肾功能衰竭

第九节肾功能衰竭 急性肾功能衰竭(acute renal failure,ARF)简称急性肾衰,?是指各种原因引起的肾脏生理功能在短期急剧降低(数小时至数周)甚至完全丧失所造成的一组临床综合征,导致代谢产物堆积,血尿素氮及血肌酐迅速升高并引起水和电解质紊乱及酸碱平衡失调及急性尿毒症症状。大多数患者有少尿或无尿,新生儿急性肾功能衰竭症状不明显,易被疏漏或漏诊。如能早期诊断及时纠正可逆因素和合理治疗,尤其近年采用透析治疗,病死率已下降。 【病因及分类】 按原发损伤的部位分为肾前性、肾性和肾后性三大类,年长儿以肾性为多见,新生儿以肾前性为多见。 (一)肾前性肾衰(prerenal failure) 各种原因引起的血管内有效循环血量减少,致肾血流灌注不足,肾小球滤过率降低,而肾实质未受损害或损害不明显导致的肾前性急性肾衰。年长儿多见于心衰、休克、严重腹泻、呕吐、大出血、大面积烧伤、严重感染、肝肾综合症等;新生儿期,围产期窒息、呼吸窘迫综合征(RDS)、败血症、低血压、低体温等,亦为肾功能衰竭的重要原因。若能及时消除病因,增加肾血流量,肾功能可恢复正常,超过一定时间,可发展为肾实质损伤。 (二)肾实质性肾衰(parenchymal renal failure) 由于肾实质严重受损所致。 1.肾小球疾患如各种急性肾小球疾病、肾缺血缺氧损伤、先天性肾脏畸形、继发于全身性疾病如红斑狼疮性肾炎,紫癜性肾炎,溶血尿毒综合症等。 2.肾小管疾患肾毒性物质引起如内源性毒物肌红蛋白尿、高尿酸肾病、败血症和外源性毒物如药物(氨基糖甙类、磺胺类抗生素),重金属及生物毒素等;肾缺血引起如由于手术、大出血、休克持续时间较长,肾动脉特别是肾小动脉痉挛引起肾脏缺血、发生肾小管上皮坏死。急性肾小管坏死(acute tubular necrosis,ATN)是引起急性肾衰的最常见原因,其诊断依据是有引起ATN的明确诱因,如缺氧、中毒等病因存在,血清肌酐每日上升超过44.2μmmol/L,肾小管脓缩功能明显受损,尿比重小于1.015,严重时固定于1.010,尿渗透压低于350mmol/L,尿常规可见轻度蛋白尿,少许红细胞、白细胞、肾小管上皮细胞,以及细胞和上皮管型,B超检查肾脏可轻度增大或正常。如符合上述表现,又排除了其它引起急性肾衰的原因时,ATN的诊断可以确立。 3.急性肾间质疾患感染和药物变态反应性急性间质性肾炎,急性肾盂肾炎、各种原因引起的高尿酸血症。 (三)肾后性肾衰(postrenal failure) 又称肾梗阻性肾功能衰竭,任何原因引起的尿路梗阻都可引起急性肾衰,多见于泌尿道先天畸形,如后尿道瓣膜、尿道狭窄、憩室、包皮闭锁、巨输尿管等尿路梗阻,也可见于神经性膀胱或肾为肿瘤压迫等,如同时伴有肾发育不良,即使解除梗阻,肾功能亦不能恢复。 【临床表现】 (一)少尿期(oliguria stage) 根据病理生理学的改变及临床经过分为三期:少尿期、多尿期和恢复期。前二期有严重的肾小球和肾小管的损害,造成代谢产物潴留、水电解质紊乱和一系列临床症状。 1.水潴留(water retension) 表现为少尿或无尿儿童每小时尿量〈1ml/kg或每天尿量〈250ml/m2?或〈400ml/日为少尿,每小时〈0.5ml/kg或每天尿量〈50ml为无尿;新生儿少尿为每小时〈1ml/kg,无尿为每小时〈0.5ml/kg并持续24小时;少尿或无尿是诊断肾功能衰竭的关键,对于有发生肾衰可能的患儿,应精确记录每小时出入水量,一旦尿量突然减少,即应考虑肾功能衰竭。少尿持续时间长短不一,一般3~10天,少尿持续2周以上或在病程 中少尿与无尿间断出现者预后不良。 2.电解质紊乱(electrolyte imbalance) 典型表现为“三高”(高钾、高磷、高镁)及“三低”(低钠、低氯、低钙),并出现相应的临床症状,其中最为危险的电解质紊乱是高钾血症,可致心律失常甚至心室停搏。 3.氮质血症(azotemia) 由于经肾脏排泄的蛋白质代谢产物及细胞分解产物积聚所致,表现为尿素氮和肌酐升高,以及恶心、呕吐、乏力等神经、消化系统症状。血BUN和肌酐升高, BUN≥1 4.28mmol/L(40mg/dl)、血肌酐≥88.84μmmol/L(1mg/dl),或BUN每日升高≥3.57~ 7.14mmol/L(10~20mg/dl),血肌酐每日升高44.2~88.84μmmol/L(0.5~1mg/dl)。 4.代谢性酸中毒(metabolic acidosis) 因于肾小球滤过功能降低、酸性产物重吸收及排酸障碍等所致,患儿可出现呼吸深长、口唇樱桃红、昏睡、意识障碍,甚至出现惊厥、昏迷等症状。 5.高血压(hypertension)和心力衰竭( heart filure) 由于细胞外液过多,患儿可出现高血压、心力衰竭、肺水肿、脑水肿等症状。 6.感染(infection) 70%左右合并严重感染,以呼吸道及泌尿道感染为常见。 (二)多尿期(polyuria stage) 随着肾小球和部分肾小管功能的恢复,肾素分泌减少,肾小球滤过率增加,出现尿量增加,当尿量达到250ml/m2以上,即进入多尿期。此期患儿死亡率约占总死亡率的25%,感染是造成死亡的主要原因。由于肾小管功能尚未完全恢复正常,可在短期内排出大量水分和电解质,导致脱水及电解质紊乱,因而尤需严密观察病情及血液生化的变化。 (三)恢复期(recovery stage) 按血尿素氮和血清肌酐恢复至正常的日期计算,患儿一般情况好转,尿量恢复正常,尿毒症的症状消失,但体质虚弱及贫血等,需2~3个月完全恢复正常。 【诊断与鉴别诊断】 具有肾功能衰竭的诱因,如严重感染性休克、失血、创伤、输血反应、中毒等,突然出现少尿、无尿或出现电解质紊乱、代谢性酸中毒、进行性氮质血症等症状,应考虑有无肾功能衰竭,立即进行有关的实验室检查。对新生儿重症感染、严重脱水、电解质紊乱、围产期窒息等高危新生儿,或怀疑可能发生急性肾衰的病例,应对其24小时尿量进行监测,一旦发现和确定尿少或无尿者,即应高度警惕发生肾衰的可能。尤其要高度注意非少尿肾衰,对可疑有肾功能损害者无论有无少尿均应及早检测血尿素氮(BUN)、?血肌酐(Cr)等以明确诊断。 (一)诊断 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 急性肾衰的诊断标准目前仍在进一步探讨之中,比较一致的意见是: 1.尿量减少每小时尿量〈1ml/kg或每天尿量〈250ml/m2,无尿为每小时〈0.5ml/kg或50ml/日并持续24小时。 2.血清BUN>14.28mmol/L(40mg/dl),并以每日增加1.79~ 3.57 mmol/L(5~10mg/dl)的速度递增。 3.肌酐(Cr)基本上从肾小球滤过,不被肾小管重吸收,故内生肌酐清除率是反映肾小球滤过率比较理想的指标。血肌酐受饮食、运动、蛋白质代谢的影响较小,只有肾损害明显时才有血肌酐增高,故血肌酐与疾病严重性一致,比尿素氮更为特异。临床上还用血尿素氮/肌酐来鉴别肾前性或肾后性氮质血症,肾功能正常时其比值为10/1,如有氮质血症且其比值增高,则为肾前性氮质血症;如比值下降,则为肾实质病变所致。血清Cr>88.84μmol/L(1.0mg/dl),并以每日4 4.2~88.84μmol/L(0.5~1.0mg/dl)的速度上升。 (二)肾前性、肾性和肾后性肾衰的鉴别 诊断中应注意急性肾衰的病因鉴别(表6-9-1)。 临床上难以鉴别急性肾衰病因类别时,可采用试验性诊断及治疗:①试验性诊断:用2:1 液、生理盐水或低分子右旋糖酐等,每次10~15ml/kg,于一小时内输入,若输液后3小时内患儿有尿,且尿量大于每小时20ml/m2者,可能为肾前性肾衰;?②试验性治疗:速尿或利尿酸钠每次0.?5?~1.0mg/kg,溶于10%葡萄糖20~50ml静脉滴注,若输液后3小时内患儿有尿,且尿量大于每小时20ml/m2为有效。 表6-9-1 肾前性与肾性急性肾功能衰竭的鉴别 ──────────────────────────────── 指标肾前性肾性 ──────────────────────────────── 尿比重增高(常超过1.020) 偏低并固定(1.010~1.018) 尿渗透压(mOsm/L) 高于血渗透压(常>400) 与血相同或低(常250~300) 尿钠(mmol/L) 低成人<20 高成人>40 婴幼儿<10 婴幼儿>20 新生儿31±19 新生儿63±35 尿中尿素(g/dl) 高(常大于1.5) 低(常小于1.0) 尿素氮(尿/血浆) 大于15:1 小于15:1 肌酐(尿/血浆) 大于14:1 小于14:1 RFI* 小于1大于1 FENa** 小于1大于1 ──────────────────────────────── *RFI:肾功能衰竭指数(renal failure index,RFI) 尿钠 RFI=─────── (肌酐以mg/dl表示) 尿肌酐/血浆肌酐 **FENa:滤过钠排泄分数(fractional excretion of filtered sodium) 尿钠×血浆肌酐×100 FENa=────────── (肌酐以mg/dl表示) 血钠×尿肌酐 【治疗】 治疗原则为积极治疗原发病,去除病因,改善肾功能,促进利尿,预防感染及对症支持治疗。 (一)病因治疗 积极治疗原发病。如感染是新生儿肾衰常见的病因,也是新生儿肾衰主要的死亡原因之一。注意隔离,避免交叉感染。如有感染应积极控制,选用有效而对肾脏无毒性的抗菌药物。 (二)少尿或无尿期的治疗 1.严格控制液体摄入液体容量负荷过重是急性肾功能衰竭患儿最危险的问题之一,应量出为入、宁少勿多,防止进一步水潴留。 每日补液量=显性失水+不显性失水-内生水 显性失水为前日尿量+异常丢失量;不显性失水量约为每日400ml/m2 或婴儿20ml/kg,幼儿15 ml/kg ,儿童10 ml/kg 。体温升高1℃,每日液体量增加?75ml/m2?;内生水每日约为100ml/m2,处于高分解状态的患儿内生水量增加,所需补给液体量应相应减少。 不显性失水应补充不含钠液体,经末梢输入10~20%葡萄糖液,经中心静脉可输入30~50%葡萄糖液。胃肠引流液及尿液应补以1/4~1/2张的盐溶液。应根据出入量、电解质浓度的变化及体重不断调整液体进入量及输液速度。以每天体重减轻0.5~1%为好。 2.电解质紊乱的处理 (1)低钠血症(hyponatremia)多为稀释性低钠,一般不应补钠,仅在严重低钠时(血钠<125mmol/L)方可考虑补钠。应给予3%盐水或5%的碳酸氢钠溶液,?剂量为:Na+(mmol)= (130-血钠值)×0.6×kg体重。补充时先按计算量的一半补给,然后复查血钠值再作进一步调整,3%NaCl 12ml/kg?可提高血钠10mmol/L。无条件测血钠时,可用生理盐水10~20ml/kg 静脉滴入。 (2)高钾血症(hyperkalemia) 可从四个方面进行:①减少钾的摄入;?②促使钾离子排出; ③拮抗钾离子的电生理效应;④促使钾离子向细胞内转移。 1)禁用含钾食物及药物; 2)10%葡萄糖酸钙或3%氯化钙0.5ml/kg,在心电图监护下,静脉缓慢推注,30分钟可重复一次; 3)5%碳酸氢钠2~3ml/kg加入输液内滴入,?可暂时地对抗钾离子所致的心率失常。 4)胰岛素-葡萄糖溶液胰岛素和葡萄糖联合滴入可使葡萄糖转化为糖原而储存于细胞内,这个过程能将一部分钾带进细胞内从而降低血清钾。一般以每4g葡萄糖加入1U正规胰岛素。 Meroney曾倡导下列溶液作为高钾血症的保守治疗措施: 25%葡萄糖溶液400ml 胰岛素25U 10%葡萄糖酸钙100ml 7.5%碳酸氢钠溶液 50ml 由于葡萄糖酸钙与碳酸氢钠溶液混合后可发生沉淀,故应将钙盐单独输入。上述这些治疗措施都是暂时性的,因为它们并未将钾离子从体内清除,但可争取时间等待肾小管的再生和肾功能的恢复或者采取其他更有效的治疗措施。 高钾血症的治疗措施 葡萄糖酸钙20mg/kg iv 立即起效,作用持续1~4小时,必要时可重复一次,需心电监护,当心率<100次/分,可暂停。 碳酸氢钠1~2mg/kg iv或drip,20分钟起效,作用持续1~4小时,使钾流向细胞内需监测血糖。 阳离子交换 0.5~1g/kg灌肠或加70%山梨醇口服,q6h,从体内移出钾 1g离子交换树脂可移出1mEq钾离子,1g离子交换树脂含4.1mmol钠离子,不要同时给予含铝或含镁的抗酸剂。 透析疗法儿童多选用腹膜透析疗法(方法见下述)。 5)离子交换树脂(硫酸多聚乙烯钠)? 离子交换树脂从肠道通过时,其分子中的离子可与血中的钾离子进行交换而从肠道带走。山梨醇可引起缓泻,当它与离子交换树脂联合口服时,可因其致泻作用而带走更多的钾离子。而且,山梨醇的致泻作用还可防止离子交换树脂在肠道浓缩造成肠梗阻。临床上用0.5~1g/kg的离子交换树脂灌肠或加入70%的山梨醇溶液20ml 口服,约可使血钾降低1mmol/L左右,?每6小时1次直至血钾下降至正常或尿量开始增多为止。 6)透析(dialysis)血透及腹透均有效,前者作用更快,能在1~2小时内使从7.5~ 8mmol/L降到正常范围以内,腹透需4~6小时降到正常。(详见本书第五章) 透析疗法指证:①容量负荷过重,包括经药物处理后仍无法控制的高血压、心力衰竭及急性肺水肿;②在高代谢状态下血钾>6.0mmol/L?或经保守治疗后血钾仍>6.5mmol/L;③严重的代谢性酸中毒,?补碱后仍不能纠正,pH<7.2或HCO3-28.56mmol/L(80mg/dl),Cr>580.4~707.2(6~8mg/dl);⑤少尿或无尿2~3天,继发于电 解质紊乱或尿毒症的神经症状如昏迷、惊厥等。 透析技术选择:透析疗法包括:腹膜透析、血液透析、血液滤过、肠道透析等。 腹膜透析(peritoneal dialysis) 操作简便、安全_、经济,易于开展。由于儿童腹膜面积相对比成人要大,腹膜透析效率可达到血透的50%,而血透由于物质代谢平衡及血管通路选择和制作的困难,所以儿童尤其婴幼儿急性肾衰时,首选腹膜透析。有心衰、凝血功能障碍者也首先考虑腹膜透析。 血液透析(hemodialysis,HD) 透析效力强于腹膜透析,适用于高代谢型急性肾衰,腹部外伤或有严重感染者。 血液滤过透析(hemofiltration dialysis,HFD) 简单易行,,利用动、静脉血压差,使血液流经一个特殊的滤过器(filter)可在一侧接上透析液,当血液进入后,水分和小分子溶质很快从静水压较高的中空纤维管通过半透过膜到达静水压低的中空纤维管外,可使血液中浓度较高的Cr和BUN等向浓度较低的透析液弥散。国内儿科近年也逐步在临床推广,尤在ICU 病房。特别适合于不能耐受HD的危重的患儿及婴幼儿,如ARF并低血压,多脏器功能衰竭,难治性心衰或心源性休克并肺水肿、少尿或体液潴留者。 肠道透析(intestine dialysis) 有报道口服透析液利用消化道黏膜为面积,通过鼻饲或口服某种制剂达到腹泻的方法即肠道清除治疗,可改善胃肠及精神症状,血尿素氮可有所下降。其配方:氯化钠2.34g、甘露醇32.8 g、氯化钾0.3 g,氯化钙0.15 g、碳酸氢钠1.68 g,加水至1000ml。依年龄而决定用量。一般用后45分钟即开始腹泻。不良反应有呕吐、腹胀、口干、便血。还可灌肠而达到一定透析作用。配方:氯化钠6.0g、氯化钾0.3g、碳酸氢钠2.0g、硫酸镁0.3g、乳酸钙0.8g、葡萄酸糖15.0g加水到1000ml,经清洁灌肠后视年龄大小,经Y形管注入200~300ml,15~20分钟后再经Y形另一端排 (3)高磷血症(hyperphospheremia) 多数患儿血磷增高,若伴严重酸中毒时,高磷程度更明显。治疗应限制含磷食物摄入,维持P×Ca〈70,?可用氢氧化铝每日?60mg/kg或凝胶剂1g/kg,4~6小时可重复。注意:持续使用氢氧化铝等,并限制蛋白摄入,在急性肾衰恢复期可引起低蛋白血症,因此当血磷降至正常低限时,即应停用氢氧化铝。 (4)低钙血症(hypocalcemia) 急性肾衰时,钙的补充应谨慎。当总钙水平降低,而不能测定血游离钙时,应考虑到低蛋白血症等因素,无症状时不宜补钙。当血钙〈7.5mg/dl或出现临床表现时,可用10%葡萄糖酸钙0.5ml/kg静脉慢推,根据情况,4小时可重复一次;能口服时,可予乳酸钙每日300mg/kg,分次口服。注意:轻至中度的酸中毒伴低钙血症时,应避免立即使用碳酸氢钠,血pH的升高可使血游离钙突然降低而引起严重临床后果。 3.代谢性酸中毒轻到中度酸中毒不必补碱,对于血清HCO3-?低于何值才补,各家报道不一,一般认为血pH〈7.2, HCO3-〈12mmol/L,应补碱。若主要由低钠引起,可用5%碳酸氢钠溶液,按5ml/kg?提高二氧化碳结合力 4.49mmol/L计算,先予半量;高血压时不宜补钠,可用7.28%THAM 2~3ml/kg葡萄糖液静脉滴注。 4.利尿剂少尿期可用速尿或尿酸钠,1~2mg/kg静注,可重复应用;甘露醇可增加血容量和心脏负担,应慎用。 5.控制感染对无感染迹象的患儿不主张预防性使用抗生素。一旦出现感染征象,应尽快明确病因,及时给予抗生素,并尽可能选用对肾毒性小的药物以免造成或加重肾脏损害。 6.肾衰时的营养供给原则上予以低盐、低蛋白、高糖、高脂肪饮食。应提供足够的热卡以便在限制蛋白质的前提下防止蛋白消耗而产生的氮质血症、酸中毒及高钾血症。 热卡每日209~251KJ/kg(50~60cal/kg),碳水化合物占60~70?%,脂肪30~40%,蛋白质0.5~1.0g/kg。急性期所给蛋白质必须全部以必需氨基酸来补充以免加重患儿的氮负荷。 表6-9-2 不同病因肾衰的治疗 ─────────────────────────────── 临床表现治疗方法 ─────────────────────────────── 低血容量补充血容量 心衰血管活性药物,维持动脉氧分压 肾动脉栓塞控制收缩压,考虑抗血栓治疗或手术 肾静脉栓塞维持血容量,若出现血管内栓塞物表现或肾 功能持续下降,应考虑抗血栓治疗 肾小球病变 溶血尿毒综合征早期透析。近年来主张常规使用抗血栓药物、 纤溶活性物质或抗血小板因子 急进性肾炎隔日使用甲基泼尼松龙6次(每次30mg/kg), 以后改为泼尼松口服(每日2mg/kg) 泼尼松(每日2mg/kg)与环磷酰胺?(每日 2mg/kg)合用8~12周 肌红蛋白尿速尿+甘露醇维持较高的尿量,适当增加液 体摄入 尿酸盐肾病别嘌呤醇(每日150~300mg)?控制血尿酸 <10mg/d(最好<6mg/dl),余同肌红蛋白尿 放射物质损伤常规处理前避免脱水 肾后性阻塞外科手术 ──────────────────────────────────── (三)多尿期的治疗 多尿期的开始并不意味着患儿已脱离危险,仍不能放松治疗。此期间由于大量排尿,注意低钠、低钾、低钙血症的发生。在多尿期的初期,血BUN及血肌酐由于体内过多的水分排出,?原来存在的稀释状态得到纠正,故反有增高的趋势,以后才逐渐降至正常。 (四)恢复期的治疗 注意维持营养,供给各种维生素,有贫血或低蛋白血症时小量输全血或血浆等措施,均有利于增强体质,促进机体和肾功能的恢复。 (五)终末期肾病的处理 各种肾脏疾病,不论其病因为何,如得不到有效的治疗,最终必然发展至终末期肾病(end stage renal disease,ESRD),因此对各种肾脏疾病,必须进行有效的治疗,以防止慢性肾衰竭的发生。对早、中期的慢性肾衰竭更要积极进行治疗,以防止尿毒症的发生。这时必须进行一体化治疗,即及早诊断终末期肾病,适当开始肾脏替代治疗,尽量保护残留肾功能,延缓病情恶化,预防及治疗并发症,使终末期肾病患者获得最佳的生活质量。因此终末期肾病患者必须进行以下几方面的治疗。 1.肾脏替代治疗:终末期肾病患者必须进行肾脏替代治疗,包括透析治疗和肾移植,透析治疗又分血液透析和腹膜透析。肾移植(renal transplantation)是治疗终末期肾病最佳的治疗方法,成功地进行肾移植可保证患者最好的生活质量,应用有效的免疫抑制剂,是移植成功的保证,近年来,新型免疫抑制剂如他克莫司(tacrolimus,frograf)霉酚酸酯又称骁悉(mycophenolate,mofetil,cellcept,MPA,MMF)、雷帕霉素(rapumycin)或称西罗莫司(sirolimus)等的问世,明显地延长了移植的存活率,但其费用昂贵,肾源困难,远不能满足患者的需要。故透析疗法就成为治疗终末期肾病的主要方法。不同年代,透析治疗的目的 也有所不同,在20世纪60年代,其目的是延长患者的生命;70年代,是减少患者的并发症; 80年代,是提高患者的生存质量,提高康复率;90年代,进一步提高患者的生活质量。由于透析治疗存在不少的透析相关并发症,故必须强调一体化治疗。 2.高血压终末期肾病患者出现的高血压是多种因素综合的结果,也是加剧慢性肾衰和诱发心、脑血管并发症的危险因素。在血液透析中,高血压也是最常见的并发症。对这些患者,应在严格控制水、钠摄入的基础上,采用缓慢超滤的方法,必要时延长透析时间,以达到干体重,这是治疗终末期肾病高血压的主要方法,如血压仍高,必须进行降压治疗,其中以血管紧张素Ⅱ转化酶抑制剂和钙拮抗剂为最常用。 3.肾性贫血(见第十九章第四节) 4.肾性骨病(renal osteopathy)是尿毒症常见的并发症,也是影响肾透析患者生活质量的重要问题之一。终末期肾病患者几乎全部都有肾性骨病。其发病是多种因素作用的结果,包括磷潴留、低钙血症、1.25二羟维生素D3水平降低、继发性甲状腺功能亢进、慢性代谢性酸中毒、铝在骨聚集致骨矿化障碍等。治疗应在终末期肾病的早期开始,以防止肾性骨病的不可逆性发展。治疗包括:①限制饮食中磷的摄入,使用磷结合剂,如碳酸钙、醋酸钙、酮酸钙。②补充钙剂,使血钙维持在2.2mmol/L以上。③补充1.25二羟维生素D3,如骨化三醇(calcitriol)、阿法骨化醇(1α-羟维生素D3)新型人工合成的活性维生素D,如22-氧化钙二醇、19-去甲-1,25-二羟惟生素D2(paracalcitol)及1α-二羟维生素D2 (doxercalciferol)等。④其他:避免使用含铝的磷结合剂,透析用水防止铝污染,纠正酸中毒。饮食中磷的摄入应少于600mg/d;饱和脂肪酸与不饱和脂肪酸的比例为1:2;每日摄入优质蛋白1.2~1.5g/kg。 (陈耀勇黄穗王波吴梓梁)