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实用内科学14版-第15篇-内分泌系统疾病-第3章-第2节-7-8.doc

实用内科学14版-第15篇-内分泌系统疾病-第3章-第2节-7…

陈于学
2019-02-25 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《实用内科学14版-第15篇-内分泌系统疾病-第3章-第2节-7-8doc》,可适用于医药卫生领域

七、先天性肾上腺皮质增生症张朝云 俞茂华先天性肾上腺皮质增生症(congenitaladrenalhyperplasiaCAH)是指由于肾上腺皮质类固醇激素合成过程中某个酶的缺陷而引起的一组疾病为常染色体隐性遗传性疾病。临床上~的CAH是羟化酶缺乏造成的。【病理生理】正常生理情况下肾上腺皮质以胆固醇为原料合成皮质醇、醛固酮及睾酮此生物合成过程需要多个酶的参与如果由于基因突变而导致某个酶的功能异常则会引起不同程度的皮质激素合成减少而其前体物质堆积当酶的缺陷引起皮质醇合成减少其对腺垂体的抑制作用减弱从而使ACTH分泌过多后者刺激肾上腺皮质增生。临床表现取决于不同的酶缺陷及酶缺陷程度。若酶完全缺乏则相应激素分泌绝对不足治疗不及时往往导致死亡。若酶缺乏不完全肾上腺仍能合成一定量的皮质激素首发症状可在岁以后才出现称为晚发型。如皮质醇减少可引起肾上腺皮质功能不足表现雄激素增多可引起男性化、多毛、原发闭经盐皮质激素过多可引起高血压、低血钾。先天性肾上腺皮质增生常由于下列几种酶缺乏所致:羟化酶(PC)、β羟化酶(PC)、β羟类固醇脱氢酶、α羟化酶(PC)、胆固醇侧链裂解酶(PcholesterolsidechaincleavageenzymePscc)及类固醇合成快速调节蛋白(steroidogenicacuteregulatoryproteinStAR)(表)。表 肾上腺皮质及性腺中酶缺乏所引起的激素分泌异常表现酶缺陷影响器官激素分泌异常分泌减少分泌增多肾上腺皮质性腺C羟化酶肾上腺皮质皮质醇醛固酮 羟孕酮酮类固醇(包括脱氢表雄酮等雄酮代谢产物)C羟化酶肾上腺皮质皮质醇醛固酮 去氧皮质酮(DOC)去氧皮质醇(S)及类固醇(包括脱氢表雄酮等)C羟化酶肾上腺皮质醛固酮 皮质酮(B)C羟化酶肾上腺皮质+性腺皮质醇酮类固醇睾酮及雄激素去氧皮质酮(DOC)皮质酮(B)C~羟化酶肾上腺皮质+性腺皮质醇醛固酮酮类固醇睾酮及雄激素去氧皮质酮皮质酮Cβ羟化酶肾上腺皮质+性腺皮质醇醛固酮睾酮、雌激素Δ孕烯醇酮酮类固醇胆固醇侧链裂解酶、StAR肾上腺皮质+性腺皮质醇醛固酮酮类固醇睾酮雄激素胆固醇     【诊断与治疗】由于晚发型患者首发症状常为卵巢功能紊乱或多毛等男性化表现故先天性肾上腺皮质增生须与产生雄激素的卵巢肿瘤、肾上腺肿瘤、多囊卵巢综合征和特发性多毛等相鉴别。肾上腺皮质肿瘤除无功能的以外大多可产生皮质醇或醛固酮少数可产生雄激素的肿瘤往往只见于女性患者其小时尿酮类固醇(KS)明显升高地塞米松(mgd×天)试验能抑制KS到正常水平或抑制以上提示为增生否则为肿瘤。地塞米松抑制试验亦有助于鉴别先天性肾上腺皮质增生与多囊卵巢综合征或卵巢肿瘤因前者血浆睾酮水平可被地塞米松所抑制。且肾上腺原因所致男性化的患者血中脱氢异雄酮含量增高。成年女性患者如小时尿KS高达mg羟类固醇中度升高或正常而临床上男性化较快者可能为癌。癌肿对地塞米松抑制试验和ACTH兴奋试验无反应。必须注意临床上腺癌较多见。此外还可通过肾上腺X线分层摄片、CT、磁共振(MRI)、B超、肾上腺核素扫描、静脉肾盂造影、肾上腺静脉造影等方法鉴别肾上腺增生、腺瘤、癌并予定位。女性假两性畸形必须与男性假两性和真两性畸形鉴别可采用口腔黏膜细胞涂片法鉴定染色体检查。性早熟生殖器巨大畸形必须与其他原因的性早熟如体质性及下丘脑性性早熟相鉴别。本病睾丸小后两者睾丸大且尿KS仅轻度增高为特征(表)。(一)羟化酶缺乏(hydroxylasedeficiency) 此型最常见占~在人群中患病率约为至男女相等。如近亲结婚则患病率增高。本病临床上可分为经典型(包括单纯男性化型、失盐型)和非经典型后者更为常见。注:N:正常↑:增高↓:减少KS:酮类固醇OHCS:羟皮质类固醇DHEA:脱氢表雄酮THS:四氢去氧皮质醇THDOC:四氢去氧皮质酮THB:四氢皮质酮表 六种先天性酶缺乏所引起的不同临床表现和尿中激素代谢产物先天性酶缺乏肾上腺皮质功能不全高血压男性化性器官发育异常尿检查发现KSOHCS醛固酮孕三醇孕二醇THSTHDOCTHBPC(C羟化酶)            失盐型+(<)-+女:假两性畸形↑N↓↓↑↑N↓↓↓不失盐型--+男:发育前假性早熟↑N↓N↑↑N↑N↓N↑N↑PC(C羟化酶)-(大多数)++女:假两性畸形↑↑↓↑N↑↑↑↓C羟化酶   男:发育前假性早熟         失盐++-C羟化酶单纯缺乏性腺正常N↓N↓↓N↓↑N↓↑↑    CC混合缺乏者如C        PC(C羟化酶)-+-女:卵巢功能低下原发性闭经男:假两性畸形N↓N↓↓↑N↓↑N↓↑↑Cβ羟类固醇脱氢酶+-女性中轻度+女:正常或轻度假两性畸形男:假两性畸形↑(DHEA↑)N↓N↓N↓N↓N↓N↓N↓Pscc、StAR+--女:正常男:假两性畸形↓↓↓                  .单纯男性化型(simplevirilizing) 羟化酶缺乏不完全尚有一部分活性尚能合成一定量的皮质醇和醛固酮可无失盐表现。由于羟化酶缺乏使合成代谢停滞在孕酮及羟孕酮水平于是转化为较多的雄烯二酮及睾酮又因皮质醇减少反馈抑制减弱于是ACTH分泌增多从而使肾上腺皮质分泌皮质醇和醛固酮功能基本获代偿并刺激肾上腺皮质分泌更多的雄性激素(包括脱氢表雄酮等)。女性在出生时常表现为假两性畸形有女性的生殖腺和不同程度的男性外生殖器畸形如阴蒂增大似男性阴茎阴唇融合而类似于男性尿道下裂但没有睾丸。~岁以后生长明显加速身长、体重超过一般同龄儿童毛发肌肉较发达音调低沉出现痤疮至发育年龄不出现女性青春期变化无月经。男性在出生时常无症状易漏诊岁左右起可出现外生殖器阴茎部分假性早熟现象易勃起、肌肉发达、阴毛生长及生长加速等。但因垂体促性腺激素受抑制故至发育期睾丸仍相对小于正常无精液和精子。此组患者不论男女骨骺融合均较早故患者最终身高较矮。成人期起病者主要为女性男性化(男性女性化极罕见大多由于肾上腺肿瘤引起且以癌多见)女性患者表现为男性变态性心理及性生理转变为男性对男性或爱人兴趣减少性欲消失性器官乳房、卵巢及子宫均萎缩月经减少或闭经肌肉渐发达喉结增大音调低沉、皮肤增粗且有色素沉着、体毛阴毛增多甚至长胡须阴蒂肥大。本病实验室检查可见血ACTH、羟孕酮、睾酮、雄烯二酮增高。由于孕酮及羟孕酮可经肝脏代谢形成孕三醇从尿中排泄故小时尿孕三醇可达μmol(mg)以上正常<μmol(<mg)。孕三醇是生酮类固醇(KGS)的一种故小时尿生酮可升高小时尿酮类固醇亦增高。.失盐型(saltwasting) 由于羟化酶完全缺乏孕酮及羟孕酮的羟化作用皆受障碍醛固酮和皮质醇合成均明显减少且积聚的孕酮具有拮抗醛固酮作用使肾脏大量丢失钠。本型除男性化表现外失盐症状显著出现失钠、失氯、失水、血钾升高、代谢性酸中毒血压下降、低血糖、皮肤黑色素沉着等慢性肾上腺皮质功能不全症群亦可能在出生后第周即出现症状患儿拒食、呕吐、腹泻、淡漠、脱水及败血症样表现。在应激情况下可出现急性危象如不及时治疗常导致死亡。.非经典型 该类型患者的酶活性降低较轻可为正常人的~其临床症状轻微女性患者可表现为痤疮、多毛、原发性或继发性闭经、不育类似于多囊卵巢综合征。极少数女性患者可无明显症状常在行不育症的检查时偶然发现。近年来对非经典羟化酶缺陷症引起重视基础的羟孕酮以及快速ACTH兴奋试验是较理想的筛查和辅助诊断手段。本病患者经ACTH刺激后皮质醇的升高幅度显著低于羟孕酮。羟化酶缺陷的治疗目标因年龄而异可采取以下措施:.药物治疗()糖皮质激素:应及早给予补充皮质醇分泌不足并通过对ACTH的抑制使肾上腺皮质分泌雄激素减少。开始~天剂量宜较大以达迅速有效地抑制下丘脑垂体肾上腺皮质轴~周可减至维持量维持剂量需要精确过量可抑制生长而剂量不足最初可致生长加速但因骨骺过早闭合其最终身高矮小。目前还没有证据支持哪一种糖皮质激素制剂可适用各个年龄段的患者但是对于青春期前的患者应选用氢化可的松剂量一般为~mgm分三次服用传统用法是在夜间给予最大剂量以达到对肾上腺皮质功能较大的抑制然而也有报道认为可在早上给予大剂量可达到同样的抑制效果。使用过程中应监测生长速度、骨龄、血羟孕酮、睾酮等。已停止生长的成人可继续使用氢化可的松或为方便起见选用泼尼松(~mgd)或地塞米松(~mgd)。当有应激情况时ACTH释放增多皮质激素须相应增加~倍如有严重应激可增加~倍剂量。女性患者及失盐型者须终身服药男性患者主张服药至骨骺完全融合睾丸发育成熟但中断治疗存在一定危险性而且血中ACTH连续过强地对肾上腺不断刺激有可能诱发肾上腺肿瘤。对于治疗后症状已缓解的非经典型患者可予停药。()盐皮质激素:对失盐型须应用盐皮质激素常用α氟氢可的松出生后第一年的剂量为lμgm同时需要补充盐。所需氟氢可的松的剂量随年龄增长而降低到青春期及成人阶段一般剂量为~μgm甚至部分患者可停药。监测血压和血浆肾素活性来调整剂量如肾素活性受抑制提示剂量过大。除上述药物外目前正在研究中的药物有:CRH拮抗药Antalarmin、雄激素拮抗剂氟他胺(flutamide)、芳香化酶抑制剂睾内酯(testolactone)等今后是否能用于临床还有待研究结果。.手术治疗 女性假两性畸形须做矫形手术对于低阴道总汇者一般于~岁时进行包括会阴重建、阴道成形术及阴蒂肥大修复手术不宜太早以免复发也不宜过晚以免影响性心理。单阴蒂肥大如经激素治疗后有效可不切除。如果未能早期手术治疗可在青春期进行。本病为常染色体隐性遗传疾病可在怀孕~周进行绒毛膜活检进行胎儿DNA分析作出产前诊断对于确诊为羟化酶缺陷的女性胎儿是否给予孕妇产前治疗仍有争议支持者认为产前治疗可以阻止女性胎儿外阴男性化、减少矫形手术及减少男性化所带来的心理影响而反对者则认为目前还没有足够的证据来判断产前治疗的长期后果。目前美国内分泌学会的指南建议对于产前治疗仍属于试验性质应获伦理审批后再进行。(二)β羟化酶缺乏(βhydroxylasedeficiency) β羟化酶缺乏症占所有CAH的是CAH的第位病因由编码该酶的CYPB基因突变引起该基因位于第号染色体上(q)突变可发生于全部个外显子上导致β羟化酶活性的部分丧失或几乎全部丧失少数病例表现为轻度活性缺失。由于β羟化酶缺乏去氧皮质酮及去氧皮质醇增多皮质醇、醛固酮减少ACTH增加雄激素增多以至临床上表现为:①女性患者出现多毛等男性化表现但仍有正常的月经②慢性肾上腺皮质功能减退的表现这是由于皮质醇、醛固酮减少所致③由于ACTH增多皮肤黏膜等色素沉着④由于去氧皮质酮及去氧皮质醇具有储钠、增加血容量、排钾作用故产生高血压、低血钾并抑制血浆肾素活性高血压也是该类型CAH区别于羟化酶缺陷的特征⑤由于去氧皮质醇在肝脏代谢形成四氢化合物S其C及其侧链有二羟丙酮的结构故患者尿羟类固醇增多⑥尿孕三醇增多这是由于羟孕酮在肝内形成孕三醇随尿排出。此型用糖皮质激素治疗以抑制过高的ACTH分泌和过多去氧皮质酮积聚可使高血压下降治疗后血浆肾素活性由抑制转为正常范围与治疗羟化酶缺陷相比所需的糖皮质激素的剂量大在某些病例还需要同时使用抗高血压药物。(三)α羟化酶缺乏(αhydroxylasedeficiency) 该类型的CAH罕见至今大概有例的报道是由编码α羟化酶的基因突变造成的。α羟化酶在肾上腺皮质和性腺合成类固醇激素的细胞中结合在内质网上该酶既具有α羟化酶的活性也具有C、C裂解酶的活性其羟化酶活性为合成皮质醇和性激素所必需的而裂解酶活性仅为合成性激素需要。常见的α羟化酶的基因突变影响该酶的双重酶活性因此导致肾上腺和性腺功能均低下。由于α羟化酶缺乏去氧皮质酮、皮质酮的分泌增多皮质醇分泌减少雄激素及雌激素的合成均受阻而ACTH增多。临床及实验室检查特点为:①由于皮质醇减少患者有慢性肾上腺皮质功能不足综合征。②由于性腺合成性激素明显障碍血睾酮及雌二醇均减少造成男女性别分化均较差呈高促性腺激素性性腺功能低下。女性有原发性闭经、第二性征缺如男性外生殖器呈女性型或假两性畸形输精管可有不同程度的发育。③由于去氧皮质酮和皮质酮过多引起潴钠排钾故患者可有高血压、低血钾、碱中毒并因此而抑制肾素及醛固酮的分泌。但患者醛固酮水平可高可低也可正常。凡有原发性闭经、高血压、低血钾而尿醛固酮减少的患者要考虑α羟化酶缺乏。④尿羟皮质类固醇、酮类固醇及KGS均减少而皮质酮及去氧皮质酮代谢物四氢皮质酮及四氢去氧皮质酮大量增加。⑤孕酮及其代谢产物孕二醇增多而羟孕酮及其代谢产物孕三醇减少。⑥血中性激素水平低下导致腺垂体分泌FSH、LH增加。此型用糖皮质激素替代治疗可降低血压、恢复血浆肾素活性。在治疗过程中可能产生暂时性急性肾上腺盐皮质激素缺乏症须及时补充α氟氢皮质素。另外从青春期开始应补充相应的性激素。(四)β羟类固醇脱氢酶缺乏(βhydroxysteroiddehydrogenasedeficiencyβHSD) 该类型少见是由于编码β羟类固醇脱氢酶型的基因HSDB突变造成的该基因主要在肾上腺和性腺表达该酶催化肾上腺类固醇激素合成的个关键反应包括孕烯醇酮转化为孕酮、羟孕烯醇酮转化为羟孕酮以及脱氢异雄酮转化为雄烯二酮因此该酶的缺陷会导致皮质醇、醛固酮及雄激素的合成均受阻。βHSD的临床表现从轻微至严重最严重者该酶的活性完全丧失婴儿期以失盐起病轻者尚保留部分酶活性失盐不明显临床表现可较晚出现女性因脱氢异雄酮增多可有男性化如多毛。男性则生殖器分化发育不全有尿道下裂、隐睾、乳房发育等。除临床表现外βHSD的诊断通常可检测血中的孕烯醇酮、羟孕烯醇酮及脱氢异雄酮该三种激素水平显著升高可被外源性地塞米松所抑制而ACTH刺激后又增高。检测基因型可发现基因突变部分患者仅有轻微的生化改变而没有基因突变鉴别时可检测基线及ACTH刺激后的羟孕烯醇酮及羟孕烯醇酮与皮质醇的比值。治疗可给予糖皮质激素、盐皮质激素及青春期开始给予性激素替代。(五)类脂质性先天性肾上腺皮质增生(lipoidCAHLCAH)LCAH非常罕见属于所有CAH中最严重的类型由胆固醇侧链裂解酶(PcholesterolsidechaincleavageenzymePscc)或类固醇合成快速调节蛋白(steroidogenicacuteregulatoryproteinStAR)的突变造成前者的缺乏致胆固醇不能转化为孕烯醇酮而后者的缺乏使胆固醇不能转运进入线粒体因此在LCAH其皮质醇、醛固酮和性激素合成都有障碍并且大量胆固醇沉积在肾上腺皮质。由于正常的Pscc和StAR对于睾丸和卵巢的性激素合成也是必需的因此LCAH患者的睾丸和卵巢合成功能也受损并出现胆固醇沉积。LCAH临床表现包括盐皮质激素缺乏、糖皮质激素缺乏、性激素缺乏以及由于脂质堆积对性腺的损害。XX女性在出生时性器官分化正常而XY男性性分化异常。治疗包括给予糖皮质激素、盐皮质激素及青春期开始给予性激素替代。八、肾上腺意外瘤张朝云 俞茂华肾上腺意外瘤(adrenal incidentaloma)是指因与肾上腺无关的疾病或健康检查时行影像学检查而意外发现的肾上腺肿块CT、MRI、B超等影像学技术在临床的广泛应用导致意外发现的肾上腺部位的肿瘤越来越多见通常把直径大于mm的肿块定义为肾上腺意外瘤。肾上腺意外瘤的患病率通常由临床研究或尸检资料推算而来为~平均为。肾上腺意外瘤的患病率随年龄增长而增加没有性别差异。另外肥胖、糖尿病及高血压的人群中肾上腺意外瘤也增加。儿童和青少年中肾上腺意外瘤罕见。~的肾上腺意外瘤是无功能的良性腺瘤其他的病变包括嗜铬细胞瘤、分泌皮质醇及醛固酮的腺瘤、肾上腺皮质腺癌、转移癌、错构瘤、囊肿、髓脂瘤等其中文献报道的肾上腺皮质腺癌约占~。约的肾上腺意外瘤表现为双侧肿块其病因主要为转移癌、浸润性疾病、先天性肾上腺增生、双侧皮质腺瘤以及ACTH依赖的大结节增生。部分肾上腺意外瘤能分泌激素但是不伴有显著的临床表现其中最主要的是亚临床库欣综合征有报道认为可占~。临床处理肾上腺意外瘤需要明确两点有无内分泌功能及其良恶性。对于所有肾上腺意外瘤均应进行相应的内分泌功能筛查包括:小时尿儿茶酚胺、小时尿游离皮质醇、地塞米松抑制试验、血浆醛固酮肾素比值等。对于有分泌功能并引起临床表现的意外瘤无论瘤体大小均应采用手术切除而关于亚临床库欣综合征是否应该手术尚无明确证据。对于没有内分泌功能的意外瘤应评估其良、恶性。如果患者有肾上腺以外的恶性肿瘤则意外瘤是恶性的机会增加。通常意外瘤的瘤体大小与良、恶性有关体积较大的肿瘤恶性机会增加。在小于cm的意外瘤中仅有不到为恶性反之大于cm的肿块中超过为恶性应手术切除。CT的HU值也有助于鉴别良性肿瘤的HU常小于而恶性肿瘤常大于。PETCT也有助于鉴别良恶性意外瘤。在排除嗜铬细胞瘤的情况下如果考虑为转移癌或其他方法不能明确良、恶性时则应考虑肾上腺细针活检以确立组织学诊断。体积较小又无分泌功能的肿瘤可随访观察包括影像学检查和内分泌激素筛查影像学检查应在初诊后的~月及随后的每年进行而激素评估应每年一次。如果在随访过程中肿瘤增大cm以上或出现分泌功能应予切除。参考文献.StewardPM,KroneNPTheAdrenalCortexMelmedS,PolonskyKS,LarsenPR,etalWilliamsTextbookofEndocrinologythedPhiladelphia:ElsevierSaunders,.YoungWFEndocrineHypertensionMelmedS,PolonskyKS,LarsenPR,etalWilliamsTextbookofEndocrinologythedPhiladelphia:ElsevierSaunders,.WilliamsGH,DluhyRGDisordersoftheadrenalcortexJamesonJL,Harrison’sEndocrinologyndedNewYork:McGrawHillCompanies,.中华医学会内分泌分会库欣综合征专家共识()中华内分泌代谢杂志,,():.叶蕾,宁光Cushing综合征的药物治疗进展国际内分泌代谢杂志,,():.NewellpriceJ,BertagnaX,GrossmanAB,etalCushingssyndromeLancet,,():.GuzanskyWS,LynnJS,LaudenslagerML,etalSalivarycortisoldeterminedbyenzymeimmunoassayispreferabletoserumtotalcortisolforassessmentofdynamichypothalamicpituitaryadrenalaxisactivityClinEndocrinol(Oxf),,:.LowMJNeuroendocrinologyMelmedS,PolonskyKS,LarsenPR,etalWilliamsTextbookofEndocrinologythedPhiladelphia:ElsevierSaunders,.NiemanLK,BillerBM,FindlingJW,etalTheDiagnosisofCushing’sSyndrome:AnEndocrineSocietyClinicalPracticeGuidelineJClinEndocrinolMetab,,():.陈家伦原发性醛固酮症的发现及对此综合征的筛查中华内分泌代谢杂志,,():.FunderJW,CareyRM,FardellaC,etalCaseDetection,Diagnosis,andTreatmentofPatientswithPrimaryAldosteronism:AnEndocrineSocietyClinicalPracticeGuidelinetheJournalofClinicalEndocrinologyMetabolism,,():.FunderJWThegeneticsofprimaryaldosteronism:chaptertwoHypertension,,():.StowasserMPrimaryaldosteronismin:TowardsabetterunderstandingofcausationandconsequencesNatRevEndocrinol,,():.CeciliaM,WilliamF,YoungJPrimaryaldosteronism:diagnosticandtreatmentstrategiesNephrology,,():.张波,陆召麟,王玥,等非经典型羟化酶缺陷症基因型和临床特征,中华内分泌代谢杂志,,:.张惠杰,杨军,李小英非经典羟化酶缺陷症的研究进展,国际内分泌代谢杂志,,:.宁光提高非经典羟化酶缺陷症的诊治水平中华内分泌代谢杂志,,:.GlintbongD,HermannAP,BrusgaardK,etalSignificantlyhigheradrenocorticotropininducedcortisolandhydroxyprogesteronelevelsinconsecutive,premenopausal,caucasian,hirsutepatientscomparedwithhealthycontrolsJClinEndocrinelMetab,,:.SpeiserPW,AzzizR,BaskinLS,etalCongenitaladrenalhyperplasiaduetosteroidhydroxylasedeficiency:anEndocrineSocietyclinicalpracticeguidelineJClinEndocrinolMetab,,():.张炜,汤正义,王卫庆,等肾上腺意外瘤中的亚临床库欣综合征中华内分泌代谢杂志,,():.TerzoloM,StiglianoA,ChiodiniI,etalAMEpositionstatementonadrenalincidentalomaEurJEndocrinol,,:.AronD,TerzoloM,CawoodTJAdrenalincidentalomasBestPracticeandResearchClinicalEndocrinololgyandMetabolism,,():

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