL通路抑制了免疫应答的初始与效应阶段维持机体的免疫自稳否则过分免疫应答会导致自身免疫性疾病的发生。T细胞是否增殖、分化为效应T细胞还是转化为无反应T细胞或凋亡缺乏共刺激信号将免疫失活过程不仅需要抗原肽MHC分子复合物与T细胞表面受体相互作用也离不开第Ⅱ类信号的协同刺激。第Ⅱ类信号刺激是由抗原呈递细胞表面的共刺激分子与其表面的相应受体结合而来。DONG等发现低剂量激发型CD单抗与PDLIg联合应用可有效刺激T细胞的增殖。研究表明PDPDL信号可抑制CDT细胞核CDT细胞的增殖和活化使细胞周期滞留在GG期同时降低ILIFNr和IL的表达和分泌。在这个过程中TCR和CD的信号的相对强度决定了T细胞活化程度。而在适量TCR信号存在的情况下PDL对T细胞增殖的抑制作用明显而在适量TCR信号存在且无CD协同刺激信号的存在时才促进T细胞增殖。相比较而言在PDPDL信号缺失的情况下T细胞活化所需的TCR信号的阈值相应降低。PD在低度激活的B细胞上的表达可抑制B细胞的进一步激活这部分B细胞遇到组织细胞表面的抗原时再度被激活。细胞表面的PDL与B细胞表达的PD相互作用可抑制自身反应性B细胞的激活从而阻止这类B细胞分化为产生抗自身抗体的浆细胞。其中机制是PDPDL信号协同BCR抑制Ca内流以及下游信号激活分子如SYK磷脂酰肌醇激酶磷脂酰和VaV酪氨酸残基的磷酸化这种抑制效应是PD的C端酪氨酸残基与SHP酪氨酸磷酸酶结合的结果而非胞质区N端ITIM基序内的酪氨酸残基参与所致。因此PDPDL信号途径可以通过反应的启动和效应阶段两个层次来负调控B细胞免疫应答的强度和持续时间。研究表明T、B细胞在抗原提供的第一信号及协同刺激分子提供的第二信号的共同作用下有效活化并分化为效应T细胞以及记忆细胞发挥免疫防御功能。而这一过程又引起一系列协同刺激分子的上调或下调表达以维持淋巴细胞处于持续的激活状态而又防止其过度活化的动态平衡。活化下的T、B效应细胞可归巢到组织中的炎症部位由于吞噬抗原的不成熟DC在炎症介质如IFNrTNFα的刺激下迅速上调PDL的表达因而推测在此部位不成熟的DC可通过PDPDL信号的介导而调节效应T细胞的功能限制免疫应答无限放大及自身组织的损伤。有研究显示IFNr可显著上调单核细胞PDL的表达因此PDL可能在TH细胞介导的炎症反应中被诱导表达并负反馈抑制TH细胞的效应功能。T、B细胞在初次免疫应答后部分激活的CD自身反应性T细胞可能归巢到组织中组织细胞表面的MHCI类分子及自身抗原可为这类T细胞提供激活信号而表达在活化CDT细胞表面的PD分子可通过与组织细胞表面高表达的PDL相互作用而抑制自身反应性CDT细胞的激活并诱导其进入凋亡。由此可见PDPDL信号通路对T、B细胞免疫应答的调控具有重要作用。PDPDL与自身免疫性疾病现有的研究表明PD基因敲除小鼠可引发多种自身免疫性疾病如:CBL基因背景的PD基因敲除小鼠发育有狼疮样肾小球肾炎及致死的扩张型心肌病而BPD小鼠与HLd特异的CTCR小鼠杂交后产生的Hbd小鼠(CTCRTgxHbxdxPD)可导致自发的移植物抗宿主疾病。PD的表达也与各种自身免疫性疾病的发生及发展相关对试验性自身免疫脑脊髓炎(EAE是一种由自身抗原特异性的T细胞活化诱发的一种自身免疫性疾病)的研究显示采用髓磷脂少突细胞糖蛋白(MOG)免疫EAE小鼠后其中枢神经系统(CNS)上调表达PD及其配体PDL使用PD阻断性抗体产生免疫后可导致抗原特异性的T、B细胞繁殖活化及炎症细胞因子的产生而增强迟发型超敏反应表明PD参与EAE的调节Ansari等研究表明阻断PDPDL信号途径可加速NOD小鼠产生糖尿病表明增强PD共刺激信号有可能在糖尿病的免疫治疗中有重要的应用前景Keir等研究表明PDPDL通路抑制CDT细胞活化过程中IL和IFNγ因子的产生。PDPDL与慢性病毒感染疾病PD信号通路也参与病毒性及微生物感染性疾病的进程在LCMV慢性感染的小鼠体内发现病毒特异性的细胞毒性T细胞(CTL)为PD阳性而在急性感染模型中并没有发现这群细胞进一步的实验证实这群PD阳性的CTL位于记忆性的T细胞并具有活化标志但不能分泌IFNγ及穿孔素等抗病毒效应分子表现出功能衰竭的特征随后在HIV、HCV及HBV慢性感染患者体内都发现了这类PD阳性的功能衰竭性CTL此外PD的表达与病毒载量呈正相关。而阻断PD信号则可逆转CTL的“功能衰竭”状态并清除病毒。表明PD可作为HIV等慢性感染性疾病的治疗靶标。Velu等研究表明在人源化的BLT小鼠身上发现阻断PD信号可促进针对HIV病毒特异性的细胞及体液免疫。此外在恒河猴的模型中发现阻断PD信号可促进针对SIV病毒特异性的细胞免疫及抗体的产生这些结果都证实阻断PD信号有可能应用于HIV等病毒感染的临床治疗。虽然在慢性HBV感染患者的外周血T细胞中发现有PD的上调表达但是其是否与慢性感染引起的肝损伤有关尚未明确。郭国宁、陈永文等的实验室的对例慢性HBV感染患者及例正常健康者的对比研究结果显示慢性HBV感染患者肝脏内的PD及其配体PDL显著上调表达(图)。PDPDL表达与肝炎症程度及ALT水平相关。此外在活动期患者肝脏的Kupffer细胞及内皮细胞表面有中等程度的PDL表达而非活动期患者低水平的PDL表达而PDL的表达与HBV病毒的载量相关。研究结果提示PD在慢性HBV感染中具有双重的调节功能即可调节针对HBV病毒的免疫应答同时也可抑制免疫诱导的肝损伤。图PD及其配体PDL(BH),PDL(BDC)在正常健康者及慢性HBV感染患者肝脏内表达的免疫组化分析PDPDL在肿瘤治疗中的作用在抗肿瘤治疗中通常遵循肿瘤特异性T细胞活化、T细胞增殖、肿瘤浸润和T细胞记忆应答加强的步骤。研究表明肿瘤细胞及肿瘤微环境中的APCs表达的PDL均可经PDPDL信号通路抑制抗肿瘤特异性T细胞的活化下调T细胞介导的肿瘤免疫应答。因此干预PDPDL信号有望成为肿瘤免疫治疗的新策略。研究表明应用PD单抗治疗荷肿瘤小鼠模型能明显抑制局部肿瘤生长并表现出良好的完全缓解率。应用活化的CTL联合抗PDL治疗荷瘤小鼠模型相比较于单纯的CTL治疗能有效的提高荷瘤小鼠的远期存活率。小鼠体内实验表明阻断PDPDL信号可促进肿瘤抗原特异性T细胞的增殖发挥杀肿瘤的作用从而有效的提高植入体内的T细胞存活率增强免疫治疗效果。体外实验还证实通过阻断肿瘤细胞上相关的PDL信号可上调浸润CDT细胞IFNγ的分泌提示PDPDL信号通路的阻断在以诱导I型免疫应答为目的的肿瘤免疫应答中发挥饿了重要作用。

用户评价(0)

关闭

新课改视野下建构高中语文教学实验成果报告(32KB)

抱歉,积分不足下载失败,请稍后再试!

提示

试读已结束,如需要继续阅读或者下载,敬请购买!

评分:

/6

VIP

在线
客服

免费
邮箱

爱问共享资料服务号

扫描关注领取更多福利