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CCB肾科共识-陈香美.ppt

CCB肾科共识-陈香美

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2019-06-20 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《CCB肾科共识-陈香美ppt》,可适用于医药卫生领域

CCB在肾性高血压中的治疗应用陈香美解放军总医院全军肾脏病研究所肾性高血压的流行病学调查CCB的基础研究CCB保护肾脏的临床证据CCB联合ACEI或者ARB控制血压达目标值CCB在慢性肾脏病高血压中应用的共识内容慢性肾脏病(CKD)的定义慢性肾脏病的分期分期描述GFRml(minm) 肾损伤GFR正常或增加≥ 肾损伤GFR轻度下降 GFR中度下降GFR严重下降肾衰竭<(或透析)MDRD(ModificationofDietinRenaldisease)研究:年美国对例慢性肾疾病高血压发生的流行病学调查。CRF的黑人人群中高血压发病率为CRF的白人人群中高血压发病率为由肾小球疾病引起的CRF人群中高血压发病率为由小管间质性疾病引起的CRF人群高血压发病率GFRmlminmCRF人群高血压发病率为GFRmlminmCRF的人群高血压发病率为肾性高血压的流行病学调查*%-%的慢性肾病患者同时患有高血压高血压也是肾病进展和心血管疾病的危险因素KDOQIAmericanJournalofKidneyDiseases(suppl):S高血压:肾脏损伤的关键因素之一*IgAN中高血压发生率并不低高达随着年龄增大,其发生率也逐步上升随着病程的延长,其发生率也有一定的增加,超过年者高血压高达,一旦Scr≥molL,则高血压发生率高达以上。因此,IgAN高血压问题应引起临床医师高度重视早期监测IgAN患者的血压及时发现高血压并予恰当有效的治疗是IgAN治疗的重要方面解放军总医院例IgA肾病高血压发生率的分析庄永泽、陈香美等中华内科杂志:肾性高血压的流行病学调查例透析病人病因分布肾性高血压的流行病学调查解放军肾脏病专业委员会年病因人数构成比(%)原发性肾小球肾炎高血压肾损害糖尿病肾病多囊肾药物性肾损害慢性肾盂肾炎梗阻性肾病狼疮肾炎痛风肾损害缺血性肾损害结论:对患有肾脏疾病且伴高血压的个体而言收缩压降低的幅度与慢性肾功能衰竭发生危险的减少呈正比。控制肾性高血压减少慢性肾功能不全的发生收缩压降幅(mmHg)慢性肾衰竭发生减少的比例~%~%以上%*肾功能损伤导致CVD发生危险升高RuilopeLM,etalJAmSocNephrol:事件病人年P<P=P=P<血肌肝≤mgdl血肌肝>mgdl主要心血管事件所有心肌梗死所有中风心血管死亡HOT肾脏研究*积极降压能够有效延缓肾功能的衰退BakrisGLDiabetesRes(suppl):S*肾性高血压的流行病学调查CCB的基础研究CCB保护肾脏的临床证据CCB联合ACEI或者ARB控制血压达目标值CCB在慢性肾脏病高血压中应用的共识内容肾性高血压的发病机理肾排钠障碍细胞外液容量扩张肾素血管紧张素醛固酮系统的激活交感神经兴奋性增高内源性洋地黄样物质前列腺素缓激肽异常内皮源性收缩与舒张因子改变肾髓素合成减少肾单位数目少内皮与血管CCB的基础研究*L型钙通道(Nicardipine阻断)内质网线粒体CaInsPR(APB阻断)RyR(Ryanodine阻断)SERCA(TG阻断)PTPCaCa单转运蛋白CaCaNaNa、Ca交换蛋白细胞外细胞内配体依赖型钙通道钙激活型钙通道CaCaCa细胞膜上钙泵Na,HCaCa(M)Ca(NM)细胞外细胞内与细胞器之间存在钙离子的动态平衡CCB的基础研究钙通道及钙信号细胞胞浆内钙池变化的调节:与钙敏感性感受器动态结合与细胞器内钙库钙交换胞浆钙与内质网钙库内钙的交换:内质网膜的钙泵(SEACApump)把胞浆钙泵入内质网内质网膜上钙通道介导钙库钙进入胞浆(IP敏感型钙通道、Ryanodine敏感型钙通道)NatureReviewMolecularCellBiologyJULY,,三种门控通道介导钙离子进入细胞:配体依赖型钙通道电压依赖型钙通道钙激活型钙通道两种通道介导钙离子移出细胞:细胞膜上钙泵(PMCA)NaCa交换体(NCX)CCB的基础研究钙通道及钙信号胞浆钙与线粒体内钙离子的交换:内质网膜上钙通道释放钙使胞浆局部钙离子增高(hotspots)激活线粒体膜上单项转运通道胞浆钙进入线粒体线粒体膜上NaCa交换体(MNCX)负责将线粒体内钙移入胞浆中胞浆钙与核内钙的交换:核膜与内质网共用质膜上的转运子和受体其具体的机制不明。NatureReviewMolecularCellBiologyJULY,,CCB的基础研究钙通道及钙信号在激活反应过程(”onreactions”)中外界刺激外钙内流内钙释放形成SecondMessengers胞浆钙增高大部分钙与“Buffers”结合少部分钙激活效应器出胞作用、代谢反映、收缩反映、转录、生殖、增殖反应无生物学效应细胞钙信号动态与稳态的变化CCB×抑制心肌Ca跨膜内流降低心肌收缩减少耗能及耗氧抑制窦房结自律性和房室传导抑制兴奋收缩耦联扩张外周血管抑制支气管、泌尿、生殖、肠胃道平滑肌的收缩抑制多种腺体分泌抑制血小板聚集长期作用减少血管Ca沉积。CCB的基础研究作用机制共同机制A、B、C受损SHR颈动脉最大截面(×)A:模型周B:模型周C:硝苯地平治疗周。D、ETUNEL染色结果(×)D、模型周E、硝苯地平治疗周。CCBs对SHR颈动脉斑块和细胞凋亡的影响SHR颈动脉损伤后周新生内膜面积比周时增加伴SMC数量的增加硝苯地平能显著抑制血管损伤的进展SMC数量比相应模型组减少。硝苯地平干预后SMC的数量比干预开始(周)时减少。JVascRes:CCB的基础研究作用机制非血流动力学CCB、ARB单独和联合用药对动脉损伤的pPHOXsuperoxide影响动脉损伤pPHOX免疫组化染色动脉损伤superoxide免疫组化染色联合用药组与插管组比较P<联合用药组与插管组比较P<CCB的基础研究ToyohisaJinno,etalHypertension作用机制非血流动力学对肾脏保护作用的机制改善肾血流动力学非血流动力学作用•减轻由肾小球肥大所致的损伤•抑制系膜细胞对大分子物质的捕获•抑制促有丝分裂细胞因子的作用•清除氧自由基•抑制血小板聚集EpsteinMCardiovascularDrugReviews,,:AngII通过调节系膜细胞内钙离子调节肾脏血流的功能系膜细胞调节肾脏血流的功能两种机制:GMC通过改变毛细血管的表面积调节肾小球的滤过率GMC通过系膜袢(mesangialloops)的活化调节肾小球毛细血管内的血流使其重新分布。GMC动态调节肾小球的滤过率(GFR)-收缩与舒张系膜细胞内钙离子浓度的高低在调节细胞的收缩、舒张的信号转导过程中是上游信使。胞内钙离子浓度胞内钙离子浓度AngII刺激RMCs钙拮抗剂阻断细胞收缩细胞舒张GFRGFRAngII刺激用不同钙离子阻断剂阐明钙振荡的产生机制激活PLC-InsP途径内质网InsP受体开放RyRs受体开放激活胞浆内钙离子浓度变化KidneyInt激活胞膜L型钙通道细胞膜AngII刺激不同钙离子阻断剂对细胞内钙离子浓度影响AngII刺激不同钙离子阻断剂阻断对系膜细胞收缩功能的影响JensKristianMadsonJKNephrolDialTransplant:RPF:肾血浆流量GFR:肾小球滤过率原因:CsA肾EC直接毒性ET为主的缩血管物质释放Ca内流细胞内Ca↑高血压肾损伤内皮细胞CCBCCB对肾脏保护作用环孢霉素A肾毒性*Jens等对例肾移植术后使用环孢霉素的患者进行对照研究这些患者均服用波依定mg每天一次周观察发现术后波依定可明显降低血压改善其肾小球滤过率及肾血流量CCB对肾脏保护作用造影剂肾毒性对造影剂导致的ARF的保护作用原因:造影剂肾血管强烈收缩对肾小管上皮直接毒性肾灌注↓ARFCCB:可以使肾血管扩张抑制Ca内流后对肾小管EC有保护作用CCB对肾脏保护作用急性肾小管坏死缺血毒素肾小管上皮细胞损伤旁分泌(TGFαHGFIGF)内分泌(HGF)自分泌(IGFEGFHGF)肾小管上皮细胞再生细胞分化和形态发生肾功能恢复CCB急性肾衰肾小管上皮细胞增殖修复途径肾性高血压的流行病学调查CCB的基础研究CCB保护肾脏的临床证据CCB联合ACEI或者ARB控制血压达目标值CCB在慢性肾脏病高血压中应用的共识内容例透析患者降压药使用情况解放军肾脏病专业委员会年降压药类别使用人数百分比()利尿剂钙拮抗剂转换酶抑制剂血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂α受体阻滞剂β受体阻滞剂αβ受体阻滞解降压迅速、有效耐受性好不影响血钾、尿酸、脂质及糖代谢不受肾功能状态限制无心动过缓对肾脏保护作用特点CCB保护肾脏的临床证据钙拮抗剂对肾脏病患者降压的优缺点优势:起效迅速不受摄盐影响无咳嗽副作用通常不降低GFR适用于肾动脉狭窄、老人等高危人群缺点:反射性兴奋交感神经、RAS长期使用疗效降低CCB保护肾脏的临床证据*ACoronarydiseaseTrialInvestigatingOutcomewithNifedipineGITSACTION试验肾病亚组分析*P<拜新同®利尿剂联合用药肾功能损害*的发生率患者百分数()*两次测量结果肾小球滤过率与基线值相比降低均超过拜新同®对肾功能的保护*对肾脏功能的进一步分析表明利尿剂组有的患者出现肾脏功能损害明显高于拜新同组()。以上两项结果表明与利尿剂相比拜新同具有较好的肾脏安全性。拜新同®对肾脏的保护作用INSIGHT:对肾小球滤过率(GFR)的影响拜新同®利尿剂联合用药毫升分钟基线期第年p<第年第年最后一次随访肾小球滤过率*血肌酐(mgdl)拜新同®依那普利ShigeakiBaba,TheJMINDStudyGroupDiabetesresearchandclinicalpractice()月**P<,与治疗前比较**拜新同®减缓糖尿病肾病进展优于ACEIJMIND试验N=例高血压糖尿病肾病患者JMIND试验*ACTION:试验设计在冠心病最佳基础治疗之上加用安慰剂每天一次n=,在冠心病最佳基础治疗之上加用拜新同®–mg每天一次n=,年研究结束稳定性心绞痛患者年龄岁n=,LubsenJ,PooleWilsonPA,PocockSJ,etalEurHeartJ(supplI):I–*研究用药方案是在冠心病现代强化治疗方案的基础上加用硝苯地平控释片或者安慰剂。开始剂量是mg一日一次如可以耐受周内上调至mg一日一次。这个剂量持续至试验结束(入选的患者至少接受了年治疗)。疗程开始后所有的患者接受与之前一致的固定的伴随治疗。治疗方案中不包括其他的钙通道阻断剂。ACTION:患者入选标准有症状的稳定性心绞痛患者(LVEF>)需要使用阻滞剂和或硝酸盐治疗符合下列条件之一有心肌梗死病史有CAD血管造影证据(或PTCACABG病史)运动试验阳性或心肌灌注缺损PooleWilsonPA,etalLancet代表了临床实践中最常见的冠心病患者*ACTION试验:患者肾功能基线参数ESHCongress的冠心病患者伴有肾功能异常﹗拜新同®(n=)对照组(n=)肌酐(mgdl):均值(SD)()()>mgdl(男)>mgdl(女)()()()肌酐清除(mlmin):均值(SD)()()<mgmin()()()尿酸(mgdl):均值(SD)()()≧mgdl()()()以上任何一项异常()()()*拜新同®改善冠心病患者尿酸代谢最后随访(年)尿酸(mgdL)随访(年)ESHCongress*拜新同®改善冠心病患者钾离子浓度最后随访(年)钾离子(mmolL)随访(年)ESHCongress*拜新同®显著减少冠心病伴肾功能异常患者临床事件发生任何原因引起的卒中和TIA确诊心力衰竭拜新同®组对照组P<P<临床事件发生例数*两组基础降压药物使用状况JHypertension:--对照组更多地使用ACEI或ARB拜新同®组(n=)对照组(n=)ACEI或ARBs()利尿剂()受体阻滞剂()*ACTION肾病亚组结论拜新同®对伴有肾病的冠心病患者:改善肌酐、尿酸、血钾等多项肾功能指标显著减少脑卒中、TIA和心力衰竭安全用于肾功能异常患者显著改善冠心病伴肾病患者的临床预后*ACoronarydiseaseTrialInvestigatingOutcomewithNifedipineGITSACTION试验最新亚组结果揭晓糖尿病亚组*ACTION:两组患者的基线状况()()平均射血分数(标准差)()()糖尿病(,n)(,)(,)心绞痛发作(,n)(,)(,)心肌梗死病史(,n)对照组拜新同®组(,)(,)高血压(,n)患者有糖尿病(n=)*本试验设计非常严谨治疗组与对照组在基线水平配对均衡。患者平均年龄是岁%为男性%是白人。的患者有心梗病史使ACTION成为评价心梗后患者抗心绞痛药物疗效的最大规模的临床试验。的患者合并血压高于正常值(≥mmHg)很重要的是接近一半的稳定型心绞痛患者血压正常。基线平均血压为mmHg。因此请注意:此试验不是针对高血压的实验!拜新同®对照组糖尿病人群平均收缩压(mmHg)时间(年)拜新同®改善糖尿病患者血压控制情况*拜新同®对照组糖尿病患者时间(年)%%%%%%%%BP<mmHg的患者百分数整个治疗过程中拜新同®组患者血压达标(mmHg)比例更高*对照组使用了更多其它降压药物拜新同®对照组P值受体阻滞剂%%NSACEIARB%%利尿剂%%*拜新同®对照组时间(年)平均血糖(mgdl)变化(se)将高血糖作为不良反应报告患者年Vs患者年代谢情况:两组血糖进展情况ESHCongress*拜新同®显著减少需要胰岛素治疗的糖尿病患者数量拜新同®对照组P值胰岛素%%二甲双胍%%NS磺脲类%%NS*()()血管事件或血管重建术()()死亡心血管事件或介入操作()()心血管事件()()一级安全性终点()()一级有效性终点对照组拜新同®拜新同®组更优对照组更优风险比(%CI)ACTION试验主要终点:糖尿病患者受益更多ESHCongress*ACTION糖尿病亚组结论拜新同®对伴有糖尿病的冠心病患者:显著改善患者血压控制情况减少使用胰岛素患者的数量显著减少心血管病联合终点事件(死亡、心血管病事件和介入操作)安全用于合并糖尿病的冠心病患者*肾性高血压的流行病学调查CCB的基础研究CCB保护肾脏的临床证据CCB联合ACEI或者ARB控制血压达目标值CCB在慢性肾脏病高血压中应用的共识内容美国JNCESHESC临床医师高血压实用指南中国高血压防治指南修订版合并糖尿病的高血压个体≤mmHgESHESC临床医师高血压实用指南中国高血压防治指南修订版合并肾病的高血压个体≤mmHgWHOISH高血压防治指南蛋白尿少于gd的个体≤mmHg蛋白尿等于或超过gd的个体≤mmHgJAMA,Vol,NoJournalofHypertension,VolNoHebertLACurrHypertensRepOct():RossertJ,RoncoPRevPratFeb():保护肾脏-需要更严格的血压控制目标*肾性高血压降压药物的应用情况UKPDS(<mmHgDiastolic)ABCD(<mmHgDiastolic)MDRD(<mmHgMAP)HOT(<mmHgDiastolic)AASK(<mmHgMAP)NumberofBPMeds肾性高血压需要种以上降压药物联合用药利尿剂β受体阻断剂α受体阻断剂AT受体阻断剂ACEI钙离子拮抗剂ESHESC指南SiegelD,etalJAMA,,:结论:小剂量合用优于单药加量CCB与ACEI联合应用的临床试验结果降压效力相加或加强即使在应用亚降压剂量时也可出现降压反应更好地发挥各自的优点抵消彼此的缺点减少用量加强疗效*最为推荐的组合耐受性最好安全性高明确减缓肾功能进展明确减少心血管事件明确减少蛋白尿CCB联合ACEI或ARB控制血压达目标值CCB联合ACEI治疗非糖尿病肾病高血压HerlitzH,etalNephroDialTransplant:CCB联合ACEI或ARB控制血压达目标值*非洛地平+雷米普利雷米普利非洛地平(mlminy)GFR下降(N=)(N=)(N=)***HerlitzH,etalNephroDialTransplant:*与基线()相比p<y=年CCB联合ACEI更有效延缓肾病进展雷米普利(mg)、非洛地平(mg)、非洛地平+雷米普利组(两种药物剂量均为mg)*ACEI与波依定联合治疗不仅对降压达标更有利对肾脏保护也有更好的作用。经ß受体阻滞剂+利尿剂治疗后降压效果不理想的肾性高血压患者被随机分为三组:雷米普利(mg)、波依定(mg)、波依定+雷米普利组(两种药物剂量均为mg)。经过长达一年的研究显示:波依定和雷米普利(ACEI)联合与单药治疗相比GFR(肾小球滤过率)变化更小更有效延缓肾病进展具有肾脏保护作用。CCB联合ACEI治疗慢性肾病高血压HerlitzH,etalNephroDialTransplant:结论:ACEI和CCB小剂量联合治疗非糖尿病肾病患者更有效控制血压ACEI和CCB小剂量联合治疗有效延缓肾病的进展ACEI和CCB小剂量联合治疗:非糖尿病肾病患者的有效治疗策略*众多证明ACEIARB优于对照组的试验中多联用CCB:RENNAL:MICROHOPE:CCB是ACEI和ARB的常用配伍药物JulianaCN,etalDiabetesCare:NEnglJMed:CCB联合ACEI或ARB控制血压达目标值*肾性高血压的流行病学调查CCB的基础研究CCB保护肾脏的临床证据CCB联合ACEI或者ARB控制血压达目标值CCB在慢性肾脏病高血压中应用的共识内容年月日北京中华医学会肾脏病学分会长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂在慢性肾脏病高血压中应用的专家共识前言钙通道阻滞剂(CCB)是临床上治疗高血压的常用药物之一迄今使用历史已近年。根据其化学结构和药理作用可分为二氢吡啶(DHP)与非二氢吡啶两大类。近年国内外大型临床试验及高血压防治指南均建议合理选择长效控释(缓释)二氢吡啶类CCB由于能产生相对平稳和持久的降压效果可有效降低因高血压引发的各种并发症的发生。高血压是促进慢性肾脏病进行性发展的关键因素之一大量循证医学证据表明严格的控制血压对于延缓慢性肾脏病的进展、减少心脑血管并发症方面具有重要作用。将血压降压达目标值是有效保护靶器官的基础。目前国际上公认慢性肾脏病的血压应该控制在mmHg(MAP<mmHg)以下。如果尿蛋白≥克日时血压应该控制在mmHg(MAP<mmHg)以下。控制血压在慢性肾脏病治疗中的意义为了使慢性肾脏病患者达到理想的血压控制常常需要至种降压药物联合应用。由于肾实质性高血压病人常需终身服药要尽量选用对糖、脂及嘌呤代谢影响较小的药物。当合并高脂血症、高尿酸血症或糖代谢紊乱时对降压药的选择尤其需要注意。控制血压在慢性肾脏病治疗中的意义配伍血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或者血管紧张素受体拮抗剂(ARB)使用使血压控制达目标值。CCB是联合用药治疗慢性肾脏病合并高血压最常用的选择之一。如果存在ACEI或者ARB使用禁忌时应该选用CCB。CCB在慢性肾脏病高血压治疗中的地位CCB在慢性肾脏病高血压治疗中的优势CCB可以与各类抗高血压药(包括ACEI、ARB、β受体阻滞剂、利尿剂等)联合使用而增强降压疗效临床上具有较广的应用范围。降压效果明确迅速、有效无种族、年龄差别个体差异较小。疗效不受食盐摄入量的影响尤其适用于治疗难达标的老年人收缩期高血压。适用于肾动脉狭窄、老年人等高危人群。其耐受性好对钾、尿酸、脂质及糖的代谢无不良影响。可以用于合并糖尿病、呼吸系统疾病、外周血管疾病以及脂质紊乱的慢性肾脏病病人。CCB在慢性肾脏病高血压治疗中的优势CCB在慢性肾脏病高血压治疗中的优势CCB在终末期肾衰治疗中有重要的作用。在肾功能受损时,长效钙通道阻滞剂无需减低剂量。具有减轻血管钙化、抗动脉粥样硬化作用在减少心脑血管并发症方面有一定优势。可纠正因使用促红细胞生成素引发的高血压。CCB在慢性肾脏病高血压治疗中的优势实验研究显示CCB可能具有非血液动力学的肾脏保护作用。具有拮抗或预防肾脏缺血再灌注损伤及环孢素A导致的肾损害等作用。使用方法长效CCB的降压作用是缓慢渐进出现的用药剂量应从小剂量开始逐渐加量服药周左右开始出现明显的降压作用,最大降压效果多在用药~周之后。若非血压极高而需要迅速降压应逐渐将血压降至目标水平以下以便充分评估患者对药物的反应依据个体情况进行调整。老年人尤其如此避免降压过度。********Jens等对例肾移植术后使用环孢霉素的患者进行对照研究这些患者均服用波依定mg每天一次周观察发现术后波依定可明显降低血压改善其肾小球滤过率及肾血流量***对肾脏功能的进一步分析表明利尿剂组有的患者出现肾脏功能损害明显高于拜新同组()。以上两项结果表明与利尿剂相比拜新同具有较好的肾脏安全性。***研究用药方案是在冠心病现代强化治疗方案的基础上加用硝苯地平控释片或者安慰剂。开始剂量是mg一日一次如可以耐受周内上调至mg一日一次。这个剂量持续至试验结束(入选的患者至少接受了年治疗)。疗程开始后所有的患者接受与之前一致的固定的伴随治疗。治疗方案中不包括其他的钙通道阻断剂。*********本试验设计非常严谨治疗组与对照组在基线水平配对均衡。患者平均年龄是岁%为男性%是白人。的患者有心梗病史使ACTION成为评价心梗后患者抗心绞痛药物疗效的最大规模的临床试验。的患者合并血压高于正常值(≥mmHg)很重要的是接近一半的稳定型心绞痛患者血压正常。基线平均血压为mmHg。因此请注意:此试验不是针对高血压的实验!***********ACEI与波依定联合治疗不仅对降压达标更有利对肾脏保护也有更好的作用。经ß受体阻滞剂+利尿剂治疗后降压效果不理想的肾性高血压患者被随机分为三组:雷米普利(mg)、波依定(mg)、波依定+雷米普利组(两种药物剂量均为mg)。经过长达一年的研究显示:波依定和雷米普利(ACEI)联合与单药治疗相比GFR(肾小球滤过率)变化更小更有效延缓肾病进展具有肾脏保护作用。***

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