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抗血小板药物.ppt

抗血小板药物

中小学精品课件
2019-04-25 0人阅读 举报 0 0 0 暂无简介

简介:本文档为《抗血小板药物ppt》,可适用于高等教育领域

血栓形成的主要因素血栓形成有三个主要因素:、血管壁改变(内皮细胞损伤、抗栓功能减弱)、血液成分改变(血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成)、血流改变(血流缓慢、停滞、漩涡形成)、血管壁改变促凝剂前体变化(即VWF释放增加膜凝血调节蛋白减少)血栓动脉粥样硬化血管痉挛血管内膜增生、内皮细胞损伤、功能障碍高血压ETNO、血液成分改变高纤维蛋白原血症吸烟、感染血液的可溶性成分(即纤维蛋白原)被激活的血小板血液的细胞成分(即血小板)血液成分血栓 、病人常并存糖尿病、高脂血症、吸烟等易导致血栓形成的高危因素经常处于血小板活化和纤溶活性下降状态。、血流改变血液粘稠、缓慢、涡流形成高脂血症高粘血症脂质代谢紊乱血流经静脉瓣后形成涡流血小板粘集形成血栓的头部血小板粘集形成珊瑚状的小梁小梁间纤维素网罗大量的红细胞形成混合血栓的体部局部血流停滞形成血栓的尾部血小板的生理功能血小板粘附血小板聚集血小板释放、分泌血小板凝块文档之家http:shoptaobaocom、血小板粘附:血管内皮损伤后细胞外的基质蛋白,如血管性假性血友病因子(vWF)和胶原直接暴露于血液。血小板膜表面的糖蛋白受体(GPⅠbⅨⅤ)通过与已黏附在胶原纤维表面上的vWF结合从而黏附在受损内皮表面。此外血小板也可直接通过胶原受体与胶原纤维结合。、血小板的释放、分泌:在来自红细胞的ADP和已形成的起始凝血酶诱导下黏附后的血小板被激活释放α颗粒和δ颗粒(致密颗粒)其中α颗粒又可释放纤维蛋白原、纤维连接蛋白、凝血因子V(FV)、vWF、血小板β球蛋白(βTG)、血小板衍生生长因(PDGF)、血小板第因子(PF)和转化生长因子等活性物质δ颗粒可释放ADP、ATP、血栓烷A(TXA)、Ca、组胺、HT及肾上腺素等活性物质。血小板活化还会导致CD和CD配体(CDL)的表达血小板与参与动脉粥样硬化病理过程的其它主要细胞(如巨噬细胞、T淋巴细胞以及内皮细胞)之间发生CD与CDL相互作用。、血小板聚集:第一相聚集:血小板粘附在异常或损伤的内皮表面血小板互相聚集。第二相聚集:第一相聚集后血小板释放ADP使更多的血小板发生更致密的聚集形成牢固不能解聚的团块血栓。在ADP、肾上腺素、凝血酶、胶原纤维等诱导下血小板膜糖蛋白GPⅡbⅢa受体形成血小板之间通过GPⅡbⅢa受体与纤维蛋白原相互连接形成可逆性的血小板聚集体。血小板的膜磷脂(PF)提供凝血反应表面加速凝血酶原酶和凝血酶(FⅡa)的形成后者可进一步使血小板聚集变为不可逆性血小板聚集体在整个血小板聚集体中凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白从而使血小板紧紧交织在一起逐渐形成血栓。血管内皮损伤激活内源性ADP释放TXA花生四烯酸磷脂酶血小板膜磷脂纤维蛋白原血小板聚集粘附于内皮下胶原纤维VWF血小板膜糖蛋白Ⅰb(GPⅠb)血小板膜糖蛋白Ⅱb、Ⅲa形成复合物(GPⅡbⅢa)纤维蛋白受体血小板凝血酶系统血管收缩内源性HT多巴胺肾上腺素血栓形成阿司匹林()潘生丁()力抗栓ⅡbⅢa()阿司匹林()血管内皮受损后暴露出胶原纤维等内皮下基质。数秒后循环中流动的血小板颗粒通过VOnWillebrand(vW)因子作为桥梁快速黏附于暴露的胶原等血管内皮下组分。vw因子来源于血浆或血小板颗粒正常情况下并不能与血小板结合当vw因子与暴露的胶原结合后可导致其构型发生改变使其能够与循环中未活化血小板上的GPIb受体结合。血小板激活后释放颗粒成分可导致更多血小板的黏附并随后发生聚集最终一层血小板覆盖于受损的血管表面。、如果血管壁的损伤较重单纯的血小板黏附和聚集不足以完成封堵则需要凝血系统的参与以形成更大和更牢固的血凝块。血小板激活后形态发生明显变化膜磷脂蛋白成分重新排列提供有效的磷脂膜表面以便凝血因子之间相互作用凝血因子Va、Ⅷa、Ⅸa、Xa、Ⅺa均可通过与血小板磷脂表面的血栓专栏.结合而加快之间相互反应速度。血小板聚集过程主要是由血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体介导。)该受体主要跟纤维蛋白原结合在血小板间形成交联桥将血小板联接在一起以形成血栓的支架。)另外GPⅡb/Ⅲa受体还可以通过其配体参与血小板的黏附作用。形成富含血小板的团块是血管损伤后的最初止血反应然后纤维蛋白交织在血小板间形成一种网最后形成不渗透的牢固的混合血栓。凝血酶、二磷酸腺苷(ADP)和其他血小板激活剂则抑制细胞内cAMP的生成主要是抑制腺苷酸环化酶活性其他可有的机制包括激活环磷酸腺苷磷酸二酯酶从而加速cAMP的代谢降低cAMP的浓度而活化血小板。抗血小板药物机制可以促进血小板聚集的物质如肾上腺素、凝血酶、血清素(羟色胺)和胶原等。血小板膜有多种受体、如凝血酶受体、ADP受体、羟色胺受体等。凝血酶等与其相应受体结合可激活血小板使血小板形成并释放TXA、ADP、羟色胺。它们都可使血小板聚集。血小板激活后其膜糖蛋白IbⅨ复合物和ⅡbⅢa复合物与各自的配基vWF和纤维蛋白原结合而发生血小板黏附和聚集。抗血小板药就是通过封闭血小板膜上的受体或血小板内TXA合成途径等使血小板不被激活从而抑制血小板的黏附和聚集。PGIPGE促进腺苷酸环化酶ATPcAMP’AMPPDE西洛他唑CaCaCaCa贮藏颗粒释放ADP-羟色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG(H)TXA二次聚集诱导血小板聚集引起血管收缩血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林环氧化酶纤维蛋白原GPIIbIIIa受体拮抗剂抗血小板药物的分类常根据其作用机制将其分为:()抑制血小板花生四烯酸代谢的药物包括环氧酶抑制剂、磷酸二脂酶抑制剂、TXA合成酶抑制剂TP(TXAPGH)受体拮抗剂等()阻碍ADP介导血小板活化的药物()血小板膜GPⅡbⅢa受体拮抗剂()凝血酶抑制剂()其他。、环氧酶抑制剂阿司匹林(Aspirin)药理作用:、抑制环氧化酶(COXI)阻碍AA演变成TXA。(COXI能将花生四烯酸转化为前列腺素H血小板和血管内皮素又将之转化为前列腺素和血栓素A。)、抑制PG合成酶从而减少PGI与TXA的合成、抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶。抑制内源性ADP、HT等释放。抑制血小板的第二相聚集阿司匹林、口服单剂量ASA其抗血小板作用可持续天接近血小板平均生存期()天。循环的血小板每日更新约因此停用阿司匹林后需天才能使患者的血小板功能恢复正常。ASA的抑制作用是不可逆的由于每日均有新的血小板产生而当新的血小板占到整体的时血小板功能即可恢复正常所以ASA需每日持续服用。、阿司匹林口服后吸收迅速大约分钟血浆浓度达到高峰服药小时出现抑制血小板聚集作用但肠溶制剂需小时血浆浓度方可达到高峰。阿司匹林可以胃吸收。因此若为达到速效而且在用肠溶片时应嚼碎服用。、早晨服药组的PGI水平夜间高于白天晚间服药则低于白天。夜间为心脑血管事件高发时段为保证夜间PGI处于较高水平ASA早晨服较晚间服有助于预防心脑血管事件的发生。阿司匹林用量mgmgmg<mg抗血小板更好抗血小板更差阿司匹林剂量研究数OR*()OddsRatio出血发生率≥mg<mg<mgAnyaspirin(P<)返回TheAntithromboticTrialists’Collaborationcompareddatafromaspirintrialstoexaminetheeffectsofaspirindoseonvasculareventsinhighriskpatients(insometrials,theaspirindosewasusedinmorethanoneofthecomparisons)Seriousvascularevents(theprimarymeasureofoutcome)includednonfatalmyocardialinfarction,nonfatalstroke,deathfromvascularcauses,anddeathfromunknowncausesTheyfoundthatalldosesofaspirinstudiedreducedtheriskofvasculareventsThegreatestnumberoftrials()examinedhighaspirindoses(mg)andrevealedaproportionalreductioninvasculareventsofAspirindosesoftomgwereassociatedwithaproportionalreductioninvascularevents,whereastomgand<mgwereassociatedwithreductionsofand,respectivelyReferencesAntithromboticTrialists’CollaborationCollaborativemetaanalysisofrandomisedtrialsofantiplatelettherapyforpreventionofdeath,myocardialinfarction,andstrokeinhighriskpatientsBMJ:、磷酸二酯酶抑制剂双嘧达莫、双嘧达莫(dipyridamoleDPM)又名潘生丁(Persantin)药理作用:抑制血小板的第一相聚集和第二相聚集。()通过抑制血小板内磷酸二酯酶(AC)的活性和抑制腺苷酸摄取进而激活血小板腺苷酸环化酶使cAMP浓度增高而cAMP又可抑制和阻止血小板内TXA的生成。()此外它还可增强内源性PGI的活性亦可诱发血管内膜释放PGI以减少血小板聚集。()它还能抑制红细胞和血管内皮对腺苷的摄取和代谢使血管内皮中腺苷水平增加从而激活腺苷酸环化酶抑制血小板聚集。高浓度时(mgml)可抑制血小板的释放反应。双嘧达莫口服后吸收迅速血浆半衰期为h每次mg次d如与ASA合用剂量可减至mgd。副作用为头痛、头晕、恶心和轻度胃肠不适减量后可缓解。急性心肌梗死不宜使用。进行脑卒中防备可降低脑卒中发作和病死率。无心脏血栓的脑缺血患者建议合用小剂量ASA缓释双嘧达莫(mgbid)但不建议在缺血性心脏病患者联合应用。药理作用:西洛他唑是磷酸二酯酶Ⅲ(PDEⅢ)抑制剂可抑制PDE活性和阻碍环磷酸腺苷(cAMP)降解及转化它抑制血小板聚集和直接舒张血管。进入可以使游离钙更多地变成钙的储存颗粒使血小板惰性化抑制了血小板的一次聚集。此外cAMP增多可以使血小板内TXA生成减少使ADP和HT释放减少从而使血小板的二次聚集量减少。、磷酸二酯酶抑制剂西洛他唑是磷酸二酯酶抑制剂它可使血小板内cAMP增加。cAMP抑制血小板聚集并有扩张血管的作用。西洛他唑在吸收后小时内发挥抗血小板作用。它是一种可逆性血小板抑制剂停药后小时内血小板凝集恢复到用药前水平。它在肝脏中代谢其代谢产物经肾脏排泄。该药耐受性较好不良反应少危险性低。大规模临床试验显示服用mg每日次有效率达。用药过程中可出现头晕、头痛、心悸等现象这可能和西洛他唑的扩张血管作用有关大多为一过性的。返回西洛他唑是一种选择性环磷酸腺苷磷酸二酯酶抑制剂。在美国西洛他唑已被批准用于治疗间歇性跛行但在冠心病患者中的应用价值尚需更多临床资料的证实。TXA合成酶抑制剂奥扎格雷作用机理:本品为血栓烷(TX)合酶抑制剂能阻碍前列腺素H(PGH)生成血栓烷A(TXA)促使血小板所衍生的PGH转向内皮细胞。内皮细胞用以合成PGI从而改善TXA与前列腺素PGI的平衡异常。能抑制血小板的聚集和扩张血管作用。、能改善脑血栓急性期的运动障碍改善脑缺血急性期的循环障碍及改善脑缺血时能量代谢异常。对不同诱导剂所致血小板聚集均有抑制作用对大鼠中脑动脉阻塞引起的脑梗塞有预防作用。 、本品对人血小板聚集的半数抑制浓度IC较低为nM。用自身血注入蛛网膜下腔出血模型的试验表明本品持续注入静脉具有抑制血中TXB浓度及脑血管挛缩等作用。奥扎格雷钠改善脑血栓症(急性期):每次mg溶解到适量的电解质液或糖液中并以每次小时持续静脉滴注每日次连续进行周。改善蛛网膜下出血手术后的脑血管痉挛收缩以及伴随而产生的脑缺血症状:每天一次每次用量mg溶解到适量的电解质液或糖液中并以小时持续静脉滴注连续用药周。可根据年龄及症状适当增减剂量。与其他抗血小板药合用时可减量。避免与含钙液体(林格溶液等)混和注射以免发生混浊。奥扎格雷钠Ozagrel不良反应:血液:有出血的倾向。肝肾:偶有GOT、GPT、BUN升高。消化系统:偶有恶心、呕吐、腹泻、食欲不振、胀满感。过敏反应:偶见荨麻疹、皮疹等发生时停止给药。循环系统:偶有室上心律不齐、血压下降发现时减量或终止给药。其他:偶有头痛、发烧、注射部位疼痛、休克及血小板减少等。严重不良反应可出现出血性脑梗塞、硬膜外血肿、脑内出血、消化道出血、皮下出血等。某些出血性疾病患者(如出血性脑梗死、硬膜外出血、颅内出血或并发有原发性脑室内出血的患者)禁用。患有脑梗死症的患者禁用。对本品有过敏史的患者禁用。有出血倾向的患者、有消化道出血、皮下出血者、重症高血压患者、重症糖尿病、血小板减少的患者慎用。与抗血小板剂、血栓溶解剂、抗凝血剂合用时应慎用并注意监测调整用药剂量。返回、ADP受体拮抗剂(噻吩吡啶类药)、主要通过与血小板的ADP受体(PY和PY受体)特异性结合抑制血小板膜ADP受体的表达、结合及其活性。、能够减弱其他激活剂(胶原和凝血酶等)通过血小板释放ADP途径引起的血小板聚集。、抑制由切变应力引起的血小板聚集对已形成的血小板血栓能够产生去聚集作用。由于血小板功能被不可逆地抑制其抗血小板作用强而持久通常停药后仍持续天。临床评价:A抗血小板作用等于或略大于阿司匹林B起效慢,偶可引起粒细胞减少和血栓性血小板减少性紫癜(TIP)等严重不良反应自费且价格高。噻氯匹定(TCPDticlopidine力抗栓)即抵克力得Ticlid抑制凝血因子Ⅰ与血小板膜ADP依赖性结合而阻碍血小板聚集的药物主要通过与ADP受体PY发生不可逆结合而竞争性抑制ADP所诱导的血小板聚集还可以抑制由AA、胶原、TKR和血小板活化因子(PAF)等所引起的血小板聚集和释放其最终作用是干扰血小板膜糖蛋白ⅡbⅢa受体与Fib结合从而抑制血小板激活。口服吸收良好h起作用d达高峰T为h生物利用度为开始服用的剂量为mg次次d周后改为mg次d维持。主要用于不能耐受ASA的患者。主要不良反应为出血、恶心、腹泻(约)约有的可引起骨髓抑制包括各类血细胞减少症不良反应多在用药个月内发生故在用药前个月内应经常查血常规每两周查次白细胞及血小板。一旦出现上述反应应立即停药。ADP受体拮抗剂氯吡格雷氯吡格雷是新型ADP受体拮抗剂其化学结构与TCPD十分相似与其不同的是口服后起效快副作用明显低于前者不需要查血象现已成为TCPD的替代药物。氯吡格雷:药代动力学特性氯吡格雷是一个前体药(自身没有活性)在肠道被脂酶水解灭活在肝脏转化为活性代谢物肝功能不良者药效减低。血浆消除半衰期为小时活性代谢物半衰期为分钟活性代谢物与血小板PY受体不可逆结合,使血小板永久失活。口服后小时起效健康人服mg氯吡格雷后第天产生抑制率第天达到稳态(抑制率)停药天恢复。负荷量mg快速起效小时内达到全面抑制血小板聚集作用一般先采用mg负荷剂量然后每日mg至少个月可持续个月。女性作用弱于男性肾功能障碍病人作用减弱mg氯吡格雷是动脉粥样硬化血栓形成的适宜剂量BoneuB,DestelleG(onbehalfofCAPRIEstudygroup)PlateletantiaggregatingactivityandtoleranceofClopidogrelinatheroscleroticpatientsThromboHaemo():mg负荷量波立维在小时内快速达到全面抑制血小板聚集功能Dataonfile,SanofiSynthélabo,,internalreportPDY时间(小时)Meaninhibition()氯吡格雷mg氯吡格雷mg**p<vsclopidogrelmg(n=group)*****健康受试者Reference:Dataonfile,SanofiSynthélabo,internalreportPDYAloadingdoseofclopidogrelprovidesrapidandfulleffectbyhoursandwasverywelltoleratedAstudyofhealthyvolunteersdemonstratedthattherapidinhibitionofplateletaggregationwasachievedwithamgdoseofclopidogrelaloneThefullantiplateletaffect(ADPplateletinhibitionbetween–)wasachievedwithinhoursandasignificanteffectwasseenwithinthefirsthours**Athours,bothgroupsreceivedaseconddoseofmg普拉格雷(Prasugrel)普拉格雷(prasugrel)是第三代ADP受体拮抗剂在肝脏代谢时几乎不产生非活性代谢物故疗效优于氯吡格雷但出血风险亦有所增加。此外氯吡格雷抵挡患者不会发生普拉格雷抵挡。在我国尚未上市。多项临床试验显示首剂给予mg负荷剂量随后天天给予mg维持剂量的普拉格雷可比首剂给予mg负荷剂量随后天天给予mg维持剂量的氯吡格雷产生更快、更强、更持久的血小板聚集抑制作用。返回GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂已知引起血小板聚集的黏附蛋白含有精甘天冬氨酸(RGD)序列也是血小板膜GPⅡbⅢa受体特导性的识别、结合位点。一旦血小板被激活血小板表面的GPⅡb/Ⅲa受体形态发生变化呈活化状态能够和纤维蛋白原及vw因子等结合使相邻的血小板之间形成联结从而引发血小板的聚集。不论引起血小板聚集的的激活剂是什么最终都必须通过GPⅡb/Ⅲa受体才能使相邻的血小板经配体连接起来。GPⅡb/Ⅲa受体是血小板聚集的最后共同通路阻断GPⅡb/Ⅲa受体即可消除任何激活剂引起的血小板聚集。不论引起血小板聚集的的激活剂是什么最终都必须通过GPⅡb/Ⅲa受体才能使相邻的血小板经配体连接起来。不论引起血小板聚集的的激活剂是什么最终都必须通过GPⅡb/Ⅲa受体才能使相邻的血小板经配体连接起来。血小板IIbIIIa受体拮抗剂作用机制:阻断血小板IIbIIIa受体与纤维蛋白原等配体的特异性结合有效的抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集防止血栓形成从而达到抗血栓的目的。临床评价:直接抑制血栓形成的关键和唯一通路作用最强最直接最昂贵的抗血小板制剂。其抑制血小板聚集作用明显对防止血栓形成、溶栓治疗、预防血管内再闭塞有明显治疗作用。因其口服制剂出现较多副作用现均为静脉给药。血小板IIbIIIa受体拮抗剂单克隆抗体:ReoPro(abciximab阿昔单抗)肽类:KGD环肽Integrelin(eptifibatide依替非巴肽)非肽类衍生物:Tirofiban(替罗非班)分类阿昔单抗阿昔单抗是一种血小板膜糖蛋白ⅡbⅢa受体单克隆抗体的一个片段属第代抗血小板药物。主要抑制凝血因子I(纤维蛋白原)与血小板膜糖蛋白ⅡbⅢa受体间的结合为血小板聚集终末环节抑制剂抗血小板作用强。其特点是:①具有抗原性可引起免疫反应②与血小板结合是不可逆的③选择性差可与其他受体结合其耐受性和安全性均不及替罗非班和拉米非班此类药物需静脉注射起效快主要用于急性冠状动脉综合征和冠状动脉内介人治疗。常以mgkg静脉推注并继承以μgmin速度滴注抑制血小板聚集作用可维持小时。因给药不便一般不用于长期治疗。该药可引起严峻出血和血小板减少。阿昔单抗是临床上首先使用的GPb/Ⅲa受体拮抗剂是重组鼠一人嵌合单克隆抗体片段呈量效依赖地封闭GPb/Ⅲa受体。体外实验发现如果使用阿昔单抗阻断的受体位点几乎完全消除血小板的聚集反应而出血时间仅轻度延长但如阻断受体位点的则出血时问可延长至~分钟。动物实验证明阿昔单抗抑制血小板聚集作用明显但不影响损伤内皮表面血小板单层的形成。由于考虑到阿昔单抗的潜在免疫原性、药物作用的不可逆性以及单克隆抗体的造价于是发明了小分子GPb/IIIa受体拮抗剂。这些小分子GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂均含有RGD序列(或它的变异体)可占据GPb/llIa受体的结合位点。埃替非巴肽(eptifibatide)用赖氨酸残基替代了RGD序列上的精氨酸残基而拉米非班(amifiban)和替罗非班(tirofiban)则是根据RGD模块所合成的小分子GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂。与阿昔单抗不同这些小分子药物只特异地作用于GPb/Ⅲa受体而不与其他整合素结合。由于相对分子质量小这些药物不象阿昔单抗那样诱导机体产生免疫反应。虽然它们对GPb/Ⅲa受体有高亲和力但不象阿昔单抗那样强一旦停止用药迅速从循环中消失。因此它们是生物效应短暂的药物一旦停止用药其抑制血小板聚集的作用就迅速消失(小时内)。埃替非巴肽和替罗非班为达到完全抑制血小板的聚集作用其化学计算法得出每个GPⅡb/Ⅲa受体需要大约个药物分子而阿昔单抗每个受体只需.分子。血浆中大约的埃替非巴肽与蛋白结合剩下的则是具有药理活性的药物埃替非巴肽的清除半衰期为.小时大部分经肾脏排泄。大约的替罗非班与血浆蛋白结合其半衰期约为小时。同埃替非巴肽一样替罗非班经肾脏排泄它们的血浆清除率明显受肾功能损害的影响。因此对于肌酐清除率明显降低的患者应调整用药剂量。由于静脉GPlIb/Ila受体拮抗剂在经皮冠脉介入治疗及急性冠状动脉综合征中取得明显的疗效于是发明了口服GPb/Ⅲa受体拮抗剂。共有两类口服制剂一种是药物前体经代谢成为有药理活性的药物另一种本身就是具有药理活性的药物。该类药物药效达到高峰的时间及药物的血清水平均不稳定对血小板的抑制作用亦不稳定。几个临床试验尝试应用相对大剂量的口服药物以取得最大程度的血小板抑制但出血率明显升高。相反剂量过低则导致血小板抑制不充分而使患者处于危险之中近来研究还显示剂量过低反而有促血小板聚集的作用。近来人们关注的每曰次的长效口服GPb/Ⅲa受体拮抗剂其血清水平变化较小这是否意味着该类药的有效性、安全性及耐受性都优于短效制剂尚待临床试验的验证。其他血小板IIbIIIa受体拮抗剂替罗非班(Tirofiban)、埃替巴肽(Eptifibatide)可用于不稳定型心绞痛、非Q波型心肌梗死、冠脉介入治疗前。通过与血小板膜上GPⅡbⅢa受体结合占据了其上的结合位点使血小板GPⅡbⅢa受体不能与纤维蛋白原结合从而抑制了血小板聚集。替罗非班(欣维宁)小时内按每分钟静脉输注μgkg可产生的ADP引起的血小板聚集的抑制血浆半衰期小时停药后小时血小板聚集恢复正常海内目前批准使用的仅有国产替罗非班(欣维宁)详细用法为μgkg静脉推注继以μg(kg·min)静脉滴注小时埃替巴肽静脉输注μgkg之后μg(kg·min)小时可使ADP引起的血小板聚集由静注前的降到静注后的。该类药物与糖蛋白ⅡbⅢa结合后可形成新抗原可发生血小板减少肾功能衰竭者慎用。水蛭素(hirudin)水蛭素及其衍生物是凝血酶的直接抑制剂。水蛭素与凝血酶活性中央的可识别位点牢固结合甚至在活性中央外的广泛区域二者都有紧密接触形成高度稳定的非共价结合复合体可抑制凝血酶产生的血小板聚集和分泌作用从而削弱凝血酶对纤维蛋白原和交联蛋白形成的血小板聚集物的稳定作用使其易于溶解。其他抗血小板药物()吲哚布芬(Indobufen)()达唑氧苯(Dazoxiben)()前列腺素E及其衍生物()竞争性抑制剂:①GR②人工合成RGDS③酮色体(Ketanserin)④磺曲苯(Sulotroban)。吲哚布芬(Indobufen)临床评价:可逆、选择性多靶点抗血栓独家新药。动脉硬化引起的缺血性心血管病变、缺血性脑血管病变、静脉血栓形成。也可用于血液透析时预防血栓形成。药理作用:、可逆性抑制血小板环氧化酶使血栓素B(血小板聚集的强效激活剂)生成减少、抑制二磷酸腺苷(ADP)、肾上腺素和血小板活化因子(PAF)、胶原和花生四烯酸诱导的血小板聚集、降低血小板三磷酸腺苷、血清素、血小板因子、血小板因子和β凝血球蛋白的水平降低血小板粘附性。吲哚布芬(Indobufen)、口服吸收快小时后血浆浓度达峰值半衰期为小时小时后仍有显著抑制作用()小时内恢复。血浆蛋白结合率>的药物以葡萄糖醛酸结合物形式随尿排泄部分以原形排出。、口服每日次每次mg饭后口服。岁以上老年患者及肾功能不全患者每天以mg为宜。、常见消化不良、腹痛、便秘、皮肤过敏反应、齿龈出血等。如出现荨麻疹样皮肤过敏立即停药。、对本品过敏者禁用先天或后天性出血疾病患者禁用孕妇及哺乳期妇女禁用。有胃肠道活动性病变者慎用使用非甾体抗炎药的患者慎用。应避免与其它抗凝血药或阿司匹林等同时服用。苯磺唑酮苯磺唑酮(sultinpyrazoneSPZ)又称苯磺保泰松、亚磺吡拉宗是保泰松的吡唑类衍生物年发现有抗血小板作用。SPZ的抗血小板机制是竞争性抑制血小板COX又有人报道认为SPZ对PAF有拮抗作用具有阻止血小板黏附和聚集延长血小板存活时间。用量g次次d口服。副作用:少数人有胃肠道刺激症状和造血功能抑制与进食同时服药可减轻胃肠道反应有溃疡史者慎用。氯贝丁酯氯贝丁酯(Clofibrate)具有降低血小板黏附的作用。能降低血小板对ADP和ADR诱导聚集的敏感性可延长血小板寿命降低血浆Fib含量防止动脉血栓形成。用量:g次次d口服。副作用:毒性较低患者常能耐受偶可引起恶心、腹胀、腹泻等胃肠道反应在继续用药后可自行消失。前列环素年发现前列环素(ProstacyclinPGI)是一种强而有效的抗血小板聚集剂和血管扩张剂。它通过激活腺苷酸环化酶抑制血小板磷酸脂及COX使血小板内cAMP浓度增高而抑制血小板聚集。外源性PGI在血液循环中有拮抗TXA的作用并抑制其合成具有显著的扩血管降低血管阻力特别是脑微血管床侧支动脉和缺血半球的主要动脉有选择性扩张作用。PGI对神经元具有保护作用可促进缺血后神经元的恢复。有学者观察给动物颈内动脉注入较大剂量的PGI可使其脑血流量增加。PGI极不稳定T仅min多采用静脉滴注。副作用:常见为轻度低血压有些患者可出现心率增快、头痛、焦虑、腹痛这些副作用均于停药后很快消失如用较小剂量减慢用药速度则可避免上述副作用尚未发现患者不能耐受PGI而终止治疗的。具有抗血小板作用的中草药我国有不少基础和临床资料表明传统医学中的活血化瘀药具有抗血小板治疗作用。()降低血小板黏附性:川芎、红花、赤芍、五灵脂、薄黄等()降低血小板聚集性:冠心Ⅱ号当归和阿魏酸、川芎和川芎嗪丹参和丹参素郁金精和赤芍大剂量参芪复方、刘寄奴、红花、赤芍、三棱、独活、炙甘草、蒲黄、吴茱萸、大蒜、洋葱、郁金、益母草、黑木耳、葛根、三七、鸡血藤、血竭、毛冬青、银杏叶、灯盏花、海风藤酮等都不失为安全有效的抗血小板药物应当加以发掘努力推广。抗血小板药物的应用原则注意长期应用的低剂量原则:长期应用选择最低的有效剂量:心脑血管病二级预防阿司匹林mgd氯吡格雷mgd心脑血管病一级预防阿司匹林mgd。抗血小板药物个体化应用、抗血小板药物不良反应的影响因素主要有:消化道溃疡或溃疡并发症史(特别是幽门螺杆菌感染)年龄>岁使用大剂量的阿司匹林同时服用皮质类固醇同时服用其他抗栓药物(多种抗血小板药物联用与抗凝药或非甾体抗炎药联用)存在其他严重疾病如肝肾功能不全等。、抗血小板药不宜与银杏叶萃取物并用患有心脏病、脑梗塞、各种血栓症并且在服用丙酮苄羟香豆素(华法令)等抗血小板药的时候应该尽量避免同时服用银杏萃取物。抗血小板药物个体化应用的主要原则 识别胃肠出血高危患者采取积极的防治措施()对于需要长期进行抗血小板治疗的患者首先进行消化道出血危险因素的评估对于有溃疡病史或溃疡并发症史的患者应行幽门螺杆菌(helicobacterpyloriHP)检测对于阳性患者给予根除。同时监测长期抗血小板治疗中的胃肠道并发症注意有无黑便并常规进行便潜血检查。()对于有消化道出血史、消化性溃疡史、联合抗血小板治疗、合用抗凝药物等的患者应加用质子泵抑制剂(protonpumpinhibitorsPPIs)(如奥美拉唑、埃索美拉唑)或H受体拮抗剂(HRA)(如法莫替丁、雷尼替丁)和有效的黏膜保护剂(如硫糖铝、胶体次枸橼酸铋、替普瑞酮)若无以上因素但存在:①年龄>岁②使用激素③消化不良或胃食道返流性疾病以上项以上危险因素者也应使用有效的黏膜保护剂必要时加用PPI或HRA治疗。由于长期治疗PPIs疗效优于HRA故应首选PPIs。()鉴于长期应用低剂量阿司匹林的患者前个月内胃肠道不良反应的发生率最高故建议在此期间联合应用上述抑酸剂及胃黏膜保护剂此后应注意随访按需服用。()对于发生溃疡出血潜血阳性患者需暂时停止服用阿司匹林直至溃疡愈合在溃疡治愈周后可恢复抗血小板治疗。同时加用抑酸剂及胃黏膜保护剂。 、病人常并存糖尿病、高脂血症、吸烟等易导致血栓形成的高危因素经常处于血小板活化和纤溶活性下降状态。、血小板粘附:血管内皮损伤后细胞外的基质蛋白,如血管性假性血友病因子(vWF)和胶原直接暴露于血液。血小板膜表面的糖蛋白受体(GPⅠbⅨⅤ)通过与已黏附在胶原纤维表面上的vWF结合从而黏附在受损内皮表面。此外血小板也可直接通过胶原受体与胶原纤维结合。、血小板的释放、分泌:在来自红细胞的ADP和已形成的起始凝血酶诱导下黏附后的血小板被激活释放α颗粒和δ颗粒(致密颗粒)其中α颗粒又可释放纤维蛋白原、纤维连接蛋白、凝血因子V(FV)、vWF、血小板β球蛋白(βTG)、血小板衍生生长因(PDGF)、血小板第因子(PF)和转化生长因子等活性物质δ颗粒可释放ADP、ATP、血栓烷A(TXA)、Ca、组胺、HT及肾上腺素等活性物质。血小板活化还会导致CD和CD配体(CDL)的表达血小板与参与动脉粥样硬化病理过程的其它主要细胞(如巨噬细胞、T淋巴细胞以及内皮细胞)之间发生CD与CDL相互作用。、血小板聚集:第一相聚集:血小板粘附在异常或损伤的内皮表面血小板互相聚集。第二相聚集:第一相聚集后血小板释放ADP使更多的血小板发生更致密的聚集形成牢固不能解聚的团块血栓。在ADP、肾上腺素、凝血酶、胶原纤维等诱导下血小板膜糖蛋白GPⅡbⅢa受体形成血小板之间通过GPⅡbⅢa受体与纤维蛋白原相互连接形成可逆性的血小板聚集体。血小板的膜磷脂(PF)提供凝血反应表面加速凝血酶原酶和凝血酶(FⅡa)的形成后者可进一步使血小板聚集变为不可逆性血小板聚集体在整个血小板聚集体中凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白从而使血小板紧紧交织在一起逐渐形成血栓。血管内皮受损后暴露出胶原纤维等内皮下基质。数秒后循环中流动的血小板颗粒通过VOnWillebrand(vW)因子作为桥梁快速黏附于暴露的胶原等血管内皮下组分。vw因子来源于血浆或血小板颗粒正常情况下并不能与血小板结合当vw因子与暴露的胶原结合后可导致其构型发生改变使其能够与循环中未活化血小板上的GPIb受体结合。血小板激活后释放颗粒成分可导致更多血小板的黏附并随后发生聚集最终一层血小板覆盖于受损的血管表面。、如果血管壁的损伤较重单纯的血小板黏附和聚集不足以完成封堵则需要凝血系统的参与以形成更大和更牢固的血凝块。血小板激活后形态发生明显变化膜磷脂蛋白成分重新排列提供有效的磷脂膜表面以便凝血因子之间相互作用凝血因子Va、Ⅷa、Ⅸa、Xa、Ⅺa均可通过与血小板磷脂表面的血栓专栏.结合而加快之间相互反应速度。血小板聚集过程主要是由血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体介导。)该受体主要跟纤维蛋白原结合在血小板间形成交联桥将血小板联接在一起以形成血栓的支架。)另外GPⅡb/Ⅲa受体还可以通过其配体参与血小板的黏附作用。形成富含血小板的团块是血管损伤后的最初止血反应然后纤维蛋白交织在血小板间形成一种网最后形成不渗透的牢固的混合血栓。凝血酶、二磷酸腺苷(ADP)和其他血小板激活剂则抑制细胞内cAMP的生成主要是抑制腺苷酸环化酶活性其他可有的机制包括激活环磷酸腺苷磷酸二酯酶从而加速cAMP的代谢降低cAMP的浓度而活化血小板。抑制血小板的第二相聚集TheAntithromboticTrialists’Collaborationcompareddatafromaspirintrialstoexaminetheeffectsofaspirindoseonvasculareventsinhighriskpatients(insometrials,theaspirindosewasusedinmorethanoneofthecomparisons)Seriousvascularevents(theprimarymeasureofoutcome)includednonfatalmyocardialinfarction,nonfatalstroke,deathfromvascularcauses,anddeathfromunknowncausesTheyfoundthatalldosesofaspirinstudiedreducedtheriskofvasculareventsThegreatestnumberoftrials()examinedhighaspirindoses(mg)andrevealedaproportionalreductioninvasculareventsofAspirindosesoftomgwereassociatedwithaproportionalreductioninvascularevents,whereastomgand<mgwereassociatedwithreductionsofand,respectivelyReferencesAntithromboticTrialists’CollaborationCollaborativemetaanalysisofrandomisedtrialsofantiplatelettherapyforpreventionofdeath,myocardialinfarction,andstrokeinhighriskpatientsBMJ:是磷酸二酯酶抑制剂它可使血小板内cAMP增加。cAMP抑制血小板聚集并有扩张血管的作用。西洛他唑是一种选择性环磷酸腺苷磷酸二酯酶抑制剂。在美国西洛他唑已被批准用于治疗间歇性跛行但在冠心病患者中的应用价值尚需更多临床资料的证实。Reference:Dataonfile,SanofiSynthélabo,internalreportPDYAloadingdoseofclopidogrelprovidesrapidandfulleffectbyhoursandwasverywelltoleratedAstudyofhealthyvolunteersdemonstratedthattherapidinhibitionofplateletaggregationwasachievedwithamgdoseofclopidogrelaloneThefullantiplateletaffect(ADPplateletinhibitionbetween–)wasachievedwithinhoursandasignificanteffectwasseenwithinthefirsthours**Athours,bothgroupsreceivedaseconddoseofmg不论引起血小板聚集的的激活剂是什么最终都必须通过GPⅡb/Ⅲa受体才能使相邻的血小板经配体连接起来。不论引起血小板聚集的的激活剂是什么最终都必须通过GPⅡb/Ⅲa受体才能使相邻的血小板经配体连接起来。阿昔单抗是临床上首先使用的GPb/Ⅲa受体拮抗剂是重组鼠一人嵌合单克隆抗体片段呈量效依赖地封闭GPb/Ⅲa受体。体外实验发现如果使用阿昔单抗阻断的受体位点几乎完全消除血小板的聚集反应而出血时间仅轻度延长但如阻断受体位点的则出血时问可延长至~分钟。动物实验证明阿昔单抗抑制血小板聚集作用明显但不影响损伤内皮表面血小板单层的形成。由于考虑到阿昔单抗的潜在免疫原性、药物作用的不可逆性以及单克隆抗体的造价于是发明了小分子GPb/IIIa受体拮抗剂。这些小分子GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂均含有RGD序列(或它的变异体)可占据GPb/llIa受体的结合位点。埃替非巴肽(eptifibatide)用赖氨酸残基替代了RGD序列上的精氨酸残基而拉米非班(amifiban)和替罗非班(tirofiban)则是根据RGD模块所合成的小分子GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂。与阿昔单抗不同这些小分子药物只特异地作用于GPb/Ⅲa受体而不与其他整合素结合。由于相对分子质量小这些药物不象阿昔单抗那样诱导机体产生免疫反应。虽然它们对GPb/Ⅲa受体有高亲和力但不象阿昔单抗那样强一旦停止用药迅速从循环中消失。因此它们是生物效应短暂的药物一旦停止用药其抑制血小板聚集的作用就迅速消失(小时内)。埃替非巴肽和替罗非班为达到完全抑制血小板的聚集作用其化学计算法得出每个GPⅡb/Ⅲa受体需要大约个药物分子而阿昔单抗每个受体只需.分子。血浆中大约的埃替非巴肽与蛋白结合剩下的则是具有药理活性的药物埃替非巴肽的清除半衰期为.小时大部分经肾脏排泄。大约的替罗非班与血浆蛋白结合其半衰期约为小时。同埃替非巴肽一样替罗非班经肾脏排泄它们的血浆清除率明显受肾功能损害的影响。因此对于肌酐清除率明显降低的患者应调整用药剂量。由于静脉GPlIb/Ila受体拮抗剂在经皮冠脉介入治疗及急性冠状动脉综合征中取得明显的疗效于是发明了口服GPb/Ⅲa受体拮抗剂。共有两类口服制剂一种是药物前体经代谢成为有药理活性的药物另一种本身就是具有药理活性的药物。该类药物药效达到高峰的时间及药物的血清水平均不稳定对血小板的抑制作用亦不稳定。几个临床试验尝试应用相对大剂量的口服药物以取得最大程度的血小板抑制但出血率明显升高。相反剂量过低则导致血小板抑制不充分而使患者处于危险之中近来研究还显示剂量过低反而有促血小板聚集的作用。近来人们关注的每曰次的长效口服GPb/Ⅲa受体拮抗剂其血清水平变化较小这是否意味着该类药的有效性、安全性及耐受性都优于短效制剂尚待临床试验的验证。

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