预防宫颈癌刻不容缓

Page  * 预防宫颈癌新策略探讨及干扰素栓剂临床效果 Page  * Page  * 京港高速---通途变汪洋 Page  * Page  * 梅艳芳和李媛媛因宫颈癌香消玉损 Page  * Page  * 宫颈癌预防措施及实施 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 干 扰 素 栓 剂 临 床 优势 宫颈癌危害及发病特点 主 要 内 容 栓剂预防宫颈癌机理及应用 * Page  * 宫颈癌危害及发病特点 Page  * 1.危害大 世界卫生组织的统计资料表明，宫颈癌在全球妇女癌症死亡率中位居第二位，是严重威胁妇女生命和健康的疾病。 全球每年宫颈癌新发病例大约为50万例，因宫颈癌死亡的人数超过27.5万，现有宫颈癌患者144万。 我国是宫颈癌的高发国家，每年新发患者13.5万，因此而死亡的患者8万，现有宫颈癌患者大约40万。其发病率和死亡率均占世界的三分之一左右，占女性生殖系统恶性肿瘤发病率的73－93％。   Page  * 2.年青化 平均发病年龄由10年前的52岁降到35岁 近年来年轻宫颈癌患者每年以2%-3%的速度增长 Page  * 中山大学肿瘤医院1985—1987年与1997 -1999年间宫颈癌患者的资料比较 子宫颈癌患者年轻化趋势的探讨 刘继红，黄欣，李孟达 (中山大学肿瘤医院妇科，广州) 现代妇产科进展2OO3年3月第l2卷 Page  * 3.子宮颈癌病程演变缓慢 1. Adapted from Pagliusi SR, Aguado MT. Vaccine. 2004;23:569–578. 正常子宮颈 * Key Point Infection with HPV will typically clear, but some infections with high-risk HPV types may ultimately lead to cervical cancer via a number of intermediate steps.(HPV 感染后一般会自然清除，但是一些高危型HPV的感染可能通过一些中间步骤发展成宫颈癌)   Background Following initial HPV infection, the course of progression to cervical cancer depends on the type of HPV. Low-risk HPV types (such as HPV 6 or 11) have a negligible risk of progressing, but may persist.1 High-risk types (such as types HPV 16 and 18) are often associated with cervical intraepithelial neoplasia (CIN) 2 or higher lesions. The strong association of HPV 16 with CIN 2 or greater suggests that lesions caused by this infection evolve to CIN 2 without a prolonged period as CIN 1.1 Some CIN 3 cases may arise from oncogenic HPV infections without antecedent CIN 1.2 Incident HPV infection is the new detection of HPV infection in women who were previously HPV-negative. Although common in sexually active persons, more than 90% of infections are spontaneously cleared by the immune system within approximately 1 year without treatment.3 Persistent HPV infection is the detection of the same HPV type in follow-up visits 6–12 months apart in women who were naive for that particular HPV type at baseline.3 Approximately 60% of CIN 1 lesions (or low-grade dysplasia), the most common clinical manifestation of cervical HPV infections, regress without treatment, and about 10% can progress to CIN 2 and CIN 3.3,4 CIN 2 (moderate-grade dysplasia) also can regress; however women with CIN 2 are still at risk for developing invasive cervical cancer. In a meta-analysis of studies on the natural history of CIN, it was estimated that 22% of CIN 2 lesions that were not treated will progress.3,4,* CIN 3 lesions (high-grade precancerous lesions and carcinoma in situ) are more likely to progress to cancer, with regression being less common.3    In general, CIN occurs at least a decade earlier than invasive cancer, supporting a concept of the temporal evolution of cervical cancer.4 Based on a Markov model that approximated age-specific incidence of cervical cancer and HPV infection–associated events, the peak prevalence of low-grade squamous intraepithelial lesions (LSIL) is at 28 years of age, at 42 years of age for high-grade intraepithelial lesions (HSIL), and at 48 years of age for cervical cancer.5   *Some studies have shown that CIN 2 may represent a heterogeneous group, including both lesions that regress and those that progress. This may be due to a misclassification of CIN 1 as CIN 2.3 References 1. Pinto AP, Crum CP. Natural history of cervical neoplasia: Defining progression and its consequence. Clin Obstet Gynecol. 2000;43:352–362. 2. Schiffman M, Castle PE. Human papillomavirus: epidemiology and public health. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:930–934. 3. Pagliusi SR, Aguado MT. Efficacy and other milestones for human papillomavirus vaccine introduction. Vaccine. 2004;23:569–578. 4. Ostor AG. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: A critical review. Int J Gynecol Pathol. 1993;12:186–192. 5. Myers ER, McCrory DC, Nanda K, Bastian L, Matchar DB. Mathematical model for the natural history of human papillomavirus infection and cervical carcinogenesis. Am J Epidemiol. 2000;151:1158–1171. 1/Pagliusi/p. 572/Figure 2 1/Pinto/p. 354/col 2/¶1 1/Pinto/p. 354/ col. 2/¶1; p. 356/col 2/¶2 5/Myers/p. 1158/abstract; p. 1164/col 1/¶3; col 2/¶1,2 3/Pagliusi/p. 571/col 1/¶6/col 2/¶2,5 4/Ostor/p. 186/abstract 4/Ostor/ p.187/col 1/¶2 3/Pagliusi/p. 571/col 2/¶5; p. 572/col 1/¶1 4/Ostor/p.190/ Table 7 3/Pagliusi/p. 572/col 1/¶1 3/Pagliusi/p. 572/col1/ footnote 2/Schiffman/p. 932/col 2 /¶3. Page  * 宫颈癌前病变分类 CIN 1 轻度子宮颈上皮內赘瘤 ，轻度鱗狀上皮內病变 CIN 2,3中,重度子宮颈上皮內赘瘤 ，重度鱗狀上皮內病变 子宮颈癌病程演变缓慢 * Key Point The CIN grading system classifies dysplasia into three categories based on histological changes. Background The CIN grading system classifies dysplasia into three categories based on histological changes. In mild dysplasia (CIN 1), proliferation occurs up to the lower third of the epithelium (as denoted by the dotted black line). In moderate dysplasia (CIN 2), proliferation occurs up to the upper two thirds; and in severe dysplasia/CIS (CIN 3), the entire epithelium is abnormal (as denoted by the dotted black line).1,2 References 1. Bonnez W. Papillomavirus. In: Richman DD, Whitley RJ, Hayden FJ, eds. Clinical Virology. 2nd ed. Washington, DC: American Society for Microbiology Press; 2002:557–596. 2. Frappart L, Fontaniere B, Lucas E, Sankaranarayanan R, eds. Histopathology and Cytopathology of the Uterine Cervix. Digital Atlas. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2004. Page  * 4.难 治 愈 对中晚期宫颈癌的化疗、放疗和手术治疗效果不理想。 宫颈癌的复发率较高. 治疗费用昂贵。 我国用于中晚期宫颈癌治疗的费用每人平均在6万人民币左右。 天使也 发愁 Page  * 5.新观念————感染性疾病 与HPV、HCMV、HSV2 密切相关。 大量研究资料证明， HPV感染是宫颈癌发生的首要因素， 证实 99.7%宫颈癌患者存在HPV感染。 HPV现患率与宫颈癌发病率的关系 Page  * HPV流行病学（不分型） 绝大多数妇女在性活跃期均有感染携带HPV的可能性，全球约6.3亿人被人乳头状瘤病毒感染。 在世界范围内HPV的流行率为11.7% (95%的置信区间)。 在低年龄段（<25岁）的年龄段呈现第一个高峰， 而在美洲和非洲，在较老年龄段（>=45岁）呈现一个反弹曲线。 Laia Bruni等人进行的一项分析：对于1995-2009年，采用PCR或Hybrid Capture 2 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 检测宫颈正常的女性的HPV流行率。 统计数据涵盖了世界范围内194项研究，包括了1016719个女性。 Page  * HPV在世界和亚洲地区(部分)的流行率 女性人数 HPV流行率, % (95% CI) 区域 国家(研究数量) 总检测人数 HPV阳性 校正后 世界 1,016,719 73,018 11.7 (11.6-11.7) 较不发达区域 120,008 17,207 11.8 (11.6-12.0) 较为发达区域 895,862 55,747 11.3 (11.2-11.3) 亚洲 84,710 9235 9.4 (9.2-9.6) 东亚 蒙古 (1), 南韩 (6), 日本(12), 中国 (14) 55,365 6983 10.7 (10.4-10.9) 南亚 印度 (12) 23,061 1816 7.1 (6.7-7.4) 东南亚 越南 (2), 泰国(7), 菲律宾 (1),印尼 (1) 4849 405 14.0 (13.0-15.0) Page  * HPV流行率在不同年龄段的分布 妇女数量 HPV流行率, % (95% CI) 检测的人数 HPV阳性 初步 校正后 受试的女性平均年龄 ≤25 years 27,343 5960 21.8 (21.3-22.3) 24.0 (23.5-24.5) 25-34 years 60,475 8901 14.7 (14.4-15.0) 13.9 (13.6-14.1) 35-44 years 263,740 27,962 10.6 (10.5-10.7) 9.1 (9.0-9.2) 45-54 years 658,695 28,691 4.4 (4.3-4.4) 4.2 (4.2-4.3) ≥55 years 328 44 13.4 (9.9-17.6) 7.5 (5.0-11.0) Page  * 宫颈癌预防措施及实施方案 Page  * 一、宫颈癌疫苗预防HPV感染的局限性 目前有两种HPV疫苗： Cervarix®: 预防高危型16和18型HPV 引起的宫颈癌 Gardasil®: 16、18、还包括 6 和 11型（预防生殖疣） 对于适合接种疫苗的年轻女性，接种 疫苗能够预防相应HPV感染。 主要用于9－26岁年轻女性，广大育龄妇女不能通过接种疫苗预防宫颈癌。 疫苗为预防性制品，而非治疗性疫苗。 疫苗虽然能预防在接种后一段时间内不感染高危型HPV，但是对于已 经存在的HPV感染，疫苗并没有治疗作用。 * Page  * 疫苗所能提供的保护作用是有限的。 已经证实，与宫颈癌相关的高危型HPV超过13种， 现在使 用的疫苗只是对其中两种或四种和70％宫颈癌相关的HPV病毒具有预防作用。 女性感染另外30％宫颈癌相关的其它高危型HPV，则疫苗就不具有保护作用。 疫苗分为三剂，每人份在美国的价格是360美元，价格昂贵。 目前我国还没有此疫苗销售。 一、宫颈癌疫苗预防HPV感染的局限性 Page  * 国外宫颈癌早期筛查资料： 包括20-69岁时诊断为浸润性子宫颈癌的妇女4012例（包括所有分期），对照 组7889例。 结果显示： 与同龄未筛查妇女比较，HPV筛查使62-64岁、52-54岁、40-42岁、30-37岁年龄组宫颈癌5-8年内发病风险分别降低了82%、74%、64%和43%-60%。随年龄的减轻，宫颈癌筛查对降低宫颈癌发病率的作用显著减弱，而22-24岁HPV筛查组5年内宫颈癌发生率与未筛查组无显著差异 这一研究结果提示： 应用HPV检测进行宫颈癌筛查，30岁以上妇女进行定期HPV检测能够显著降低宫颈癌的发病率，但对于30岁以前人群受益很小。 30岁以上妇女可定期进行HPV检测并干预可降低宫颈癌的发病率。 二、宫颈癌早期筛查的积极作用 BMJ 2009;339:b2968 Page  * 香港2004年3月 8日开始实施的子宫颈普查 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 Page  * 香港宫 颈 普 查 计 划 于 2004年 3月 8日 开 始 推 行 。 截 至 2009年 12月 31日 ， 已 有 逾 三 十 七 万 九 千 名 妇 女 登 记 参 与 子 宫 颈 普 查 计 划 。 2004 - 2009 年 其 间 共 录 得 47 955 个 异 常 子 宫 颈 细 胞 检 验 结 果 。 最 常 见 的 异 常 结 果 是 意 义 不 明 的 非 典 型 鳞 状 细 胞 (ASCUS) (64.0%) ， 其 次 是 低 度 鳞 状 上 皮 内 病 变 (LSIL) (30.6%) 及 高 度 鳞 状 上 皮 内 病 变 (HSIL) (3.5%) 。 此 外 ， 分 别 有 8 个 及 48 个 检 验 结 果 是 鳞 状 细 胞 癌 及 腺 癌。 数 据 统 计 Page  * 宫颈正常比例有所增加 Page  * 三、宫颈癌是可预防的 HPV 1-2年 10年 子宫颈病变的特点—进展缓慢 研究指出，宫颈HPV感染如不治疗，则预计在1年内有1/3可发展为CIN （宫颈上皮内瘤变），再需1O年左右可发展为原位癌(CIS)及浸润癌(ICC)。 Page  * 四、宫颈癌预防新策略探讨 宫颈癌 早期筛查（30岁以上） 发现HPV感染 清除宫颈部位病毒 每年筛查一次 10年 Page  * 每年使用抗病毒药物清除病毒依据 1. HPV的消退过程需要8～14个月。 2.重复HPV检测至少要间隔8个月。 3.感染HPV2-5年1/3可发展为癌前病变I期， 需要尽早在病变前进行清除。 马良坤, 人类乳头状病毒(HPV)感染与宫颈癌前病变, 中国社区医师（医学专业）,2010,12(5)   需每年检测一次 需每年清除病毒一次 Page  * 五、预防宫颈癌实施方案 一、配合国家宫颈筛查计划进行 1.每年进行筛查宫颈 筛查对象：30岁以上已婚或有性生活史妇女 方法：采用子宫颈细胞检验和HPV-DNA检测 2. HPV阳性或细胞检验阳性者 对于每次检查HPV阳性或细胞检验阳性者均需进行病毒清除。 3.对于宫颈癌前病变患者 使用抗病毒药物进行治疗，六个月复检，直至清除病毒。 Page  * 五、预防宫颈癌实施方案 二、未纳入宫颈筛查的育龄妇女预防措施 凡在医疗机构经检查发现HPV感染者、宫颈炎患者、宫颈糜烂患者均进行抗病毒治疗，阻断从HPV感染到宫颈癌的发展进程。 对于26岁以上的育龄妇女即非疫苗接种对象，又无条件进行宫颈筛查者，建议每年进行病毒清除，干预从HPV感染到宫颈癌的发展进程。 对于无法接种宫颈癌疫苗的26岁以下育龄妇女，建议每年进行病毒清除，干预从HPV感染到宫颈癌的发展进程。 已经接种宫颈癌疫苗的妇女，由于疫苗的局限性，也需定期检测，尽早发现是否感染其他高危HPV亚型，如果感染，使用抗病毒药物干预从HPV感染到宫颈癌的发展进程。 Page  * 什么药物能有效清除HPV,预防宫颈癌？ 什么药物能预防宫颈癌，可以广泛使用？ Page  * 干 扰素 栓 剂 临 床 优 势 Page  * 1.干扰素抗病毒作用机理 干扰素 同种细胞受体 抑制病毒复制 清除病毒 Page  * 2. 体外抗病毒作用----抗HCMV 干扰素栓剂体外对 HCMV病毒有很强的抑制作用。 Page  * 2. 体外抗病毒作用----抗HSV1和HSV2 抗HSV1和HSV2的敏感实验 干扰素栓剂体外对两种病毒均有较强的抑制作用，但对HSV2敏感性高于HSV1。 Page  * 3.长生德佳核心技术 我公司科研人员将生物制品学与药剂学相结合，根据干扰素的功能和作用机理，经七年多努力研制成功的外用剂型。 甘油明胶基质配方科学 明胶对干扰素生物活性保护性更强。 体外保护作用：成品在37℃条件下保存10个月、在20～25℃条件下保存28个月、在4～8℃条件下保存52个月，干扰素生物活性没有改变。 有利于产品的使用、贮存和运输。 体内保护作用：明胶是体液分泌蛋白水解酶的有效底物，适量明胶的存在确保了干扰素不被降解，保证了干扰素充分发挥抗病毒的活性。 干扰素比例浓度适当，缓慢释放 干扰素释放速度与黏膜细胞上的干扰素受体数量匹配，抗病毒活性得到充分发挥。 基质粘稠可使干扰素缓慢释放，在体内保存时间长，作用更持久。 * Page  * 4.干扰素栓剂临床应用优势 剂型 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 合理，直接作用于病变部位，局部浓度高。 注射剂每次需要100到300万单位，而栓剂局部用药，剂 量较注射剂低，价格更便宜。 栓剂中的干扰素缓慢释放，作用时间持久，能充分发挥干扰素的抗病毒作用。 局部用药，可遵医嘱在家自行用药，使用非常方便。 局部用药，避免了注射剂使用的风险，安全性更好。 对阴道粘膜无刺激性，无毒性、无过敏性。 局部用药，病变周围的非感染细胞迅速建立起抗病毒状态，对病变周围的潜伏或隐性感染的病毒也产生抑制作用。 Page  * 用于治疗阴道病毒性感染引起的慢性宫颈炎、宫颈糜烂、阴道炎，预防宫颈癌。 临床资料表明，可有效抑制HPV、HCMV和HSV2病毒，清除病原体，治疗相应的疾病，减少了复发，疗效确切。痊愈率可达45.45%,有效率达到91.4%。 五、适 应 症 长春生物制品研究所有限责任公司 * Page  * 六.栓剂质量控制 原液制备按照注射液质量 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 生产，部分指标超过国家标准 检定 两种标准 栓剂制品 菌种检定项目 药典检测项目 9 生物所检定项目 9 原液检测项目 药典检测项目 13 生物所检定项目 14 （增加内毒素检测） 半成品检测项目 药典检测项目 无 生物所检定项目 1 （pH） 成品 药典检测项目 5 生物所检定项目 5 Page  * 栓剂预防宫颈癌机理及临床应用 * Page  * 一、干扰素栓剂用于治疗宫颈糜烂 宫颈糜烂是慢性宫颈炎中最常见的一种，是女性常见病，也是多发 病，几乎60%～80%有不同程度的宫颈糜烂。 研究表明,宫颈糜烂与人乳头瘤病毒16型(HPV216) 、单纯性疱疹病毒2型(HSV2) 、巨细胞病毒(MV)及沙眼衣原体感染密切相关。 有宫颈糜烂的妇女，宫颈癌发生率高于普通人群近十倍。 重在预防，早治疗。 * Page  * 参加单位： 南京医科大学第一附属医院为组长单位 首都医科大学北京友谊医院 中国医科大学第一附属医院 白求恩医科大学 第三临床学院为参加单位。 时间： 1997年6月-1998年2月共完成病例189例 分组： 试验组（T）60例，对照组（C)61例(妇炎灵），开放组(O)68例。 临床实验：栓剂与妇炎灵 两组疗效观察 Page  * 最终疗效比较 用药后3个月疗效比较: T组痊愈率43.3%,有效率83.3%均明显高于C组。 临床治疗效果总结——栓剂与妇炎灵 两组疗效观察 Page  * 病毒转阴结果比较 用PCR检测HPV和HSV-2病毒 用药后转阴率：T组明显高于C组 临床治疗效果总结——栓剂与妇炎灵 两组疗效观察 栓剂可有效清除HPV,去除了宫颈癌的病因 Page  * 二、临床应用---治疗慢性宫颈炎 慢性宫颈炎是妇科常见病、多发病，研究证明此病是宫颈癌的高危因素之一，积极治疗慢性宫颈炎后，普查发现宫颈癌症发病率有下降趋势。 临床观察协作医院： 北京妇产医院 北京天坛医院 北京友谊医院 白求恩医科大第二临床学院 研究中共治疗慢性宫颈炎673例，痊愈，显效，有效575例，总有效率85.44%，无效，98例。 Page  * 三、干扰素栓剂治疗癌前病变临床资料 a 一基因工程干扰素栓治疗宫颈癌前病变的初步探讨 1994年11月 中国妇幼保健 参加单位： 1.白求恩医科大学第二床学院妇产科 2.长春生物制品研究所 分组： 治疗组：宫颈癌前病变患者34例 对照组：CO2激光组11例 临床结果： 1.使宫颈癌前病变细胞恢复正常形态者达82.4 %；转化成慢性炎症形态者达17.6 % ；总显效率为100 % 。 2.合并慢性宫颈炎病灶缩小者为91.2 % ，总有效者达100%。 3.病毒转阴率 HPV病毒阴转率 72% HCMV病毒阴转率 87% 栓剂可有效清除HPV,去除了宫颈癌的病因 Page  * 四、在长春公司实施栓剂预防宫颈癌 在健康职工中使用栓剂，实施第一年宫颈炎发病率降低12.3%，初步看到成效，第二年将继续使用以进行连续观察。 年龄段（岁） 2011年体检人数 2011年患宫颈炎人数 2011年患病率 2012年体检人数 2012年患宫颈炎人数 2012年患病率 患病率降低比例 50-55 32 8 25.0% 41 7 17.1% 7.9% 40-49 132 43 25.6% 156 38 24.4% 1.2% 30-39 75 30 40% 77 19 24.7% 15.3% 20-29 20 6 30.0% 36 2 5.6% 24.4% 合计 259 87 33.6% 310 66 21.3% 12.3% * Page  * 五.长生德佳栓剂的安全性 1999年获得生产文号 已经销售13年 经过教育部查新机构查询“长生德佳不良反应” 查询结果：在13个资料库查询，没有一例严重副反应。 Page  * Page  * 长生德佳突出的安全性适合于大规模在健康人中使用，用于预防宫颈癌。 Page  * * Page  * 希望通过我们的努力 能使更多女性朋友拥有简单的幸福 Page  * * * Key Point Infection with HPV will typically clear, but some infections with high-risk HPV types may ultimately lead to cervical cancer via a number of intermediate steps.(HPV 感染后一般会自然清除，但是一些高危型HPV的感染可能通过一些中间步骤发展成宫颈癌)   Background Following initial HPV infection, the course of progression to cervical cancer depends on the type of HPV. Low-risk HPV types (such as HPV 6 or 11) have a negligible risk of progressing, but may persist.1 High-risk types (such as types HPV 16 and 18) are often associated with cervical intraepithelial neoplasia (CIN) 2 or higher lesions. The strong association of HPV 16 with CIN 2 or greater suggests that lesions caused by this infection evolve to CIN 2 without a prolonged period as CIN 1.1 Some CIN 3 cases may arise from oncogenic HPV infections without antecedent CIN 1.2 Incident HPV infection is the new detection of HPV infection in women who were previously HPV-negative. Although common in sexually active persons, more than 90% of infections are spontaneously cleared by the immune system within approximately 1 year without treatment.3 Persistent HPV infection is the detection of the same HPV type in follow-up visits 6–12 months apart in women who were naive for that particular HPV type at baseline.3 Approximately 60% of CIN 1 lesions (or low-grade dysplasia), the most common clinical manifestation of cervical HPV infections, regress without treatment, and about 10% can progress to CIN 2 and CIN 3.3,4 CIN 2 (moderate-grade dysplasia) also can regress; however women with CIN 2 are still at risk for developing invasive cervical cancer. In a meta-analysis of studies on the natural history of CIN, it was estimated that 22% of CIN 2 lesions that were not treated will progress.3,4,* CIN 3 lesions (high-grade precancerous lesions and carcinoma in situ) are more likely to progress to cancer, with regression being less common.3    In general, CIN occurs at least a decade earlier than invasive cancer, supporting a concept of the temporal evolution of cervical cancer.4 Based on a Markov model that approximated age-specific incidence of cervical cancer and HPV infection–associated events, the peak prevalence of low-grade squamous intraepithelial lesions (LSIL) is at 28 years of age, at 42 years of age for high-grade intraepithelial lesions (HSIL), and at 48 years of age for cervical cancer.5   *Some studies have shown that CIN 2 may represent a heterogeneous group, including both lesions that regress and those that progress. This may be due to a misclassification of CIN 1 as CIN 2.3 References 1. Pinto AP, Crum CP. Natural history of cervical neoplasia: Defining progression and its consequence. Clin Obstet Gynecol. 2000;43:352–362. 2. Schiffman M, Castle PE. Human papillomavirus: epidemiology and public health. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:930–934. 3. Pagliusi SR, Aguado MT. Efficacy and other milestones for human papillomavirus vaccine introduction. Vaccine. 2004;23:569–578. 4. Ostor AG. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: A critical review. Int J Gynecol Pathol. 1993;12:186–192. 5. Myers ER, McCrory DC, Nanda K, Bastian L, Matchar DB. Mathematical model for the natural history of human papillomavirus infection and cervical carcinogenesis. Am J Epidemiol. 2000;151:1158–1171. 1/Pagliusi/p. 572/Figure 2 1/Pinto/p. 354/col 2/¶1 1/Pinto/p. 354/ col. 2/¶1; p. 356/col 2/¶2 5/Myers/p. 1158/abstract; p. 1164/col 1/¶3; col 2/¶1,2 3/Pagliusi/p. 571/col 1/¶6/col 2/¶2,5 4/Ostor/p. 186/abstract 4/Ostor/ p.187/col 1/¶2 3/Pagliusi/p. 571/col 2/¶5; p. 572/col 1/¶1 4/Ostor/p.190/ Table 7 3/Pagliusi/p. 572/col 1/¶1 3/Pagliusi/p. 572/col1/ footnote 2/Schiffman/p. 932/col 2 /¶3. * Key Point The CIN grading system classifies dysplasia into three categories based on histological changes. Background The CIN grading system classifies dysplasia into three categories based on histological changes. In mild dysplasia (CIN 1), proliferation occurs up to the lower third of the epithelium (as denoted by the dotted black line). In moderate dysplasia (CIN 2), proliferation occurs up to the upper two thirds; and in severe dysplasia/CIS (CIN 3), the entire epithelium is abnormal (as denoted by the dotted black line).1,2 References 1. Bonnez W. Papillomavirus. In: Richman DD, Whitley RJ, Hayden FJ, eds. Clinical Virology. 2nd ed. Washington, DC: American Society for Microbiology Press; 2002:557–596. 2. Frappart L, Fontaniere B, Lucas E, Sankaranarayanan R, eds. Histopathology and Cytopathology of the Uterine Cervix. Digital Atlas. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2004. * * * * * * *