缺血再灌注损伤的机制有哪些?
(1)无复流现象
无复流现象(no-reflow phenomenon)是在犬的实验中发现的。结扎犬的冠状动脉造成局部心肌缺血后,再打开结扎的动脉,使血流重新开放,缺血区并不能得到充分的灌注,故称此现象为无复流或无再灌。这种无复流现象不仅见于心肌,而且也见于脑、肾骼肌缺血后再灌注时。即再灌注损伤实际上是缺血的延续和叠加,缺血细胞并未能得到血液灌注,而是继续缺血,因而损伤加重。所以发生无复流现象,可能与下列因素有关:心肌细胞肿胀;血管内皮细胞肿胀;心肌细胞的收缩缺血所致的心肌细胞收缩形成严重收缩带,压迫微血管,使缺血区某部分得不到血液重新灌注;微血管堵塞。
(2)钙超载
钙反常(无钙灌流后用含钙溶液再灌注)时细胞内钙超载,引起严重的功能及结构障碍。钙反常的原因不甚明了,但主要的损伤是在无钙灌流期出现的细胞膜外板(external lamina)与糖被膜(glycocalyx)
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面的分离(两者由Ca2+连结在一起)。细胞膜的这种损伤为再灌注时钙的大量内流提供了条件。在长期缺血缺氧后再给氧或再灌注时也可引起细胞内钙超载。可能的机制包括:钠的平衡障碍;细胞膜通透性增高;线粒体受损。
(3)白细胞的作用
组织缺血和再灌注时白细胞浸润增加的机制还不十分清楚。可能是由于组织受损时,细胞膜磷脂降解,花生四烯酸代谢产物增多,其中有些物质具有很强的趋化作用,因而就能吸引大量白细胞进入组织或粘附于血管内皮,而白细胞本身又能释放很多具有趋化作用的炎性介质,如白三烯之一的LTB4,从而使微循环中白细胞进一步增加。白细胞积聚对组织的损伤作用在于:嵌顿、堵塞毛细血管;白细胞可以增加血管通透性;激活的中性粒细胞释放溶酶体酶;中性粒细胞可通过产生氧自由基而损伤组织。
(4)高能磷酸化合物的缺乏
心肌正常情况下以有氧代谢形式生成三磷酸腺苷(ATP)供作功需要。心肌缺血时则转为无氧代谢为主,ATP合成减少,以致心舒缩功能障碍。再灌注时高能磷酸化合物之所以恢复慢且总腺苷酸水平明显下降,可能与下列因素有关:缺血心肌的代谢障碍主要表现为对氧的利用能力受限,有氧代谢严重受损; ATP合成的前身物质(腺苷、肌苷、次黄嘌呤等)在再灌时被冲洗出去,使心肌失去再合成高能磷酸化合物的物质基础;线粒体膜发生氧自由基诱发的脂质过氧化反应使线体受损。
(5)自由基的作用
自由基是具有一个不配对电子的原子和原子团的总称。由氧诱发的自由基称为氧自由基或活性氧,如超氧阴离子(O2-)、羟自由基(OH·)及单线态氧(1O2,激发态放出一个光子)等非脂性自由基。H2O2
非自身基,但也是一种氧化作用很强的活性氧。氧自由基与多聚不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物烷自由基(L·)、烷氧基(LO·)、烷过氧基(LOO·)等属于脂性自由基。氧自由基和脂性自由基的性质极为活泼,易于失去电子(氧化)或夺取电子(还原),特别是其氧化作用强,故具有强烈的引发脂质过氧化的作用。在生理情况下,氧通常是通过细胞色素氧化酶系统接受4个电子还原成水,同时释放能量,但也有1~2%的氧接受一个电子生成O2-,或再接受一个电子生成H2O2。但由于细胞内存有超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)等抗氧化酶类可以及时清除它们,所以对机体并无有害影响。在病理条件下,由于活性氧产生的过多或抗氧化酶类活性下降,则可引发链式脂质过氧化反应损伤细胞膜系并进而使细胞死亡。
缺血与再灌注时氧自由基生成过多,其机制可能是:黄嘌呤氧化酶的形成增多;中性粒细胞的作用;线粒体大的作用;儿茶酚胺的增加。
自由基的产生既然是有机体在正常或病理条件下的常见现象,因此在进化过程中也就形成了一系列对抗自由基,防止其损伤的系统。这种生化学防护系统主要有两大类:低分子自由基清除剂及复合酶系统。前者包括:维生素E(α-生育酚)、维生素A(β-胡萝卜素)、胞浆中的还原型谷胱甘肽(GSH)、还原型辅酶Ⅱ(NADPH);后者包括:过氧化氢酶和过氧化物酶。
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