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药物设计基础的主要内容.doc

药物设计基础的主要内容

shi强石
2019-02-25 0人阅读 举报 0 0 0 暂无简介

简介:本文档为《药物设计基础的主要内容doc》,可适用于医药卫生领域

《药物设计基础》主要内容导论主要内容“药物发现”的定义、基本阶段药物设计的主要内容药物作用的体内过程先导物发现的阶段和途径筛选途径合理药物设计。第一节  药物发现一、药物发现的定义① 定义:按广义的定义包括内容一起 P狭义定义② 阶段:研究过程个阶段:基础研究可行性分析、项目研究、非临床开发开发过程:临床研究还包括注册申请和上市销售基础研究的目标:发现多种靶点确定靶点成药性新化学实体可行性分析:先导物项目研究:发现可进行临床研究的研究中新药包括药学、药理学、毒理学等方面生物利用度在个参数:达峰时间、达峰浓度、药时曲线下面积三性试验:急性、亚急性或慢性毒理试验三致实验:致突、致畸、致癌非临床开发:尽早淘汰不适合的候选药物核心:安全性评估问题临床研究:确证研究中新药的应用价值需期试验进行新药申请和注册上市后还需进行后期验证Ⅰ期试验:人体对IND的有效性、耐受程度和安全性Ⅱ期试验:确证临床应用的实际价值对何疾病有效有效剂量范围和最适给药方案Ⅲ期试验:IND试产后的安全考察期Ⅳ期试验:新药申请后的跟踪考察验证药效(PD)、药动(PK)和毒性(T)研究是交叉贯穿于新药R&D的各个阶段第二节  药物设计一、药物设计的概念 P狭义的药物发现过程药物发现的中心环节――先导物的发现途径(衍生和优化)以及所涉及的理论、技术和方法靶点与配基的概念药物与受体结合引发内在活性据产生的生物效应不同可分为激动剂和拮抗剂药物在体内作用过程可分为三个相:药剂相、药代相和药效相ADMET是药物设计自始至终要改善的问题P二、先导物如何发现先导物是寻找新药的主要途径也是新药R&D的关键是药物发现的第一步发现先导化合物的途径:筛选和合理药物设计现代筛选途径涉及组合化学、组合库、高通量高内涵筛选 P合理药物设计的概念 P基于靶点的药物设计合理药物设计分类  基于性质的药物设计基于结构的药物设计在已知作用靶点的三维结构可采用基于靶点的直接药物设计有配体对接和从头设计等策略 P在未知大部分靶点的结构宜用基于配体的间接药物设计CADD既可用于先导物衍生也可用于先导物优化是实现基于结构和基于性质的药物设计的技术手段三、筛选途径筛选模型 P 分类发现从传统的整体动物器官和组织水平发展到细胞和分子水平有效的筛选模型和方法:光学试验、荧光筛选、基于细胞的筛选、小动物试验系列、影像学组合化学的定义:P外消族转换: P药物设计的目标 P重点以及发展方向第一章 基于筛选途径的药物发现主要内容组合化学技术的特点与分类固相组合合成的优缺点混分法、光控法的过程固相载体和连接基团的基本要求液相组合合成的优缺点索引组合合成的基本过程药物靶点的选择和确证筛选模型和方法学高通量筛选的概念和组成部分高内涵筛选的概念与应用范围。筛选的物质基础是大容量化合物库来源:天然产物化合物组合库和各研究机构合成积累的库存化合物先导物是针对特定靶体和模型呈现明确药理活性的化学结构最好是新颖结构的化合物也可是已知的但是其活性应该是最新发现的。细胞间传导信号的第一信使:内源性活性物质P第二信使:CAMP和CGMP第三信使:Ca二、组合化学与化合物组合库 P①分类:平行合成组合合成②特点:一步生成多种产物 (基本特点)活性筛选的高通量化构建化合物组合库的主要目的:高通量筛选化合物组合库的概念P③组合化学合成的基本手段:固相组合合成注意其优点和不足P 液相组合合成混分法的合成与筛选过程光控组合法的合成策略:正交单照法二进制单照法对固相载体的要求P液湘组合合成①最大困难:后处理比较麻烦特别是产物的纯化理想的液相组合合成是希望等量反应②优点:P③合成策略:平行组合合成索引组合合成(过程)第三节 筛选模型和方法学①筛选定义:P包含的内容(三个方面)体外、体内模型包括哪些层次或内容一、药物靶点的选择和确证疾病相关靶点的选择和确证是药物研究中最关键的环节之一是研制新药的出发点。主要靶点:酶、受体、离子通道选择靶点首选考虑靶点的有效性其次是靶点与毒副作用的相关性相关的三个步骤P②针对各种靶点选择恰当的筛选方法首选的方法是建立分子或细胞水平的筛选方法。分子水平的药物筛选模型主要分为受体、酶、核酸、离子通道或其他类型③细胞水平的筛选模型适于多成分、多靶点共同作用的药物研究特别是中药的研究。可使用报告基因测定、细胞增殖测定、细胞基础生理测定和黑色素易位测定等方法。④整体动物水平的药物筛选模型是药物筛选和开发中不可能缺少的环节。二、高通量筛选后基因时代药物发现的重要手段是高通量筛选高通量筛选的概念P五个组成部分:①供测试的大量样品②筛选模型的建立③高灵敏度检测系统④自动化操作系统⑤数据处理及分析三、高内涵筛选①概念P②应用范围HTS和HCS是药物筛选技术的发展方向PHTS是目前药物筛选的新模式特点是高效率HCS可获得活性化合物的化学生物学效应和毒理学效应进行综合性评价提高发现先导物的速率和后期开发的成功率。第二章 基于靶点的药物设计(TBDD)主要内容药物设计三个不同的筛选方法与途径药物靶点的内涵、发现途径、识别过程靶点分类基因性靶点、机制性靶点及药物设计方法。第一节 药物发现的方法学据疾病产生的过程将药物设计分为三个不同筛选方法和途径:基于功能的途径基于症状的途径基于机制的途径一、基于功能的途径 P概念:针对疾病所特有的功能异常来进行药物设计。目标:人体的一些功能 步骤:P实验手段:微离析细胞的电生理研究二、基于症状的途径概念:是针对疾病特异性的症状或生理变化特点:步骤:缺陷:筛选能力低无法鉴别药物的作用模式。三、基于机制的途径概念 P步骤先导物的选择是针对药物的作用机制来进行的筛选得到的化合物具有特异性的分子作用模式。P基于功能和症状的途径都具以化合物的生物学效应为标准来评价化合物的有效性。基于症状的途径是在疾病模型中通过研究化合物的生物有效性进行化合物的评价。第二节 药物靶点的发现和确证①理想的药物靶点的特点靶点的生物学特性决定了靶点的有效性和中靶毒性。靶点的生化特性决定靶点的成药性。P药物发现途径中关键的第一步:确定治疗疾病的目标以及作用的环节和靶点新颖的靶点意味着新的作用环节和机制。②开展功能基因组学的研究内容 P③药物靶点发现途径 P分类:分子途径系统途径:距离疾病更为接近④基于靶点的药物设计的主要研究内容药物靶点的发现和确证过程包括靶点的识别、定性和确证过程靶点成药性研究。只有确证靶点具成药性后新药的研究才能够开始。主要任务 P①靶点识别是靶点评价的第一阶段基于寻找特定疾病的成药基团有正向识别和逆向识别过程。②靶点确证过程P③靶点的优化基因敲除 P反义技术第三节 基于靶点的药物设计方法基于靶点药物设计包括发现和确证靶点针对已确证了的靶点进行药物设计。①靶点分类为通过遗传学分析或生物学观察所确证的单个基团基因产物或分子机制。分为:基因性靶点和机制性靶点②基因性靶点及药物设计方法概念:P主要设计流程P基于基因性的靶点进行药物设计针对的是疾病的根源但也存在很多局限性。人类基因组计划是世纪末人类最伟大的科学成就。③机制性靶点及药物设计方法机制性靶点是通过生物学观察发现的 P惟一条件就是:优点:避免了单基因引起某种疾病的局限性可以更广泛地进行应用。设计过程:P下①识别疾病状态下改变的受体、酶或基因或根据生物学知识发现有希望的靶点②证明该靶点与疾病治疗的相关性靶点的确证是通过研究基因敲除的动物来进行考察靶点在疾病过程中起什么作用。第三章 基于性质的药物设计主要内容药物及其制剂在体内过程中的药动相基于性质的药物设计药物理化性质与其体内过程间的关系药物动力学参数与应用类药性及其测量方法类药性的预测方法药动学优化途径。第一节 概述①临床用药物存在的主要问题个方面在药物设计及药物R&D的早期阶段即在可行性分析阶段以适宜的药动学特征作为药物设计的依据在非临床开发阶段作为候选药物筛选和评价的指标提高新药R&D的成功率。②药动相 包括吸收、分布、代谢及排泄等环节转运:药物的吸收分布、排泄过程无结构变化只有体内部位改变消除:代谢和排泄过程反映原形药物从循环中的消失。处置:分布、代谢、排泄药物在体内的ADME过程就是透过机体各种生物膜的转运过程与其体内代谢的综合体现。③基于性质的药物设计 P概念影响物质透过生物膜的两种重要性质:分子尺寸与亲脂性P能成为药物的化合物具有一些显著的共性对世界药物索引中的化合物中主要理化性质分析首先得到的是Lipinski的五倍律规则。第二节 药物理化性质与其体内过程间的关系一、药物在体内的ADME过程①药物透过生物膜的几种主要途径种:被动转运(被动扩散) 特点:顺浓度梯度转运载体媒介转运(促进扩散)主动转运(由低浓度→高浓度)膜动转运(及方式)细胞旁路转运物质透过生物膜(细胞膜)的现象膜转运在药物的体内吸收、分布及排泄过程中起着十分重要的作用P

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