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人血浆脂蛋白相关磷脂酶A2与冠心病、中风风险及死亡率.doc

人血浆脂蛋白相关磷脂酶A2与冠心病、中风风险及死亡率

刘元童
2019-02-13 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《人血浆脂蛋白相关磷脂酶A2与冠心病、中风风险及死亡率doc》,可适用于医药卫生领域

人血浆脂蛋白相关磷脂酶A与冠心病、中风风险及死亡率:项前瞻性研究的综合分析摘要背景:人血浆脂蛋白相关磷脂酶A(LpPLA)是一种在动脉粥样硬化斑块中常见的炎症酶在血管类疾病预防中被用做治疗标记物。我们在不同情况下对循环中LpPLA的质量与活性和冠心病、中风的风险及死亡率之间的关系进行了综合研究。方法:在项前瞻性研究中我们使用了,位志愿者的个人医疗记录其中包括在,风险人年数中,例致命或非致命结果。我们进行回归荟萃分析计算LpPLA或其他风险因素标准差每增高一个单位的风险比率(RRs)。主要结论来自冠心病。结论:LpPLA的活性和质量有相关性(r=,CI–)并且与促粥样化脂有关。我们注意到LpPLA的活性和质量与冠心病以及其他血管类疾病死亡的风险有概略的对数线性联系。RRs由常规的风险因素调整得到罗列如下:针对冠心病LpPLA活性RRs为(CI–)质量RRs为(–)针对缺血性中风相应为(–)和(–)针对血管类疾病死亡率相应为(–)和(–)而针对非血管类疾病死亡率相应为(–)和(–)。LpPLA的RRs并不因病人是否患有稳定的血管类疾病而有显著不同而LpPLA质量与血管病死亡的关系与此有所区别。调整后的冠心病RRs如下:针对非高密度脂蛋白胆固醇为(–)而针对心脏收缩压为(–)。说明:在此人群中LpPLA的活性和质量针对冠心病风险互相呈现出持续的关联而从数量级上来看其与非高密度脂蛋白胆固醇和心脏收缩压有类似关联。针对血管类疾病的案例LpPLA的活性和质量不具独特性且关联性部分与脂质有关。赞助:UKMedicalResearchCouncil,GlaxoSmithKline,andBritishHeartFoundation简介人血浆脂蛋白相关磷脂酶A(LpPLA)是一种在动脉粥样硬化斑块中常见的炎症酶在循环中主要与低密度脂蛋白(LDL)结合。LpPLA与其他人体磷脂酶A(如分泌磷脂酶)通过转化膜状甘油磷脂为早期花生四烯酸来传播炎症。LpPLA(也称为血小板活化因子乙酰水解酶)水解氧化磷脂生成促炎产物导致内皮功能障碍斑块炎症以及斑块中坏死核心的形成并且假定其与动脉内膜中LDL的氧化修饰及炎症反应发展有关。自年最初的报告以来过项前瞻性流行病学研究发现循环中LpPLA与随后的血管类疾病风险的关联。针对项类似研究的荟萃分析已经发表。不过因为报告基于公开发布的数据无法提供详细的分析过程(例如对冠心病和中风之间关联的单独审查剂量响应关联形式的特征化)或调整潜在的混合因素以趋于一致。对LpPLA进行协作研究即对来自相关前瞻性研究中的个人数据进行分析其目标是评估在不同情况下LpPLA与冠心病、中风、死亡率的关联的独立性特殊性量值以及形式。方法研究设计关于研究选择和数据收集的细节已经在前文提及。LpPLA与主要血管类疾病发病率或特定的死亡率的资料由项前瞻性研究提供其中项同意在发表前交流数据。数据适用于位志愿者(网状附录pp-)只有其中项相关研究(在已知血管类案例事件中份额低于)无法共享数据。表:可用数据摘要及基线调查中LpPLA的活性和质量关联研究的志愿者被划分位个组(见网状附录p):()人在初始检查中无血管类疾病病史(基线)()位患者有稳定的血管类疾病病史(即以下疾病的诊断超过基线天:任何心肌梗塞心绞痛以及其他冠心病中风(包括暂时性缺血性发作)末梢血管疾病冠状动脉手术包括血管再生)()位患者被诊断为急性病不超过基线天。(最后一组被单独分析因为在急性血管类疾病发作不超过基线天内风险因素水平可能更容易被曲解并且此组研究比其他组的随访期短得多。)基线信息不适用于非血管类疾病。在项测定了LpPLA酶活力的研究中有项使用了放射性测量项使用了比色测定(其中项实用比色活力法CAM测定diaDexus,SanFrancisco,CA,USA项使用阿兹维尔法测定Azwell,Osaka,Japan一项使用卡门测定法CaymanChemical,AnnArbor,MI,USA)。在项测定了质量浓度的研究中项使用了内部联酶免疫测定项使用了商业免疫测定其中项研究使用了第一代磷脂酶A心血管测定法(PLACI)项使用了第二代测定法(PLACII)一项使用了第三代(PLACIII所有的PLAC测定制造方为diaDexus,SanFrancisco,CA,USA)。在配准致命性案例时只有一项研究未使用至少位数的国际疾病分类编码且确认未基于死亡证明。在项贡献性的研究中有项根据医疗记录验尸结论以及其他补充性资料对死亡进行了分类。有项研究使用了基于监测趋势标准且以冠心病为决定因素的心肌梗塞标准定义。项研究基于典型的临床特征和脑成像的典型变化对中风的子类型进行诊断。研究经剑桥郡道德委员会核准。图:典型性LpPLA活性关联表展示了每一分析中的志愿者数量。网状附录p展示了典型性LpPLA质量关联。误差线代表CIs取皮尔森偏相关系数(CI)按年龄性别糖尿病史以及血管类疾病的基线历史调整。LpPLA为人血浆脂蛋白相关磷脂酶A。*在每项研究中LpPLA的活性和质量标准化为平均值(SD·)。统计分析网状附录p详细说明了统计方法。因为不同研究中使用了不同的测定方法(网状附录pp)记录的LpPLA浓度有不同的平均值和标准差。每项研究都将浓度Z变换成平均值为,标准差为(在对排除研究中的异常值进行敏感性分析时同样如此)。图:LpPLA活性或质量对冠心病缺血性中风血管类疾病及非血管类疾病死亡的最低限度调整分位风险率风险率(RRs)按年龄性别糖尿病史以及血管类疾病的基线历史和实验组(酌情而定)进行调整。网状附录p展示更完全地奉献比率修正。数据仅代表,例初始健康者或稳定血管类疾病患者。每单位标准刻度代表未Z变化数值的一标准差。误差线代表CIs。样本量与风险率的逆方差成比例。LpPLA为人血浆脂蛋白相关磷脂酶A。*包含致命与非致命案例。LpPLA与各种标记的典型性关联通过使用按年龄调整的线性混合模型计算LpPLA浓度的平均值进行评估。首要结论针对冠心病(即非致命心肌梗塞或致命性冠心病)。所有志愿者或记录于首要非致命性案例或记录于在岁或以上随访期间死亡(即在非致命性冠心病或中风后死亡不包含在主要分析内)。最重要的分析使用了二级方法。在联合横向研究之前每项研究的关联性估算通过随机效果荟萃分析计算(平行分析使用混合效果模型)。对于群组研究危险比率通过按性别和血管病历史基线分层次的Cox危险比率模型(在适当时使用实验组)计算。假定危险的比例性满足LpPLA的两项标记。对于嵌套于前瞻性组的个案研究让步比可视情况按有条件或无条件逻辑回归模型计算。让步比被假定为近似于危险比率并可以共同由风险比率(RRs)表述。仅对任何独有分析产生个或更少案例的研究被排除在外。当数据丢失协变量时我们仅分析拥有完全信息的志愿者子集合。为评价关联性形式分位LpPLA基线值中计算的研究用风险比率通过多元随机效应荟萃分析进行对数分数合并并且对平均水平进行五分位绘图。我们估计相当于每组内的信息总量(包括参照组)的浮动方差符合CIs。图:按多项风险因素调整的在基线上LpPLA活性或质量每增高一个标准差冠心病缺血性中风和血管类疾病及非血管类疾病死亡率风险比率变化风险比率按在表中描述的非脂质和脂质风险因素调整。我们注意到在有或无稳定血管病史的人群之间风险比率没有显著区别这与LpPLA质量(p=·)与血管类疾病死亡间的关系不同。最近急性缺血性疾病发作的病人其数据在网状附录p。误差线代表CIs。样本量与风险率的逆方差成比例。LpPLA为人血浆脂蛋白相关磷脂酶A。*以下疾病的诊断超过基线天:任何心肌梗塞心绞痛以及其他冠心病中风(包括暂时性缺血性发作)末梢血管疾病冠状动脉手术包括血管再生)。包含致命与非致命案例。因关联性仅具概略对数线性我们计算了回归系数来估计LpPLA的Z值每增大一个单位(相当于LpPLA标准差增大一单位)风险系数的相关性。风险比率按常规风险因素逐渐调整。因为直接测量LDL胆固醇值仅适用于一部分志愿者非HDL胆固醇被作为胆固醇在促粥样化脂蛋白中含量的首要标记避免了Friedewald公式(网状附录p)中利用LDL胆固醇计算时可能误差。Waldχ统计数值表明存在关联性。多相性通过I统计数值进行评估。研究特征的多样性以小组研究的形式通过特征记录和荟萃回归进行研究。我们通过正式的交互测试对修饰效应进行研究其中着重于年龄性别以及脂质变量。对血管类疾病风险的预测分析没有涉及主要是因为随访期较短(例如随访期中位数小于年)并且缺乏相关风险因素的信息。我们使用Stata系统(版)进行数据分析。资金来源以剑桥大学和牛津大学为基础的独立学术协调中心设计该项研究完成数据收集和管理进行统计分析并撰写报告。GlaxoSmithKline代表研究运营小组。研究独立于投资者进行。ATandJD对研究中所有数据具有完全权限并对研究的发表负最终责任。结论,位志愿者登记的平均年龄为岁(标准差为)其中,()人为男性,()人来自西欧,()人来自北美(网状附录pp–)。共计,例冠心病,例中风例溢血性中风,例无类别中风,例因其他血管类疾病死亡,例非血管类疾病死亡例未知原因死亡被记录于,风险人年数中。在初始为健康者或有基线上稳定血管病史的,名志愿者中LpPLA活性对项研究中,位志愿者适用LpPLA质量对项研究中,位志愿者有效(表和网状附录p)。对于LpPLA活性各项研究中平均值的偏差大体可解释为使用了不同的检测方法(网状附录p)。在使用CAM测定法的研究中平均值为nmolminmL(SD)而在使用放射测定法的研究中平均值为nmolminmL(SD)。对于质量除两项使用内部联酶免疫测定法的研究外各研究中平均浓度明显近似在使用PLACII法测定的研究中平均值为μgL(SD)。LpPLA的活性和质量彼此概略线性相关(偏相关系数r=·,CI·–·图)。相对于女性男性的LpPLA活性较高(表)并且明显地与非HDL胆固醇含量(r=·,·–·)直接测量的LDL胆固醇含量(r=·,·–·)载脂蛋白B含量(r=·,·–·)和loge三酸甘油酯含量(r=·,·–·)正相关与HDL胆固醇含量(r=–·,–·to–·)载脂蛋白AI(r=–·,–·to–·图)负相关。LpPLA活性与年龄收缩压体重吸烟状况logeC型反应蛋白(CRP)含量纤维蛋白原或白血球计数仅微弱或不明显相关(表和图)。对LpPLA质量的关联分析遵循类似的模式尽管相对于LpPLA活性LpPLA质量与吸烟有更强的关联性与脂质有较弱的关联性(表和网状附录p)。因为源自不同研究的结果显著相异对于LpPLA的人群间变异性联合估计无法得到可靠论证。而且部分数据来源的多相性可被识别(例如相比于使用放射性测定法使用CAM测定法的研究往往具有更高的再现性值网状附录p)。我们注意到LpPLA活性与冠心病风险和所有血管类疾病死亡率具有粗略的对数线性相关与缺血性中风和合计的非血管病类死亡率相对较弱的关联性(图和网状附录p)。因为各项风险比率在健康的志愿者和有稳定血管类疾病的志愿者间区别不明显我们合并相关数据以提高精确度(图)。在最低限度的调整分析中按常规风险因素进行进一步调整(Waldχ从减为大体为按脂质调整表)则LpPLA活性每增高一个标准差对冠心病的风险比率从·(CI·–·)降低至·(·–·)。我们没有记录到明显的多相性(I=,CI–)或是修饰效应的证据(网状附录pp)。在有相关信息的志愿者集合中针对冠心病的风险比率如下:按载脂蛋白AI和B调整为·(CI·–·)(相应地代替HDL胆固醇和非HDL胆固醇)按常规风险因素胆固醇浓度以及载脂蛋白B调整为·(·–·)按直接测量得到的LDL和HDL胆固醇(相应地代替HDL胆固醇和非HDL胆固醇)调整为·(·–·)按常规风险因素及质量调整为·(·–·)(网状附录p)。按常规风险因素调整的针对缺血性中风的风险比率为·(·–·表)。针对溢血性中风无分类中风及所有血病类疾病死亡率的调整后风险比率分别为·(·–·)·(·–·)和·(·–·)(图和网状附录p)。按风险因素调整的合计非血管性疾病死亡率风险比率为·(·–·)(图)其中针对癌症死亡的比率为·(·–·)针对不因癌症产生的非血管类疾病死亡率风险比率为·(·–·)(网状附录p)。因案例过少而无法对非血管类疾病死亡进行细分(如按癌症位置)。我们记录到LpPLA质量与血管类和非血管类疾病之间存在粗略的对数线性相关(图和网状附录p)。因为风险比率在健康的志愿者和有稳定血管类疾病的志愿者(区别于血管类疾病死亡网状附录)间区别不明显相关数据合并。按常规风险因素进行进一步调整(Waldχ从减为表)LpPLA质量每增高一个标准差对冠心病的风险比率由·(·–·)减至·(·–·)。同样我们没有发现多相性(I=,CI–)或修饰效应的明显证据(网状附录pp)。针对冠心病在按照LpPLA活性进一步调整后(Waldχ从降低至网状附录p)LpPLA质量调整风险比率为·(·–·)。针对其他结果的风险比率为:针对缺血性中风为·(·–·)针对所有血管类疾病死亡率为·(·–·)针对合计的非血管类疾病死亡率为·(·–·)针对癌症死亡为·(·–·)针对不因癌症产生的非血管类疾病死亡率风险比率为·(·–·)(网状附录p)。图:在基线上LpPLA活性质量和其他常规风险因素(严格拥有志愿者完全信息组中的普通组来自项研究中,名志愿者中的,个样本初始为健康者或有基线上稳定血管病史)每增高一个标准差冠心病修正风险比率变化风险比率按在表中描述的非脂质和脂质风险因素调整。误差线代表CIs。样本量与风险率的逆方差成比例。LpPLA为人血浆脂蛋白相关磷脂酶A。RR为风险系数。*现行吸烟者与其他组(非吸烟者和前吸烟者)为对抗组。为加强与其他风险因素的对比HDL胆固醇的风险比率按每低于基线水平一个标准差表示按LpPLA质量和活性综合调整的针对冠心病的风险比率明显类似于按非HDL胆固醇及心脏收缩压调整得出的结论(图)。对于质量和活性两种标记物我们在如下敏感性分析中注意到定性的相似结论:按CRP或纤维蛋白原对风险比率进行进一步调整(网状附录p)使用综合影响模型(网状附录p)省略了其他个人研究对整体结果的相关影响的评估并包括未归并早些非致命案例的致命案例(数据仅因要求有效)。相对于其他志愿者,例近来有急性缺血性疾病发作的志愿者具有更简短的随访中值(·IQR·–·vs··–·年)。在这些志愿者中LpPLA的典型相关性与上文表述的明显类似(网状附录p)。尽管有广泛的置信区间在这些志愿者中血管类疾病复发的风险比率基本无效(网状附录p)。讨论我们对,位志愿者的分析表明LpPLA的活性与质量之间其与促粥样化脂和血管病变风险存在关联性。LpPLA的活性与多种脂质标记间的关联性强于其质量这表明LpPLA的活性与质量对不同类别脂蛋白有不同影响或是测量精度方面的差异或二者兼有。与之前的风险阀值迹象比较我们研究发现LpPLA与冠心病风险以及血管类疾病总死亡率有概略的对数线性联系。对比于冠心病风险循环中的LpPLA与缺血性中风及非血管类疾病合计死亡率之间的关联性形式较不明显这可能是因为仅发现相对较少的案例。正如之前对C型反应蛋白和纤维蛋白原的报告中所提LpPLA与主要的血管类及非血管类疾病相关联。然而因为LpPLA的质量与活性并不是完全与循环中的炎症标记物相对应对LpPLA的测量可以帮助理解炎症和动脉硬化之间的关系。在按脂质和载脂蛋白基线浓度调整后冠心病与LpPLA之间的关联性减弱。尽管LpPLA与LDL有物理联系(通过载脂蛋白B)对于区分LpPLA和其他促粥样化脂质对冠心病风险作用的统计其有效性依然无法确保。在研究中实际使用的方法是同时展示按或不按脂质标记物进行统计调整的风险比率以及志愿者间的不同基线脂质浓度。即使在调整分析中依然可能存在大量的混淆误差。因为脂质(以及其他风险因素)在测量过程中存在误差并且一些可能存在的混杂因素的具体信息(例如对血管类疾病的药物治疗)在相关研究中并不一致有效。针对冠心病的已调整基线LpPLA风险比率近似于按非HDL胆固醇浓度和心脏收缩压测算的风险比率。这些常规风险因素之间的风险比率在量级上基本稳定即大约风险因素的方差值每提高一个单位风险比率提高–或为之前报告中的三分之一而在这些研究中的基线平均年龄比在本项研究低岁。结论中这些预期常规因素风险比率的下跌可以用志愿者更高的平均年龄来解释因为血管类疾病风险因素的风险比率往往随年龄递减(与绝对风险相比)。而且在登记时高比例的志愿者已患有常见血管类疾病这破坏了风险因素与伴随而来的冠心病之间的自然关系。因此这些效应可能使LpPLA的风险比率钝化。本研究的强度和潜在限制值得考虑。这是一项大型综合研究包含了超过的相关现有数据。对个人医疗记录的使用使得详细分析和通过调整潜在混杂变量进行逼近成为可能。因为大部分研究同意在发表前进行数据共享选择性报告的可能有所减小。然而因为对LpPLA的系列测量数据较少且明显相异我们不能可靠地修正回归稀释。例如如果某人真正的LpPLA浓度相关系数在几年中为则对风险比率的低估程度可能达到两倍。而且对于以测量LpPLA的方式对血管类疾病风险进行标准的年预测的有效研究而言这项研究中大约为年中位随访期过于简短。解除这些限制需要我们使用多种测量方式和更长的随访期对冠心病进行大量研究。此外对于非血管类疾病需要更多的详细研究因为研究中记录的和非癌症及血管类疾病死亡风险间的相关性至少部分被并发症所混淆。然而任何对循环中的LpPLA观察研究存在一个潜在限制即对于揭示与动脉硬化斑块相关性血液中的酶是一种不完美的指标。在东亚人群中广泛发现的PLAG基因功能丧失性突变有效地克制了LpPLA的活性(或异质接合体突变降低活性)。尽管有效研究因案例的多相性和多效性影响受限的情况可能存在我们可以认为在发生突变的人群中血管类疾病风险并未明显降低。因为已知的欧洲大陆血统相关基因型仅对LpPLA活性具有削弱效应这些基因型的研究需要非常庞大的冠心病志愿者数量。对可逆活性抑制剂的药理学随机试验可以帮助修正LpPLA两项参数降低血管类疾病风险。

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