药物化学第八章作用于胆碱能受体的药物PPT课件

　第八章 拟胆碱和抗胆碱药物 第八章 拟胆碱和抗胆碱药物 Cholinergic Anticholinergic Drugs 拟胆碱药 cholinergic drugs 抗胆碱药 anticholinergic drugs 　　　　　 传入神经 　　　　　　 外周神经　　　　　　 　　　 　　 传出神经 植物神经系统 （自主神经系统） 运动神经系统 交感神经 副交感神经 Ach:乙酰胆碱 NA:去甲肾腺素 §1. 拟胆碱药Cholinergic Drugs 一. 概述 乙酰胆碱的合成、贮存、释放、与受体作用、代谢 突触前膜 突触间隙 突触后膜 乙酰胆碱的生物合成 乙酰胆碱的代谢: (酯酶水解) 受体 分布 生理功能 激动剂药物作用 拮抗剂药物作用 M M1 大脑皮质、海马、纹状体、周围神经节和分泌腺体 与传递神经元的兴奋冲动有关、调节大脑的各种功能，并调节汗腺和消化腺体的分泌 治疗早老性痴呆 治疗消化道溃疡 M2 中枢神经系统较低脑区和心脏等周围效应器组织 引起心肌收缩力减弱、心率降低、传导减慢 有可能用于治疗冠心病和心动过速 治疗心动徐缓性心率失常 M3 腺体和平滑肌 血管平滑肌舒张、胃肠道和膀胱平滑肌收缩、括约肌松弛、瞳孔缩小、腺体分泌增加 治疗痉挛性血管病、手术后腹气胀、尿潴溜 治疗慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁 M4 腺体和平滑肌 抑制钙离子通道 缺乏特异性配基 M5 大脑 孤儿受体 缺乏特异性配基 N N1 神经节 释放乙酰胆碱 治疗早老性痴呆 治疗高血压 N2 神经肌肉接头 松弛骨骼肌 二.药物 拟胆碱药的分类 胆碱能神经系统药物 拟胆碱药 抗胆碱药 胆碱受体激动剂 胆碱酯酶抑制剂 1. 胆碱受体激动剂: 胆碱受体 — 与乙酰胆碱结合 M-胆碱受体 N-胆碱受体 副交感神经节后纤维 神经节细胞和 支配的效应器细胞膜上 骨骼肌细胞膜上 毒蕈碱 (Muscarine) 尼古丁(Nicotine) M样作用 N样作用 1. 胆碱酯类M受体激动剂 名称 结构式 临床应用 乙酰胆碱 Acetylcholine — 醋甲胆碱 Methacholine 口腔黏膜干燥症；支气管哮喘诊断剂 卡巴胆碱 Carbachol 青光眼；缩瞳 氯贝胆碱 Bethanechol 腹气胀；尿潴留 （1） 乙酰胆碱是神经化学递质,但在胃、血液中易水解,对M-受体和N-受体 均有作用,选择性不高. 发现过程 （2）以乙酰胆碱为先导化合物,进行构效关系的研究: 乙酰胆碱的结构修饰 季胺盐 乙酰氧基 亚乙基桥 季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关 三乙基：则呈现抗胆碱作用 亚乙基桥： “五原子规则”，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离（H－C－C－O－C－C－N），才能获得最大拟胆碱活性 乙酰氧基：易于水解－增加位阻，活性增加， 氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低 Bethanechol Chloride * Bethanechol Chloride是三个结构部分的最佳组合，能选择性作用于M受体，口服有效，且S构型异构体的活性大大高于R构型异构体。 Bethanechol chloride为M胆碱受体激动剂，尤其对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作用几无影响。由于不易被胆碱酯酶水解，它的作用较乙酰胆碱长。临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。 氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺 性质： 1. S（+）＞R（-） 氯贝胆碱 （ Bethanechol Chloride） 2.合成 3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高（M3），对心血管系统的作用几乎无影响 2. 生物碱类M受体激动剂 名称 结构式 临床应用 毒蕈碱 Muscarine — 毛果芸香碱 Pilocarpine 青光眼 槟榔碱 Arecoline 驱绦虫药， 泻药 硝酸毛果云香碱 性质：     1．两个手性碳原子，3S－cis 2．酯键：水解和差向异构，失活 用途：为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低眼内压作用，治疗原发性青光眼（M1，M3） NaOH epimerization 3. N1：12.57； N3：7.15 * 从云香科植物毛果云香叶子中分离出的一种生物碱。又名匹鲁卡品。 与乙酰胆碱的构效关系不同的是，pilocarpine没有阳离子头，但在体内仍然以季胺正离子为活性形式。 在体内水解开环失活。差向异构生成无活性的异毛果芸香碱 由于在眼部的生物利用度较低，因此，开环产物酯化，前药，在眼内组织酯酶的作用下，可定量转化成原药。 3. 选择性M受体亚型激动剂 西维美林 Cevimeline （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥症 呫诺美林 Xanomeline （M1 ） 阿尔茨海默病 M受体亚型的选择性激动剂 Arecoline * 目前对M胆碱受体激动剂的设计和合成研究的焦点集中在开发治疗阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）和其它认知障碍疾病的药物。AD是老年性痴呆的主要原因。近年来M胆碱受体亚型药理学、分子生物学和生理学的最新研究结果表明，大脑皮质胆碱能神经元的变性是AD患者的认知减退。变性使中枢乙酰胆碱的释放明显降低，结果使M1受体处于刺激不足的状态。由于M1受体的活化对学习和记忆非常重要，刺激不足会导致认知减退。因此，选择性中枢拟胆碱药目前被认为是较有前途的抗痴呆药物的主要类型之一。研究中的大量化合物如呫诺美林（Xanomeline）的疗效已经预示出令人鼓舞的前景 乙酰胆碱酯酶抑制剂 * 图3-3是乙酰胆碱与AChE活性部位结合的示意图。酶活性部位谷氨酸残基的游离羧基提供了离子结合位点的负电荷，与乙酰胆碱的季胺离子结合。而酯结合位点的结合是由邻近的丝氨酸和组氨酸残基协同完成的。组氨酸残基的咪唑环使乙酰胆碱的酯羰基氧发生部分质子化，从而使具有部分正电荷的羰基碳受到丝氨酸残基的羟基的亲核进攻。 水解反应 酶的复活 可逆性抑制剂 酶的老化 不可逆性抑制剂 * 水解反应的过程可用反应式表示如图3-4。乙酰胆碱与AChE结合后形成的过渡态A不稳定，分解形成胆碱和乙酰化酶B。AChE一旦处于酰化状态，就不能再与其它乙酰胆碱分子结合，因而是非活性的。乙酰化酶B可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸。这最后一步称为酶的复能，对开发抗胆碱酯酶药具有重要意义。如果AChE被一些特殊的酰化基团酰化，如氨基甲酰化或磷酰化，生成比羧酸酯更稳定的氨基甲酸酯或磷酸酯，不像羧酸酯那样易于水解，则AChE将较长时间地处于非活化的酰化状态。如果该酰化酶虽经较长时间但仍可水解使酶复能，则为可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。目前临床使用的抗胆碱酯酶药多为此类型。如果酰化酶水解过程非常缓慢，在相当长一段时间内造成AChE的全部抑制，如有机磷毒剂，使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡。所以这种不可逆胆碱酯酶抑制剂对人体是非常有害的。除个别作为眼科用药局部使用外，其它多用作杀虫剂和战争毒剂。 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 溴新斯的明(Neostigmine Bromide) 化学名：溴化-N,N,N-三甲基- 3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵 3-[[(dimethylamino)carboyl]oxy]-N, N, N -trimethylbenzenaminium bromide 溴新斯的明的发现 发现及优化 * * 芳香胺→三环结构, 并引入季铵离子 N-甲基氨基甲酸酯 → N,N-二甲基氨基甲酸酯 → Neostigmine 、溴吡斯的明和苄吡溴铵 理化性质 合成路线 (CH3)2SO4 NaOH (CH3)2NCOCl BrCH3 作用机制 临床用途 溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂. 用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留. 大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等, 可用阿托品对抗. 抗老年痴呆药(非经典) 经典的抗胆碱酯酶药:药物本身也是AChE催化反应的底物 非经典的抗胆碱酯酶药:药物对AChE 的亲和力比乙酰胆碱更强,药物本身不是AChE催化反应的底物,只是在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解. (可逆性AChE抑制剂) 溴新斯的明同型药物 溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide 地美溴铵 Demecarium Bromide 1. 他克林(Tacrine): 氨基丫啶类；对AChE的抑制强度比毒扁豆碱弱,对AD症状有明显改善；1993年美国FDA批准用于治疗AD症的第一个药物. 2. 多萘培齐(Donepezil): 对AChE具有高度专一性,对外周神经系统的副作用较轻, 无肝毒性. 1997年批准上市的第二个用于治疗AD症的药物.口服 1次/日,用药方便.乙酰胆碱酯酶抑制剂，早老性痴呆症 3. 雷沃斯的明(Rivastigmine): 1997年在瑞士上市第三种用于治疗AD症药物. 4. 美曲磷脂(Metrifonate): 前药→体内经非酶促反应→活性物质敌敌畏→抑制AChE；口服 1次/周 (缓释药物) 5.氢溴酸加兰他敏 胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。 治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受 临床上可用于治疗脊髓灰质炎后遗症，肌肉萎缩及重症肌无力等，也可用于儿童脑型麻痹。 2000年英国上市 6.石杉碱甲 可逆性胆碱酯酶抑制剂重症肌无力，改善脑功能，对脑血管硬化、血管性或早老性记忆障碍。1996年我国 + + Pralidoxime iodide Pralidoxime chloride 乙酰胆碱酯酶复活剂 1.M胆碱受体阻断剂： 莨菪生物碱：阿托品，山莨宕碱，东莨菪碱， 丁溴东莨菪碱 合成类：溴丙胺太林 2.N1胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵 3.N2胆碱受体阻断剂 中枢：氯唑沙宗 外周： 第二节 抗胆碱药 去极化型：氯化琥珀胆碱 非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵 硫酸阿托品 莨菪醇（托品）: 有3个手性中心，内消旋不产生旋光性 莨菪酸(α－羟甲基苯乙酸)：Vitali反应 一个手性中心，S(-)毒性和活性都大，临床用(+)，旋光度不得超过0.4 叔胺，碱性较强，pKa为9.8，水溶液可使酚酞呈红色 酯键：pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸 注射液注意调Ph .加1％氯化钠作为稳定剂 采用硬质中性玻璃 注意灭菌温度 4. 用途：对于M1和M2受体均有作用，用作解痉，散瞳和有机磷中毒的解救 等。毒性大。 1 2 3 4 5 6 * 化学名：α-(羟甲基) 苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-辛酯硫酸盐一水合物 * 天然的托品酸具S-构型，呈左旋光性。托品与左旋托品酸成的酯称为(-)-莨菪碱( (-)-Hyoscyamine, 又名天仙子胺)。存在于植物体中的(-)-莨菪碱在提取过程中，发生外消旋化，得到的是(+)-莨菪碱, 即为阿托品（Atropine）,其抗胆碱活性虽不及(-)-莨菪碱，但毒性较小，使用安全，为临床采用。 氢溴酸东莨菪碱 天然品654-1，合成品654-2 特点：兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质 用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹，狂躁型精神病，有机磷中毒及感染性休克。 环氧基： 脂溶性 极性 中枢作用强于阿托品 * 含有托品酸结构的阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱均可发生Vitali反应,中国药典称此反应为托烷生物碱类鉴别反应。 特点：山莨宕醇（不对称） 药用（-），但（+）也可 氢溴酸山莨菪碱 6-羟基： 极性大，难以透过血脑屏障，中枢作用弱 口服吸收差，注射尿排迅速 用途：感染性中毒休克，血管性疾病，各种神经痛及平滑肌痉挛等。 丁溴东莨菪碱 1. 在水中和氯仿中易溶，在乙醇中 略溶 2. 显莨菪酸的特征反应 3. 为东莨菪碱的季铵化物，中枢作 用较弱，为外周抗胆碱药，用于 胃肠道痉挛等。 4. 口服不吸收，肌注或静注给药。 * Vitali反应等 溴丙胺太林 Propantheline Bromide 2.季胺：不易吸收，不易透过血脑屏障，中 枢副作用小 3.主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗。 1.酯键：水解 遇硫酸显亮黄或橙黄色，并微显绿色荧光 * 蒽环以氧杂化为氧杂蒽或叫呫吨 ，对胃的平滑肌有选择性，主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗 M受体拮抗剂的构效关系 氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构” 1．在M受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区，拮抗剂上相应与此的R1和R2部分的较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。 R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环如果环状基团太大，R1和R2为萘基时无活性，可能是立体位阻妨碍了与受体结合。 2．R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使之与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱作用强，所以大多数M受体拮抗剂的R3为OH 3. X是酯键-COO-，但是酯键并不是抗胆碱活性所必需的。X也可以是-O-或去掉。 4．大多数强效抗胆碱药物中，氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。它们本身为N正离子或与酸成盐后形成N正离子，与M受体的负离子部位结合，对形成药物-受体复合物起重要作用。N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或异丙基为好， * 如前述Orphenadrine、Oxyphenonium Bromide和Propantheline，以及盐酸贝那替嗪（Benactyzine Hydrochloride，又名胃复康）和甲溴贝那替嗪（Benactyzine Methobromide，又名服止宁）。N上取代基也可形成杂环，如克利溴铵（Clidinium Bromide）和盐酸羟苄利明（Oxyphencyclimine Hydrochloride）等。这些药也都作为外周抗胆碱药，用于胃酸过多症和胃及十二指肠溃疡等。 5．环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。 总之，简单地说，M胆碱受体拮抗剂的分子结构是由一定长度的结构单元（例如酯基等）将一端的正离子基团和另一端的环状基团连接起来，分子中存在羟基利于与受体的结合。 发展方向 M1受体拮抗剂 * 近年来合成抗胆碱药的发展方向，是寻找对M受体亚型具有选择性作用的药物。如M1受体拮抗剂哌仑西平（Pirenzepine）和替仑西平（Telenzepine），选择性作用于胃肠道M1受体，而对平滑肌、心肌、唾液腺等的M受体亲和力低，因此很少有其它抗胆碱药物对瞳孔、心脏、唾液腺和膀胱肌等的副作用。因不能透过血脑屏障，也不影响中枢神经系统。在一般治疗剂量下能显著抑制胃酸、胃蛋白酶原及胃蛋白酶的分泌，对胃及十二指肠溃疡疗效显著。 M受体亚型选择性拮抗剂 哌仑西平 Pirenzepine 替仑西平 Telenzepine M1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎 M受体亚型选择性拮抗剂 奥腾折帕 otenzepad 喜巴辛 himbacine M2 ，窦性心动过缓，心传导阻滞 M受体亚型选择性拮抗剂 索利那新 solifenacin 达非那新 darifenacin M3 ，治疗尿频、尿失禁 咪达那新 imidafenacin 二、N受体拮抗剂 N受体的结构及功能： 神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。 神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。 神经肌肉阻断剂 去极化型（depolarizing）：肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。 非去极化型（nondepolarizing）：肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。 合成N2胆碱受体拮抗剂 四氢异喹啉类N受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵 甾类N受体拮抗剂 泮库溴铵 苯磺阿曲库铵　Atracurium Besylate 避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其他神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷－蓄积中毒问题。 非去极化型肌松作用强度高，起效快（1~2 min），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。 对称的1-苄基四氢异喹啉类药物，双季胺结构 4手性碳，异构体混合物 在体内经Hofmann消除和酯解代谢，副作用小 阿曲库铵苯磺酸盐对心血管系统无影响，可用于肾衰病人，副作用小。 阿曲库铵的主要代谢方式 a: Hofmann消除反应 b: 酯水解反应 阿曲库铵的同型药物 Atracurium分子结构中有4个手性中心，以1R-cis，1R -cis的苯磺顺阿曲库铵（Cisatracurium Besilate）活性最强，为Atracurium Besilate的3倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。 阿曲库铵的同型药物 多库氯铵（doxacurium chloride）和米库氯铵（mivacurium chloride），前者起效稍慢（4~6min），维持长（90~120min），为一长效药物；而后者起效快（2~4min），维持短（12~18min），为一短效药物。两者均较安全。 泮库溴铵　Pancuronium Bromide 结构中环A和环D部分，各存在一个乙酰胆碱样的结构片段，属于双季铵结构的肌松药。 虽为雄甾烷衍生物，却无雄性激素作用。 肌松作用较高，起效时间（4~6min），持续时间（120~180min），无神经节阻滞作用，不促进组胺释放，治疗剂量时对心血管系统影响较小。 大手术辅助药首选药物 具有雄甾烷母核，但无雄激素活性。 环A和环D，各有一个乙酰胆碱样结构片断 大手术的首选药物 甾类非去极化型神经肌肉阻断剂 1，1′-[3a，17b-双-（乙酰氧基）-5a-雄甾烷-2b，16b-二基]双-[1-甲基哌啶鎓]二溴化物 泮库溴铵 * 本品为白色或近白色结晶或结晶性粉末，无臭，味苦，有引湿性。易溶于水（1：1），能溶于乙醇（1：5），氯仿（1：5），二氯甲烷（1：4），几乎不溶于乙醚。mp.213~218°C。水溶液呈右旋。用过滤法灭菌，在2~8°C密闭保存。 Pancuronium Bromide属长效非去极化型神经肌肉阻断剂，作用强于Tubocurarine Chloride，起效快，持续时间长。本品虽为雄甾烷衍生物，由于A环不存在D4-3-酮的取代，故无雄激素样作用。 Pancuronium Bromide属于甾类非去极化型神经肌肉阻断剂，为此类中第一个上市的药物。此类药物的研究始于60年代初，发现一些具有雄烷母核的季铵生物碱具有肌肉松弛作用，经结构改造后于1968年Pancuronium Bromide进入临床。之后此类药物陆续有新药问世，见表3-4。 表3-4　其它甾类非去极化型神经肌肉阻断剂 泮库溴铵的同型药物 维库溴铵 vecuronium bromide 罗库溴铵 rocuronium bromide 哌库溴铵 pipecuronium bromide 瑞帕库溴铵 rapacuronium bromide 后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用 资料仅供参考，实际情况实际分析 * * * Bethanechol Chloride是三个结构部分的最佳组合，能选择性作用于M受体，口服有效，且S构型异构体的活性大大高于R构型异构体。 Bethanechol chloride为M胆碱受体激动剂，尤其对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作用几无影响。由于不易被胆碱酯酶水解，它的作用较乙酰胆碱长。临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。 * 从云香科植物毛果云香叶子中分离出的一种生物碱。又名匹鲁卡品。 与乙酰胆碱的构效关系不同的是，pilocarpine没有阳离子头，但在体内仍然以季胺正离子为活性形式。 在体内水解开环失活。差向异构生成无活性的异毛果芸香碱 由于在眼部的生物利用度较低，因此，开环产物酯化，前药，在眼内组织酯酶的作用下，可定量转化成原药。 * 目前对M胆碱受体激动剂的设计和合成研究的焦点集中在开发治疗阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）和其它认知障碍疾病的药物。AD是老年性痴呆的主要原因。近年来M胆碱受体亚型药理学、分子生物学和生理学的最新研究结果表明，大脑皮质胆碱能神经元的变性是AD患者的认知减退。变性使中枢乙酰胆碱的释放明显降低，结果使M1受体处于刺激不足的状态。由于M1受体的活化对学习和记忆非常重要，刺激不足会导致认知减退。因此，选择性中枢拟胆碱药目前被认为是较有前途的抗痴呆药物的主要类型之一。研究中的大量化合物如呫诺美林（Xanomeline）的疗效已经预示出令人鼓舞的前景 * 图3-3是乙酰胆碱与AChE活性部位结合的示意图。酶活性部位谷氨酸残基的游离羧基提供了离子结合位点的负电荷，与乙酰胆碱的季胺离子结合。而酯结合位点的结合是由邻近的丝氨酸和组氨酸残基协同完成的。组氨酸残基的咪唑环使乙酰胆碱的酯羰基氧发生部分质子化，从而使具有部分正电荷的羰基碳受到丝氨酸残基的羟基的亲核进攻。 * 水解反应的过程可用反应式表示如图3-4。乙酰胆碱与AChE结合后形成的过渡态A不稳定，分解形成胆碱和乙酰化酶B。AChE一旦处于酰化状态，就不能再与其它乙酰胆碱分子结合，因而是非活性的。乙酰化酶B可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸。这最后一步称为酶的复能，对开发抗胆碱酯酶药具有重要意义。如果AChE被一些特殊的酰化基团酰化，如氨基甲酰化或磷酰化，生成比羧酸酯更稳定的氨基甲酸酯或磷酸酯，不像羧酸酯那样易于水解，则AChE将较长时间地处于非活化的酰化状态。如果该酰化酶虽经较长时间但仍可水解使酶复能，则为可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。目前临床使用的抗胆碱酯酶药多为此类型。如果酰化酶水解过程非常缓慢，在相当长一段时间内造成AChE的全部抑制，如有机磷毒剂，使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡。所以这种不可逆胆碱酯酶抑制剂对人体是非常有害的。除个别作为眼科用药局部使用外，其它多用作杀虫剂和战争毒剂。 * * 芳香胺→三环结构, 并引入季铵离子 N-甲基氨基甲酸酯 → N,N-二甲基氨基甲酸酯 → Neostigmine 、溴吡斯的明和苄吡溴铵 * 天然的托品酸具S-构型，呈左旋光性。托品与左旋托品酸成的酯称为(-)-莨菪碱( (-)-Hyoscyamine, 又名天仙子胺)。存在于植物体中的(-)-莨菪碱在提取过程中，发生外消旋化，得到的是(+)-莨菪碱, 即为阿托品（Atropine）,其抗胆碱活性虽不及(-)-莨菪碱，但毒性较小，使用安全，为临床采用。 * 含有托品酸结构的阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱均可发生Vitali反应,中国药典称此反应为托烷生物碱类鉴别反应。 * Vitali反应等 * 蒽环以氧杂化为氧杂蒽或叫呫吨 ，对胃的平滑肌有选择性，主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗 * 如前述Orphenadrine、Oxyphenonium Bromide和Propantheline，以及盐酸贝那替嗪（Benactyzine Hydrochloride，又名胃复康）和甲溴贝那替嗪（Benactyzine Methobromide，又名服止宁）。N上取代基也可形成杂环，如克利溴铵（Clidinium Bromide）和盐酸羟苄利明（Oxyphencyclimine Hydrochloride）等。这些药也都作为外周抗胆碱药，用于胃酸过多症和胃及十二指肠溃疡等。 * 近年来合成抗胆碱药的发展方向，是寻找对M受体亚型具有选择性作用的药物。如M1受体拮抗剂哌仑西平（Pirenzepine）和替仑西平（Telenzepine），选择性作用于胃肠道M1受体，而对平滑肌、心肌、唾液腺等的M受体亲和力低，因此很少有其它抗胆碱药物对瞳孔、心脏、唾液腺和膀胱肌等的副作用。因不能透过血脑屏障，也不影响中枢神经系统。在一般治疗剂量下能显著抑制胃酸、胃蛋白酶原及胃蛋白酶的分泌，对胃及十二指肠溃疡疗效显著。 * 本品为白色或近白色结晶或结晶性粉末，无臭，味苦，有引湿性。易溶于水（1：1），能溶于乙醇（1：5），氯仿（1：5），二氯甲烷（1：4），几乎不溶于乙醚。mp.213~218°C。水溶液呈右旋。用过滤法灭菌，在2~8°C密闭保存。 Pancuronium Bromide属长效非去极化型神经肌肉阻断剂，作用强于Tubocurarine Chloride，起效快，持续时间长。本品虽为雄甾烷衍生物，由于A环不存在D4-3-酮的取代，故无雄激素样作用。 Pancuronium Bromide属于甾类非去极化型神经肌肉阻断剂，为此类中第一个上市的药物。此类药物的研究始于60年代初，发现一些具有雄烷母核的季铵生物碱具有肌肉松弛作用，经结构改造后于1968年Pancuronium Bromide进入临床。之后此类药物陆续有新药问世，见表3-4。 表3-4　其它甾类非去极化型神经肌肉阻断剂 * *