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《水系统的制药工程基准指南》 Water and Steam Systems 中文版.doc

《水系统的制药工程基准指南》 Water and Steam …

zhang20061989
2018-09-08 0人阅读 举报 0 0 0 暂无简介

简介:本文档为《《水系统的制药工程基准指南》 Water and Steam Systems 中文版doc》,可适用于医药卫生领域

食品和药品管理局罗克维尔MD年月日亲爱的同事食品和药品管理局很荣幸与国际制药工程协会在《水系统的制药工程基准指南》的制定方面合作。我们非常感谢工程师们努力合作和十分专注的工作他们是自发的开始制定这个指南。这是通过公众和个人的合作努力使产业和消费者都能获益的很好的典范。这个文件包括了新的水和蒸汽系统工程的设计、构造和操作方面。它是对现有FDA指南关于水系统方面的详述。这个指南是国际制药工程协会独家制定和拥有的。这个指南不是FDA规则、标准或是指导文件根据这个指南构建的水系统或许不能达到FDA的要求。FDA为国际制药工程协会提出建议作为制定本指南的参考。它对工程专业的人与设计、建造和操作新的水和蒸汽系统的行业很有帮助。FDA很高兴这个文件的制定我们也很期待以后继续的合作关系因为未来的《制药工程基准指南》正在制定。真诚的珍妮特伍德可克MD药品研发评估中心理事丹尼斯贝克法规部门联合专员国际制药工程协会制药工程指南概要多年来制药行业经历了新设备投入成本的提高成本的提高一部分是由于符合规则的要求的不确定性。涉及到的某些重要的领域有验证特别是和自动控制系统有关还有对源设施的验证。由于没有统一和被广泛接受的对有些规则的解释导致了FDA高人一等的作风。建造技术日益先进的设备的做法导致了成本的增加、更长的引导时间、有些情况下会导致新产品推迟上市。在年月制药行业的工程代表和国际制药工程协会以及食品和药品管理局展开了探讨。年月的讨论的结果决定国际制药工程协会开始致力于种设备的工程指南的制定就是现在所说的《制药工程基准指南》。首先是“化学制药指南”在年月出版。接着是“固体口服剂形态指南”在年月出版然后就是“灭菌生产设备指南”在年月出版。这是第四个出版的指南包括了制药水和蒸汽系统。每个工程指南是都是国际制药工程协会独家制定和拥有的。FDA为这个指南和先前的指南提出了建议他们的许多建议都被采纳。化学制药指南、固体口服剂形态指南灭菌指南和水和蒸汽系统指南是由国际制药工程协会的制药顾问委员会主办的。制药顾问委员会是由私营企业的高级制药工程行政人员和国际制药工程协会高级管理人员组成的。准备制定水和蒸汽系统指南的总体规划、领导和技术指导是由指导委员会提出的他们中的大多数人是参与了化学制药指南的制定。为准备和制定了水和蒸汽系统指南指南工作队的每个人花去大量他们自己的时间。编辑申明:本指南旨在帮助药品生产。由于和不锈钢的高铬和镍含量和易于自动焊接它们是用于金属管道系统是很受欢迎。低碳和低硫磺级别的不锈钢是药典水系统的首选有必要控制和检验焊接工艺来防止系统腐蚀和裂缝。最大硫磺含量是对焊接最理想的但是任何配件的硫磺含量的错配将容易引起焊接脆弱超过低硫磺含量的优点。如果可能的话所有相同名称尺寸的配件、阀门、管道、可焊接的配件购买和生产的钢应该是同种规格和同样熔炼炉号的钢这是为了标准化每个管道尺寸的焊接质量。比较罐和分配系统的建造材料表格比较水系统设计和安装关键因素的相对价值PVDFABSPOLYPROPVCLSS管道LSS管道LSSLSS安装成本MMLLMMMM安装容易度HMMHMMHH可否蒸汽消毒YNNNYYYY可否热水消毒YNNNYYYY可否臭氧消毒YNNNYYYY可否化学消毒YYYYYYYY红铁粉磁化系数NNNNYYYY抗腐蚀力HHHHHMHM可用性MLMHHMHH可提取性LMLHLLLL热膨胀程度HHHNALLLL连接方法triclamp,YNYNYYYY溶解NYNYNNNN热溶接YNYNNNNN焊接NNNNYYYY外部支持HHHMLLLL说明:Y=是N=否H=高M=中等L=低注意:基于技术劳力要求、易于焊接、易于察看车间制作要求。等等控制蒸汽压力和蒸汽温度对保持这两项低于生产商额定的数值是关键的。手艺焊接应当由被鉴定的焊接工来完成焊接应在控制的环境内进行以防污染设备和材料表面。为了避免被碳钢污染专门用于焊接不锈钢(或更高级别的合金)的工具是首选。焊接必须遵从批准的质量保证计划。需要足够的设计和系统建造文件包括最新的PIDs等容积的系统、焊接检验报告等等。Tubing和piping焊接无论是轨道还是手动必须要有一个平滑的内部直径等高线没有过多的凹面和凸面、珠状wandering、未对准、多孔性、或变色。当扩大范围的使用一百分之百照相或X光线照相术的分析既不节约成本也不可靠。强烈建议正确的取样。系统部件热交换器使用了shellandtube,tubeintube,andplate和框架热交换器。尽管plate和框架单元可能有成本优势但是由于它们被发现会造成更大的污染危险所以它们在制造药典水系统的分配部分较少用到。然而它们普遍用于预处理最后纯化之前的步骤。在shellandtube交换器处理并通过管束的水中来自于冷却和加热媒介的污染风险能通过使用双管板可以得到极大的降低。U性管束的完全排水能力是通过位于交换器管道底端气室上的排水孔实现的。确保正压差在“洁净”那一边能进一步减少污染风险。同样的一个plate和框架单元应该在比加热或冷却媒介更高的压力下用更加洁净的一边操作。电导率仪表可能用于检测有没有泄露。单元设计应该允许完全排空和准备好被检查和清洁。小孔过滤器在药典水系统储存罐中使用来减少在水位降低时的污染。单元系统是由不易被水粘湿的PTFE和PVDF构成可以防止潮湿滤孔一般在微米到微米之间。过滤器应该能够经受住消毒温度和装满或水位降低最大规模率这样可以有效缓解高温消毒循环带来的副面压力。在热系统中的过滤器经常包外套来使冷凝物形成的最小化冷凝物会导致盲目的容器耗尽不易被水沾湿的过滤器。如果是使用蒸汽消毒的话储存罐应当定为完全真空(或有真空保护的)。安装也应当允许排出由高温操作和消毒产生的冷凝物还应当容易更换。过滤CARTRIDGE需要适合过滤部。应当完全测试药典水储存罐的小孔过滤器但是可能不需要像无菌过滤器那样验证。泵和机械密封离心泵普遍用于分配系统。应当验证性能曲线图表和吸入压头要求来防止气缚现象气缚现象是会引起微粒污染的。由于在冷系统中温度会有很大的升高或在热系统的蒸汽压会产生气缚现象所以也应当考虑泵产生的热在很长一段时期很低或没有排除。套管排水管允许系统完全排除泵是在分配系统的底端。。尽管有双机械密封、注射水或其他相容的密封水冲洗可能会使污染的可能性最小化也使用流入外部的单个的机械密封。在特别关键的应用中可能允许抛光转动元件。安装双泵以备用应当确保整个系统水的流动。管道系统部件)管道:压延无缝和或纵向焊接管道普遍用于直径两英尺和更小的管道的系统。最近外表类似于无缝的焊接钢管(ASTMA)以低很多的价格就可以买到。PVDF经证明也是可行的材料。)装置:单一装置可能生产少到一件多到五件。根据焊接成分、文件和成本这能从物质上影响最终产品的适合性。)阀门:制药水行业趋向于在高纯水系统中使用横膈膜阀特别是在独立的应用中。蒸汽系统可能可以接受洁净球阀需要教少的维护。下面水系统部件的总结列出了一般的行业惯例还给出了优点和缺点系统部件比较表表格系统部件比较部件项行业惯例优点缺点阀门横膈膜阀可排水可消毒可洁净没有蒸汽密封无bodypockets较高的起使成本和维护、用坏的较快、高压系统没有完全安全的栓旋塞阀球阀低成本、紧栓低维护需要stem密封、有细菌可能停留的bodypockets使消毒困难蝶形阀低成本、紧栓低维护需要stem密封、没有body pockets垫圈人造橡胶抗高温、不贵耐化学品硅树脂抗高温、不贵耐化学品三元乙丙橡胶抗高温、不贵不建议用蒸汽聚四氟乙烯最耐高温、惰性系统中有冷流、更贵封装橡胶耐高温好耐化学品好贵、对积压敏感小孔过滤器微米不易沾水膜蒸汽外套或电追溯室减少生物负担和微粒由于潮湿可能堵塞热交换器双管板(壳和管道)洁净设计、防止厂房tocleansideleaks更贵单管板(壳和管道)比双管版便宜需要维持更高三角P、在洁净方面操作困难同心管低泄露可能低热交换系数需要表面区域大金属板和框架最便宜泄露可能最大、需要双垫圈泵离心泵很普遍容易取得便宜一点较低的维护容积式泵很普遍容易取得、当需要更高的释放压时更加有效率更贵、更高维护机械密封双持续冲洗、生产中的可靠性更高在安装和操作上更贵单便宜一些没有覆盖物的推动器类型、洁净能力的问题连接类型洁净夹钳连接最小的裂缝、容易检查、容易拆卸压力限制、大小限制折边连接管道系统中更容易、在高压应用中好建议小于4”OD高成本垫圈突出裂缝机会更大罐护套(1/2的管道)热效率好需要很好的焊接护套(全护套)焊接少焊接失败的可能性少热效率少没有护套的允许对罐的完全外部视察需要外部加热器安全(膈)膜安全卸压设备可以防止罐破裂和小孔过滤器堵塞设计的罐是大气罐而不是压力容器·如果扭曲角度正确安装在节线上86 有储罐的注射水系统和没储罐的注射水系统比较图表8-13 无储罐的室温分配可能输入不在单一主回路上的副回路单一主回路(图表8-13)是不使用中间储存罐的。当空间和资金限制都很紧张的时候这个配置是最适合的。副回路一般是一个循环回路。当阀门开启时从主回路中抽出水这个水不能回到主回路因为水的压力比较低。这使主回路和副回路或其它副回路有一定程度的独立性。主要的缺点是没有储存能力。一般储存能力是由主回路的罐提供的。表格8-4 比较注射水系统:有储存罐的和没有储存罐有储存罐的系统优点缺点有空气断路使热注射水的向后污染最小化增加罐、过滤器等的资金支出平均热注射水输进罐中使使注射水冷却能力最小化消毒/steamout可能比无罐系统更复杂提供准备好满足需求的冷却的注射水的量便于安排生产计划如果系统每天都排可能的注射水流失可能比无罐回路更多正点可以缓解由于正常通风或热水消毒造成的系统压强一旦操作环境比无罐系统更好维护更容易隔绝潜在的问题通过在阀门和喷球间区分压强下降消除背压控制阀门气缚现象无罐系统优点缺点减少的资金支出(没有储罐、过滤器、等等)可能需要注射水罐满足室温系统的最高需求由于“总焊接的管道”增加对改进的无菌系统的理解在热水消毒无法缓解时注射水会热膨涨除非冲洗排出如果系统每天每天排水比有储罐的注射水系统注射水的流失的量少比有储罐的系统更难于隔离系统水压比有储罐的系统更难于处理/控制87微生物控制设计考虑在一个特定的水储存和分配系统中经常可以预测出一些恶化微生物问题的特定的基本条件。同样有几个基本办法可以抵消这种问题。一般能恶化问题的基本条件有:滞留状况和低流率区域促进微生物增长的温度(15-55摄氏度)供应水质量差缓解这些问题的有些基本的方法:维持臭氧水平在ppm到ppm之间持续的大流量上升的温度合适的斜坡使营养物聚集最小化的平滑、洁净的表面经常排水、冲洗、或消毒排水管道的空气断路确保系统没有泄露维持系统正压所有的制药水必须达到EPA标准的饮用水微生物质量意味着它必须没有特定的微生物指标。除此之外非药典水的微生物质量应当基于它的用途和将要用它配置的产品的类型。注意尽管美国药典中纯化水需要的微生物数量可以接受的水平是CFUml但是依赖于这一单一参数会误导。CFUml的限制可能一般用于生产固体口服剂。然而许多时候水的或用于局部的配方需要更严格的控制来维持产品质量。美国药典指出这些类型的产品是当发现有革兰氏(染色)阴性微生物污染时主要的召回对象水中典型的微生物群是革兰氏(染色)阴性微生物。一般处理这些问题适合的方法牵涉到了使用趋向分析法。使用这种方法警戒和反应水平与系统规范相关。在这种情况下对警戒和反应水平能也应该制定出回应方案。即使是最谨慎的设计也有可能有些地方会形成微生物膜。工程设计规范如消除死角确保足够的通过系统的流速周期性的消毒能帮助控制微生物活性。因此这是在下列情况下储存和分配循环系统的普遍惯例:在大于摄氏度或在臭氧环境下自消毒的情况下把温度控制在摄氏度以下限制微生物增长并周期性消毒的情况下在室温环境下消毒是由经过验证的方法控制微生物增长对一般行业惯例的法规澄清下面的行业惯例都是工程设计规范(GEPs)过去观察得来的减少微生物增长的机会。如果你全部忽略所有这些项你就增加了微生物负担问题的可能性。这些项包括抛光、储存罐方位、储罐隔离、储罐周转次数、管道斜度和排放能力死角和速率。抛光一般的行业标准普遍从研磨管道到研磨(微米Ra)用电子抛光的机械抛光。电子抛光是转向电镀工艺可以改进机械抛光的不锈钢管道和设备表面抛光。减少由机械抛光引起的表面区域和去掉表面突出这些表面区域和表面突出会引起红铁粉和或变色。系统机械抛光或电子抛光后应该确定抛光化合物完全从管道中去除不会导致加快腐蚀。电子抛光的结果或抛光光滑度比微米Ra(大约研磨或微米英尺)难以达到的。在室温或经常消毒的环境下系统操作可能需要更光滑的表面。在药典水系统中不锈钢管道系统内部表面主要是用研磨和或电子抛光为了达到最小多孔性(到微米Ra)的光滑表面从而减少细菌粘附和促进洁净能力所花费的成本相当高。另一个可行的方法是挤压的PVDF管道它能产生比大多数金属系统更光滑的表面不用抛光尽管PVDF有其它的缺点。(见部分)。储存罐方位因为垂直方位有下面的优点所以是最普遍的:低制作成本较少死角数量简单喷球设计需要的地面空间少当厂房高度有限时用水平容器储存罐隔离对于有微生物污染问题的药典和非药典水的普遍做法是用微米水压小孔过滤。对于储存容器小孔过滤必须加热使雾气冷凝最小化。另一个可行的办法是把罐覆盖上微米过滤的空气或氮气。如果二氧化碳吸收或最终产品氧化有顾虑可以用氮气覆盖。储存罐流通量普遍的做法是每小时罐的流通量流通量率可能对使用最终消毒或抛光设备的系统可能是很重要的。流通量率在储罐正在消毒的情况下包括热存储或臭氧下是不怎么重要的。它在限制微生物的情况下重要性较少如冷储存(摄氏度)但是这必须通过文件证明。需要的有些储罐流通量是为了避免死角区域。系统排水能力需要用蒸汽除菌的系统必须要有完全排水的能力来确保完全去除冷凝物。永远不需要蒸汽消毒的系统不需要完全排水能力只要水不允许在系统中滞留。考虑到设备和相关的管道的排水是一个好的工程做法。死角好的工程做法是可能的话使死角最少化或消除。一般的做法是限制死角少于分支管道直径或更少。这是源于被提议的年CFR法规包含的“D”规定。最近行业专家建议用D指导或更少。然而这个新的指导引起了混乱因为这个标准的建议者总体上是从管道外壁来讨论死角的长度但是最初的D法规是形容从管道中心到死角末端的距离。很明显如果一个”分支放在一个”的主管道上从管道中心到管道外壁已经是D。因此即使死角阀门可能都达不到D要求。为了避免未来混乱本指南建议死角长度从管道外壁考虑。我们建议避免对于最大可允许的死角的硬性规定。最后不管死角长度水必须达到需要的质量。工程设计规范需要最小化死角长度有许多好的仪器和阀门设计用于减少死角。应该认识到如果不经常冲洗或消毒任何的无死角系统都能包含死角。正压任何时间维持系统正压是很重要的。一个普遍的问题是系统设计的没有足够的回流在水的使用率高的时期内可能在使用点引起真空。这可能引起预料不到对系统的微生物挑战。回路速率普遍的做法是设计最小返回速率为英尺秒或更高的循环回路或高流量区域的雷诺数大于的循环回路。返回速率少于英尺秒在短时期内可以接受或在不利于微生物增长的系统内可以接受如热冷或臭氧回路。最小返回流需要维持回路正压下充满水。持续微生物控制工艺水系统总体说用持续的方法控制微生物周期性消毒。这个部分讨论持续方法控制微生物增长。“热”系统防止细菌增长的最有效和最可靠的方法是在高于细菌能存活的温度下操作。如果分配系统维持在热状态下常规基础上的消毒可以不用了。系统在摄氏度的温度下操作有很长的历史数据显示其防止微生物增长。最近公司被严证水系统在摄氏度。在低点的温度下操作的优点包括节约能源、和低受伤风险、减少红铁粉数量。系统在这个范围的较高点操作在微生物污染方面有更高的安全剩余。在摄氏度以下的效率必须在实例的基础上用实验数据证明。注意这些温度范围不会消除内毒素。在第六章提到当有内毒素问题时必须设计处理系统来去除它。“冷”系统在这个例子上用“冷”这个词暗示一个系统维持在足够低的温度下防止微生物增长。尽管这被证明是有效的但是其需要的能量成本使这种类型的系统总的说来操作成本高。总的说“冷”系统在摄氏度到摄氏度下操作。微生物增长率在摄氏度以下有很大的减少因此与室温系统相比冷系统的消毒频度可能要减少。特定温度的效率在特殊系统中相关的消毒频度必须在实例的基础上由统计分析确定。“室温”系统所有制药水系统的循环温度由需要的微生物标准或需要的使用温度来确定。在整个行业中“室温”纯化水系统普遍使用臭氧和或热水消毒与“热”或“冷”系统相比一般会导致生命周期成本较低还减少了能量消耗。然而在没有增加的系统消毒水平的情况下对水储存和分配缺少温度控制会导致在系统内微生物膜的形成偶尔或不可预料的产生不达标的水以及需要不在计划内的水系统停机。臭氧臭氧显示能有效的控制微生物。它是强氧化剂与有机物发生化学反应和消灭它们。消灭这些有机物导致有机成分可能会进一步被臭氧退化最后变成二氧化碳。臭氧作为氧化剂比氯强两倍需要继续加入来维持浓度。在许多药典水系统和大多数其它应用中使用点的水应该完全没有臭氧。臭氧一般通过紫外线照射来去除。毫微米紫外线把臭氧变为氧气。一般的设计是维持储罐中臭氧浓度在ppm和ppm在分配回路的开始部分用紫外线照射去除。为了消毒回路本身紫外线在不用时可以关掉臭氧会在回路中循环。需要除去臭氧的紫外线量一般是需要微生物控制的到倍。应该实验证明在使用点没有臭氧。紫外线紫外线被证明能减少在储存和分配系统中微生物数量。紫外线能量在波长为到毫微米的时候有杀菌能力低于可见光谱的照射。紫外线使DNA失去活性从而导致微生物减少。紫外线经常被认为是消毒仪器但紫外线不是消毒仪器。光线的有效率取决于它作用的水的质量、光线的密度、水的流率、接触时间、存在的细菌类型。过滤与其它的微粒问题一起细菌和内毒素可能通过过滤去除。过滤的媒介能是微滤(微米)或超滤(微米)范围。必须维持这些过滤器的完整性。微滤微滤包括使用深度cartridge过滤、折叠过滤器、交叉流动过滤膜部分。这些过滤器能去除微米到微米大小的微粒。深度和折叠过滤器允许水通过垂直于水方向的纤维墙(闭塞的过滤器)。由于过滤器孔的大小微粒被阻隔在这些过滤器的外面或在过滤器内部(如果是深度过滤器)。过滤器充满了这些微粒需要更换一个新的过滤器。超滤超滤能用于从水源中去除有机物和细菌还有病毒和热源。过滤孔大小一般是从微米到微米。交叉流动过滤强迫水平行流向过滤媒介微粒太大通不过膜成分排除在系统外作为浓水排放(一般是水流的)。这允许过滤器自洁和减少经常更换膜的需要。这种类型的过滤在特定的情况下能用于储存罐下游的“维护”步骤。一般对于任何的纯化水系统不建议储存罐下游过滤。这是考虑到了在过滤器的上游细菌会克隆长过最终在下游一端发现尽管媒介孔的大小理论上小于细菌的大小。另外的顾虑是在过滤媒介中积聚营养物的可能性可能事实上增加了微生物增长的机会。然而循环泵下游的过滤器有时用于水系统。系统设计应当确定水罐上游需要的水质。使用处理训练应该根据在储存罐上游需要的水质量的设计系统。应该倚赖储存罐下游的过滤器来纯化水。循环大多数新水系统用循环回路来分配。循环的主要的目的是减少微生物增长几率或微生物黏附在系统表面。尽管机械不是普遍认同的与修剪能力相关的快速流动的水流防止营养物聚集和细菌黏附在系统表面。需要达到这些目标的流速认为是要超过每秒英尺或雷诺数大于。由于在短时期内的使用次数高,而且对系统没有反面影响流速可能会下降只要系统中维持在正压下。在整个热和冷水系统中循环也需要维持适当的温度。*研究证明去除微生物膜需要的流速高于实际水系统的流速(高于英尺秒)。然而结合使用高流速(英尺秒或更高)和抗菌剂如臭氧或氯可能在很长的时间内能有效去除微生物膜。如果stubs的长度有限在短闭塞的管道stubs可能维持湍流状态。这个有限的长度由管道stub直径不同而不同受主管道直径影响小些。最大死角是分支管道直径是硬性规定。在有小的分支的大的主管道很难达到可能会在大的分支导致不能接受的长死角的。应该在最初的设计中认识到作为区域问题的死角和采用合适的步骤防止它们如果不能避免的话实施特别的规定处理它们而不是普遍采用硬性规定。有些要考虑的因素包括操作温度、主管道流速、使用频度(如果死角是一个使用点)。周期性除菌消毒一般需要对储存和分配系统的周期性消毒。基于对微生物质量的监测应该正式建立需要的消毒频度。在常规检验中消毒可能也作为达到“警戒线”的反应。下面讨论了各种周期性消毒的方法:化学消毒各种化学品或化学品混合能用于系统储存和分配的周期性消毒。氯溶液含量定制为ppm在消灭有机物方面非常有效但是一般不用于分配系统因为与不锈钢有关的腐蚀问题。过氧化氢浓的度定制在是更实际的选择。也能使用Peracetic酸一般浓度在或更少。这些许多不同的的混合物和其他的化学品可以购得作为消毒之用。去除消毒剂的证明非常重要。可以购得的指示器(检验条或棒)普遍用于指示什么时候清洗水的量足够了。然后需要一个清洗水分析证明在使用前系统中没有不好的化学品。臭氧可以周期性也可以持续的用臭氧消毒。储存罐一般持续使用臭氧然后通过紫外线照射使臭氧在进入分配回路或单个使用点前去除。分配系统能通过关掉紫外线周期性消毒如果有必要的话在允许进入分配系统循环前增加臭氧浓度。周期性消毒需要ppm的浓度特别是如果微生物膜必须被去除的话。加热发现加热水处理系统的周期性消毒可靠性高也很有效。必须的消毒频度取决于许多因素:系统设计分配系统大小系统组成部分系统中处理的水量使用处理水的频度(产量)循环处理水的温度每个分配系统必须建立其微生物要求必须建立适合系统的消毒循环和频度。最直接的消毒方法是加热分配系统中的循环加工水至摄氏度摄氏度和在验证时间内在此储存温度下储存。使用热消毒经证明是非常有效的如果设计适当也能经济节约。循环消毒需要控制可以是手动或自动。因为纯化水系统中发现的细菌类型不需要使用蒸汽有效的消灭微生物。分配管道的蒸汽消毒可能需要额外的阀门来通风和排水可能需要比其他消毒更高压力率。储存罐它们本质上更容易蒸汽消毒这种做法也很普遍尽管不需要。热系统天生可以持续消毒。因此消毒的需要应该基于微生物检验结果或当系统在延长的时间段内不在线和回路温度降到低于验证的温度范围。取决于处理水的规范应当给冷系统安排保守的起始消毒频度。在通过微生物测验确定系统操作特点后也可以确定常规的消毒频度。开始的消毒(室温消毒)蒸汽消毒有成功的历史可能是最可靠的消毒方法。然而在纯化水或注射水系统中不需要蒸汽消毒。建议用下列程序作为室温系统热水消毒的选择。在钝化后(SS系统)系统应当立即用高温处理水(摄氏度摄氏度)冲洗所有的阀门是开着的使用点要被冲洗。一般是系统量的两倍(在电导率读数以后)或清洗水实验指示没有发现钝化化学物。这是系统的起始消毒。一旦通过美国药典化学实验确定了处理水质量的化学特点然后在每个组成部分、使用点、储存罐后进行微生物取样。起始的取样应当显示分配系统在任何取样点不存在细菌污染。一旦这点达到了系统应当降低到它的操作温度还要稳定温度。除菌消毒的系统设计下面部分强调与消毒有关的储存和分配系统设计的特别方面。建造材料使用的消毒方法必须于系统的材料兼容。至今最广泛使用的储存罐和管道材料是系列不锈钢(一般是L)。这种选择材料使消毒选择上最灵活。加热消毒、紫外线、或臭氧实际上能没有限制的用于不锈钢系统。对于不锈钢分配系统化学消毒在浓度方面、PH值、避免腐蚀效果的控制必须小心。其它的用于分配管道的材料是PVDF。PVDF易于被紫外线退化。在PVDF系统中临近与紫外线的普遍使用不锈钢管道来解决这一问题。PVDF的温度限制大约是摄氏度对于热消毒或除菌是足够高的。不锈钢系统使用的垫圈必须用重新回顾其与消毒方法的兼容性。广泛使用的垫圈材料是PTFE或EPDM全都有好的热记忆和完美的抗高温、臭氧、化学消毒杀菌剂。其它的垫圈材料必须认真的审核其与消毒方法兼容性确保它们将不溶解物质到水中。关键是认识到建造材料“不应起反应、添加或吸收为了不改变药品安全性、识别性、强度、质量或纯度从而达不到官方或其它设定的标准”(CFR)。在选择材料符合标准时必须考虑消毒程序。储存罐设计储存罐是系统中要考虑微生物污染高风险的区域因为大表面区域、低流速、通风的需要、在硬空间中潜在的“冷点”。罐型号一般基于经济的考虑结合考虑预处理项目多少。从细菌方面看小点的罐更受欢迎因为有高点的产量率会减少细菌增长的可能性。它们可以减少表面区域使臭氧也易于扩散到水中(如果罐是臭氧消毒的)。喷球可能用于返回回路湿润储罐顶部空间。使用喷球是用于保持罐顶部和水一样的温度在热系统中避免能助长与不锈钢的腐蚀反应和导致微生物增长的交替湿润和干燥表面。顶部的线路(缓解设备、仪器线路等等)应该与顶部距离尽可能的保持近从而简化喷球设计和收到喷水的效应。通风过滤器是一个例外应当离储存罐足够远避免直接接触水喷射会使过滤器失去能力。如果从顶部往下浸沾管道或仪器需要多种喷球避免在喷射形式中形成“未喷到区域”。为了能够注入罐必须通风过滤器在通风口应当用于避免空气传播的微粒和微生物污染。为了避免过滤器冷凝问题和引起的克隆和长过的可能用不易被水沾湿的通风过滤和或过滤器温度维持在比有蒸汽外衣或电追溯的罐的温度高。为了帮助避免微生物增长避免水吸收大气空气导致电导率改变可能用顶部的氮气覆盖。消除外部空气通过通风过滤进入进入罐。注意加到储存罐里的气体应当适当的过滤以避免不利的污染。表格比较储存和分配控制微生物的交替系统设计微生物控制方法论安装成本操作成本相关效率和可靠性室温系统、有臭氧化罐、分配管道周期性臭氧消毒低低好室温系统、分配管道周期性热水消毒低低好持续的“冷”系统(摄氏度)周期性热水消毒中等高处理中除非冷水需要更好持续“热”系统(摄氏度)有多种使用点冷却器高中等最好注意:所有系统正在循环注意:操作成本和效率将随消毒频度增加第九章使用仪器和控制概要使用仪器和控制经常在制药水系统中应用:控制设备和构件的操作监控和记录关键设备性能监控和记录制药水质量讨论了与使用仪器和控制相关的定义关键比不关键参数的概念和调整理念。定义能这样总结:“所有使用仪器和控制系统应当根据工程设计规范调试。关键的仪器和控制系统应当调试和确认。”没有调整的规定要求使用在线仪器。监测计划可能包括结合在线使用仪器、手记录、实验室分析。如果在线使用仪器用于测量或记录关键参数就有可能建立反应和警戒线。还讨论了处理“峰”的方法。自动化对制药水系统的成本和性能有重要的影响。没有单个对所有系统使用仪器和控制的最优水平。特定系统的最优水平能平衡改进的处理控制、改进的文件记录、与获得、安装、验证和维护仪器和控制系统的好处。在许多情况下制药水系统的自动化水平应当与应用于它所支持的生产处理的自动化水平一致。总则)为了达到遵守GMP生产商必须通过记录的证据证明制药水系统在控制中并持续的生产和输送可以接受质量的水。)尽管许多质量特性能通过使用在线使用仪器持续监测对制药水质量在线监控没有药典或法规要求。监测计划主要包括联合使用在线使用仪器、操作参数手记录、水样品的实验室分析。)仪器和控制系统很关键当它们用于测量、监控、控制或记录关键工艺参数时必须确认。关键参数是影响最终水质量的工艺参数。例如最终水产品的温度可能认为是对微生物控制重要的。在这个例子中温度控制(例如感应器和警报器)应认为是关键的。然而没有必要认为加热媒介(例如蒸汽)的温度是一个关键参数。文件记录应当清楚指示哪些仪器关键哪些不关键。也建议识别非关键仪器就如在现场设备中。)所有仪器和控制系统应当根据工程设计规范适当设计、安装、校准、维护。所有关键仪器和控制需要确认。)应当被记录在系统文件的事项包括维护程序和已完成的的维护工作、取样和分析程序、报告和结果、实验室数据的趋向分析。在开始阶段的监控计划主要说明了维护频度和工艺变化的警戒和反映水平。.仪器总要求..仪器选择和安装a)仪器应当在整个工艺范围上选择准确的和可靠的。b)仪器应当以减少污染可能性的方式选择和安装接触水的表面应该由与它所接触的水相容的建造材料构成。分配系统安装的仪器的建造材料和表面抛光(见第章)一般是规定好的。有严格微生物限制的与水直接接触的感应器应该是洁净设计。非洁净仪器一般用于进水和预处理系统。仪器可能直接安装在水系统中或安装在可能也可能不会返回主系统的副水流。应避免死角。C)如果可能仪器应当避免安装在暴露在差的环境中如极端的PH值或温度的环境中。例如监控从脱离子剂中流出的液体的在线感应器的安装位置应当避免使其暴露在再生化学品的环境下。应安装与钝化剂、消毒剂或消毒温度不相容的仪器这样它们很容易迁移或作为旁道。这种设备可能需要离线消毒。d)仪器应当根据生产商的要求安装以确保适当的操作。例如流量计应当安装在合适的方位有正确的上游和下游在管道中直向流动。应当说明工艺和周围环境对仪器准确度和可靠性的影响。e)传导单元对蒸汽炮特别敏感蒸汽泡存在于有湍流、气穴现象或防水板的地方。应当避免安装在这些位置。f)应当考虑维护的途径但是改进控制反应经常是更加关键的。反应时间差可能是放置位置差的结果。在多数情况下能通过把设备安装的离测量点近点的地方。..仪器校准a)应当根据常规计划校准关键仪器就可以为持续可接受的性能提供证据。非关键仪器校准的频度可能被认为对这个维护恰当的频度。b)校准应当按照批准的程序进行结果应当记录。控制回路的每个部件应当单个校准或按照回路整体进行校准。所有校准应当可以追溯到一个经验证的标准。(例如NIST)c)卖方提供的校准证明应该参考可应用的仪器系列号。运输和安装对买方校准的影响应当说明。..仪器类型...电导率a)尽管非离子要求和电导率是对测量整个水的离子质量非常有价值的也是对高纯水系统非常关键的参数。纯化水和注射水的电导率限制在美国药典中有说明。b)在线电导率仪器经常用于监控和控制许多类型的纯化水设备的性能和持续的监控制药水的质量。在线电导率仪器可能也用于最后质量确认测试因此消除了周期性实验室分析水样品的需要。c)温度对电导率测量有很深的影响。为了消除温度的影响许多仪器包括电导率探头中的温度感应器一种或多种运算法则来纠正对标准温度的实际测量。然而由于温度补偿运算法则的固有的不精确性补偿的电导率测量不适合美国药典纯化水和注射水的关键质量保证测试根据美国药典要求必须测量非补偿的电导率值和水温。严格用于工艺控制和监控的补偿的电导率值不受美国药典要求的约束。d)为了操作正常电导率感应器必须安装在有持续的水流过感应器气泡或固体不会堵塞在电极的地方。气泡会导致比预期低的电导率读数而固体能从任一方向影响电导率。洁净蒸汽必须在电导率测量前冷凝。e)电导率表可能用于整个制药水系统来监控和控制纯化水工艺或用来监控制药水质量。举些例子:进水监控能检查出能影响预处理设备操作的进水季节性或未预料的质量变化。对反渗透流入和流出的监控允许计算得出废水率趋势。废水率的变化可能是膜损坏、结垢或污染密封失效、不恰当的PH值水压不足或恢复率太高造成的。脱离子剂的流出水或监控或预测树脂消耗和允许再生系统循环的自动化起始。制药水电导率可能在最后处理步骤后监控确保输入储罐前水质量可接受。另外电导率表经常安装在最后使用点后的分配回路的输回管道上。许多系统能在发现进入储罐的水超出可接受范围时自动排水或再循环通过纯化设备。...总有机碳(TOC)a)总有机碳(TOC)测量溶解在水中的以有机化合物存在的碳的含量。这是测量制药水系统中总有机杂质水平的很有效的方法。美国药典规定美国药典纯化水和注射水的有机碳测试含量的限制是ppb。b)总有机碳表是一个相对复杂的分析仪器。美国药典提供了怎样确认仪器和怎样解释仪器结果的指导。c)除了“持续的”监控设备性能和制药水质量。在线有机碳表可能用于最后质量保证的测验因此消除周期性实验室分析的需要。当用于美国药典纯化水和注射水关键确认实验时仪器准确度、系统适用性、测试方法和校准程序必须达到美国药典要求。严格用于工艺控制和监控的仪器是不受美国药典要求的约束。d)在制药水系统中经常在几个位置监控总有机碳。例如:进水监控能发现进水季节性或未预料到的质量变化这些变化会影响预处理设备操作可能造成树脂或膜的污染。在碳过滤器、有机物清道夫、反渗透膜和紫外线的后面监控TOC能证明正确的设备操作提供提前床消耗、膜损害、紫外线灯替换需要的警告在最后处理步骤后监控制药水的TOC水平来确认输入储罐前水的质量。另外总有机碳测量仪经常安装在最后使用点后的分配回路的返回管道上。许多系统能在发现进入储罐的水超出可接受范围时自动排水或再循环回纯化设备中去。e)TOC分析仪指示内毒素污染的可能用途是很重要的。虽然这种类型的污染将导致更高TOC水平它却和TOC含量没有量上的联系。TOC结果不能替代微生物或内毒素测试。...PH值a)PH测量对高电导率的水相对直接。一般用PH指示器或实验室或在线PH表可以得到可靠的结果。b)由于在许多制药用水中低电导率准确的PH测量非常困难。低电导率的水容易受PH值波动的影响PH值波动是由空气、取样容器测试设备、还有与测量低离子浓度相关的仪器困难所带入的污染。C)在线PH测量和控制的一般位置包括:醋酸纤维素反渗透膜的前面那里加入酸可以使膜的水解最小化。除气剂的前面加入酸可以增加二氧化碳去除量。d)当美国药典不再规定纯化水和注射水的PH值限制在线PH表很少用于工艺控制或制药水最后质量确认测试的几个原因是:由于PH值的变化反映了水质量对数的变化电导率在测量整体离子质量时是更有灵敏度的测量方法一个PH感应器相关电极含有润滑液可能从相关电极泄露进需测量PH值的水中。为了防止制药水系统的污染需要在排水的副管道安装PH值感应器。必须控制和维持水流过仪表的速度来达到可复验的结果。PH表需要经常用标准的润滑液(有些例子中是每天)校准。...臭氧a)在使用臭氧控制微生物的储存和分配系统中应该监控溶解的臭氧水平。在实验室使用几种潮湿化学方法或持续使用在线分析器可以周期性确定臭氧水平。在线分析器是相对便宜和容易维护但是它们应该用实验室方法周期性校准。b)为了系统操作的有效和安全应该在以下位置监控臭氧水平:在储存罐输出处以控制臭氧生成器的操作在紫外线后面以确保臭氧在水使用前消灭在回路的回归管道以确保在消毒时维持适当的臭氧水平c)由于氧化还原可能性(ORP)分析器是非特殊的不能区别臭氧和其他氧化剂ORP分析器应该用于控制制药水系统的臭氧水平。...流量表各种大量的流量表可能用于进水和制药水系统的预处理部分包括磁流表、质量流量计、旋涡脱落表、超音波表。所有仪表应该根据生产商的指示安装确保操作正常。水流速(或速率)可能帮助减少微生物增长和维持热系统和冷系统的温度。它只是普通的启动时的校验而不是持续的监控。流率可能不同。它可能只是为了信息而监控。...温度经常在各种位置监控和或控制温度以确保设备操作和或微生物控制最优。如果水温游离在可允许的范围之外温度互锁可能用于防止对膜、树脂或设备的损害。在分配系统中温度被控制或使用了热消毒的区域温度是确保系统正常运行的关键或有效消毒的关键。压力整个纯化程序的压力是被监控和控制的以确保设备最优操作。监控膜之间的压差可以知道什么时候需要逆流和更换元件。测量树脂床之间的压差对发现树脂污染和差的流动分配很有用。监控反渗透进水、级间、渗透、集中压力能较早的警告膜的污染和结垢。如果在使用点需要最小压力分配系统的回压控制可能很重要。压力一般不被认为是关键参数然而系统在任何时间都应当维持正压。这可能只是为了获得信息而监控。液位进水和制药水系统的预处理部分需要各种类型的液位的测量包括简单浮控开关、超声传感器、电容传感器、压差变送器。罐的残余部分必须尽可能的短以最小化死角。校准这种类型的变送器很耗时因为它需要装满罐来确保正常操作。罐的管口有完整的阀门使死角最小化和当罐在使用时允许校准。可能监控罐的液位以控制供应到罐中的水和控制和保护泵的下游。在有些例子中液位可能一般被认为不是关键参数可能只是为了信息而监控在这些情况下它们通常不验证。设计条件和操作范围控制系统必须认识到设计条件和操作范围之间的区别还有这些区别对验证和设施操作的影响。这些标准定义如下:设计条件:设计者使用的控制变量的特定的范围、或精确度是确定工程系统的性能要求的基础。允许的操作范围:生产可以接受水产品的关键参数的范围。平常操作范围选择的平常操作中需要的可以接受的参数值的范围。这个范围必须在可允许的操作范围之内。a)当一个设备应当达到所有规定的设计条件时从cGMP的角度看操作的水系统的可接受性取决于在可允许的操作范围内操作。b)生产水的平常操作范围不能超过可允许的操作范围。设计条件的选择必须反映工程设计规范。c)应用警戒和反应点的概念可能需要连同平常操作范围一起应用。警戒水平是基于平常的操作经验用于在达到反应线之前开始调查或纠正的方法。反应线是指采取纠正措施来避免损坏水质的一个限度标准点。仪器峰值“峰值”可能在测量某些参数时出现。这些偏离可能是测量技术或传感器导致的可能不代表实际的参数值。如果一个峰值出现在系统中并伴很大的物理滞后或集中由峰值证明的参数的迅速改变可能在物理上是不可能的最终可以作为仪器峰值处理。在其它情况下基于他们的频度、持续时间、甚至它们巨大的量可能超过反应水平峰值可能会作为偏离警戒线来处理。定义和处理峰值的程序应当与基于特定水系统质量保证部门协力制定。控制系统自动化水平制药水系统的控制策略的选择应当考虑进水质量和可靠性纯化和或分配系统的复杂性、劳动成本、职工技能水平和能力和要求的文件和报告。控制选项包括:a)手动控制的现场仪表:在这个选项中结合使用仪器、周期性取样、目视检查来监控关键工艺参数。手写收集和记录数据分析和确定趋势的能力受到限制。关键参数偏离可接受的范围之外一般启动现场警报来减少水质不达标的风险。好的手动操作需要大量的人为干涉。这需要详细的操作程序和尽责的关键质量参数的记录。这个选项成本最低但是劳动力密度高会受人为错误的影响。b)半自动化控制:这个系统使用现场操作者控制面板、传替逻辑控制、现场制表记录和打印、有些手记数据收集来监控和控制水系统。这些系统劳力强度要求比手动系统的低但是由于控制工艺需要手记收集数据和监控仍然是劳力强度高。c)自动化控制:自动化系统使用电脑(PLC或DCS)、或电脑组控制制药水系统。电脑系统使用适当的工艺监控仪器(电导率探头、流量计等等)来收集数据和对系统自动地做出调整。当水的生成系统越复杂依靠人来干涉来控制和监控水系统就越难劳动强度也越大。一个自动化系统需要较少操作者干涉但是需要更高培训的维护和工程职工。d)完全综合的系统:这些系统包括完全自动化系统以及楼里或现场电脑的广泛区域网络连接。这些系统允许中央场地监控、自动化电子数据收集、产生自动化记录、回应和报告的中央化警报监控。可以在好的自动化生产规范指南和美国设备协会的各种指南中找到其它的控制系统设计的信息。不管选择哪种自动化水平验证工作应当确保整个系统的操作包括卖方提供的副系统。控制系统软件软件控制系统可能用于测量、监控、控制、或记录关键工艺参数。计划和设计标准特别是关于操作界面、控制技术、警报处理、工艺互锁应当应用在工程的制定、验证和维护阶段上。控制系统的软件组成:a)固件、操作系统和应用软件:这个软件永远的存在记忆库中使用者不一定能看到。虽然控制系统的功能能被分为关键和非关键却不可能分开或独立固件、操作系统、应用软件、和相联系的硬件功能。因此如果控制系统的有些功能认为是关键的所有上述软件被认为是关键的应当进行验证。b)使用者可配置的软件:使用者可配置的软件的功能可能被定义为关键或非关键。关键的功能或模块需要提前记录包括验证。有些情况下可能不可能有效的分割和隔离软件。这种情况下如果有些功能是关键的可能有必要验证所有的软件。需要的工艺控制类型经常是需要的软件类型的确定性因素软件的需要经常定义为选择的系统类型。主要要考虑的包括:输入输出点的数量需要的数学或统计功能需要的报告特点(特别是在控制系统被进一步综合为更高的系统)是否需要更先进的控制技术。(例如:中性网模糊逻辑控制器适应性获得故障时间补偿)控制硬件和操作界面a)关键软件需要提前记录应当根据生命周期设计和检验。b)水系统、现场仪器和控制要求都影响控制硬件选择。车间标准或特定系统的一个大的安装基础可能影响这个选择。调试和确认概要调试和确认包括验证投入使用的系统的工艺证明在确定的程序下操作在各种情况下都能持续的生产特定质量的水。尽管调试和确认一般在方案计划中是分开的他们本质上是一个持续的工艺。在调试和确认时特定的活动和工艺将不在本指南中讨论。它们在ISPE基准的调试和确认指南中讨论到了全部都是用制药水系统作为例子。下面是总结的关键概念:a)由于活动和有关方面的相互依靠、完美的沟通、计划操作、工程、调试、和验证人员的协调将会使计划及时和经济节约的完成。b)系统的每个部分应当根据计划和规范来建造应当由资格相当的人员检查、测试和记录。这些活动和支持性文件的产生定义为工程设计规范。c)工程设计规范建议的对所有系统和设备的文件的最低要求。这包含设计、制造、卖方检验、建造、现场视察、和调试。如果这些文件计划、组织、批准适当它们可能成为确认支持文件的完整部分因此避免了冗余和节约时间和金钱。d)为了确保预计清楚、计划恰当、设备及时调试和验证设计标准和要求的文件应当在设计开始阶段的就定义好。要求工程公司、卖方、合同当事人应当提供每个系统规范必要的文件避免与取得和制定这些文件相关的不必要的成本和推迟。e)在建造期间及时审核文件和周期性检查能确保达到安装要求。f)调试使系统从实质完成阶段进入到操作阶段。这个计划阶段包括机械完成、启动、产出。在建造结束时在完成验证活动前调试结合了测试和证明系统的系统性方法。g)调试文件的应当不是为了符合法规而创造和执行。然而调试测试和制定文件一般可以满足许多安装和操作确认的要求。系统确认文件工程设计规范规定制定的文件必须提供设计证明还规定必须根据设计操作水系统。这个文件包含工程、安装、测试。这种文件对于所有系统调试活动很普遍下面有部分总结:系统描述提出的设计目的系统示意图(PID)书面系统规范详细设计图供应商手册和图纸现场视察和测验报告系统确认测试结果由于它们对制药生产的重要影响水系统需要额外强调这个文件的特定部分。水和蒸汽系统的特定设计要求包含在本指南主要部分中。当汇编与水系统相关文件时应当特别注意以下各项:a)示意性文件可能由包含一个等大的指示焊接的位置和数量相对提高、管道坡度、排放点的系统图表(或几个)来改进。b)系统规范应当规定性能标准、还有设计参数。c)现场视察和测试报告应当包括洁净和钝化程序和记录、焊接参数文件和检查报告、坡度确认、无死角的确认。d)系统确认测试不一定受预先批准的草案提出的确认测试要求的制约。在任一情况下测试结果的报告应当直接比较源于系统设计和操作规范的被批准的标准。e)系统确认测试应当包括确认所有自动的功能、特定的温度控制、分配系统速率、开使阶段的水质确定。f)关于水系统确认的另外细节可能在相关“ISPE基准调试和确认指南”可以找的到。系统确认取样计划水系统的确认是独特的必须在很长一段时期内证明性能取决于使用率的变化和起始进水的质量。因此与制药水系统验证相关的取样计划是独特的和专门的。需要广泛的取样来建立和确定整个系统在特定的操作范围内操作建立和评估系统操作和维护程序确认生产和输送到使用点的水持续达到要求的质量规范和经批准的标准。这部分的计划有时也称为性能确认。由于水对制药质量的重要影响取样计划和评估结果经常受预先批准的计划或方案的制约这些计划和方案是有明确定义的可接受标准的。应该也包括处理偏离特定参数和分析结果的程序。取样计划由三个连续的阶段组成每个都有特定的目的和取样计划下面都概括出来了。取样计划的启使阶段一般在水系统显示完全可操作之后开使正如在操作确认中的整体系统测试证明的。在各种阶段上产生的水可以用于生产只要分析结果是可以接受的。打算的用途和对水质的影响应当事先考虑使用前需要多少数据。表格取样计划阶段主要目标一般持续时间制定适当的操作范围制定和最后定下操作、清洁、和维护程序证明生产和输送要求质量的水周证明在建立的范围内持续操作证明持续生产和输送要求质量的水周证明长期的性能确保对潜在的季节性变化经过评估和处理一年第一阶段本阶段的目的是建立适当的操作范围,为确定清洁和消毒程序和频度提供数据应当在处理工艺的每个步骤后和从每个使用点取样另外应当测验水系统的进水,证明其符合相关“饮用水”规范<<FDA指导高纯水系统的检查>>建议两到四周每天取样,但是承认其他的取样计划可能也可以接受nf<c 修改取样计划时必须考虑系统配置,维护周期,在每个使用点水是怎样抽取使用的,在每个可能的取样点预计或潜在的化学和微生物特性的变化在水处理中,化学测验对每个工艺步骤是特定的,对于确定微生物负担和这个部分承受微生物负担的能力,每个部分间的微生物测试是重要的‑(r,< 在这个阶段的最后,应该制定和批准在下个阶段持续间歇使用的系统操作和维护的标准操作规程应审核关键参数(例如,电导率和总有机碳数据,消毒数据,等等)的系统记录和文件以及对重要警戒线和反应线的处理,证明有适当的处理程序另外,这时应制定处理程序调查已证实的实验失败这个处理程序的目的pIS$AN评估故障是局部的(也就是特定的端口)还是系统的定义怎样处理各种类型的故障。第二阶段第二阶段旨在于证明系统在预先确定的操作范围内持续操作和当根据标准操作规程操作时能输送质量达标的水。FDA指导建议取样计划和持续时间应该和第一阶段一样。在第一和第二阶段应当从每个使用点取各种样品。取样方法应该能代表水是怎样用的。例如如果水是直接马上使用的取样应当不包括过长期初步净化。如果水是通过附上的软管中使用的就应当从软管中取样。建议每个每个点每周至少取样一次。这样就可能发现局部的污染。(注意对使用较少的点太多的取样可能会由于人为冲洗而不能发现初步的局部微生物增长。)第二阶段允许收集足够的数据来制定微生物警戒和反应限制(见部分)。第三阶段第三阶段旨在于证明在长时间(经常是一年)内操作系统能生产和输送质量达标的水不管输入水的可能的季节性变化。取样位置、频度、测验要求是基于已制定的程序。对于注射水系统FDA指导建议每天至少在一个使用点取样所有的使用点每周都应取样。这个阶段的最后(即测验一年后)验证完成了。在多数情况下持续进行的监控将会建立起持续的水质量记录。可接受的标准可接受的水的标准取决于水的用途。对于纯化水和注射水可接受的化学标准在美国药典中清楚的说明了。要求要有一个设计良好的水系统在特定的设计参数内操作将能持续的达到这些标准。因此必须调查阶段一和二的化学分析失败的原因纠正失败的原因(除非取样错误或实验室错误清楚的显示出来了)延长取样阶段以重新建立连贯的性能。USP没有规定微生物质量但是微生物质量是使用者根据水用途建立的。在总说明中USP建议了不同水的处置界限。注射水是CFUml纯化水CFUml。这可能是作为系统确认的起使可接受标准尽管由于系统的设计和使用允许某种程度的灵活性。一次偏离后再取样都是达标的数据就不构成故障是允许的。另外由于注射水生产和分配系统固有的微生物本质应该规定大部分的样品应当比起使可接受标准低很多。因此对于注射水应当谨慎建立起平均可接受标准要低于对单一样品的限制。调查失败要和化学分析失败同样处理。在阶段一和二应建立一般系统微生物限制。可接受的标准接着可能转换为在阶段三和之后使用的警戒和处置界限。这些应当考虑进重复的偏离标准和微生物数量的增加。确认报告应当收编确认数据并把结论写入总结报告。这些要被水系统操作和质量保证负责人审核和批准。应当在确认样品计划时书写和批准中期报告因为生产活动需要用水了。总结报告应当在阶段二的结束时准备贯穿阶段三需要周期性更新在第三阶段的总结阶段需要主要的更新。控制和重新确认的变化必须评估系统变化对整个系统变化的可能的影响。这个评估决定了需要的反应措施可能包括广泛的再确认、局部取样频度增加、或包括常规监控计划。第章预处理选择第章储存和分配系统第章最终处理选择:非药典和药典纯化水第章使用仪器和控制第章简介第章关键设计理念第章水的选择和系统设计第章调试和确认第章最终处理的选择:注射用水(WFI)第章附录第章制药蒸

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