第十七章 治疗中枢神经退行性疾病药

SHAPE \* MERGEFORMAT 第十七章 治疗中枢神经退行性疾病药 第一节 帕金森病相关因素 1．社会人口学因素 1．1 年龄因素 年龄是比较公认的PD 危险因素之一，随着年龄的增长，PD 的患病率呈上升趋势。然而在老年人群中患病者仅是少数，因此，推测衰老可能只是PD 发病的促发因素之一。 1．2 性别 研究发现，雌激素可通过作用于多巴胺( DA )合成酶和DA 摄取位点而促进DA 的合成与释放，并可抑制DA 的重摄取，从而有效地增加突触后膜的DA 利用。说明性别对PD 可能存在一定的影响, 但临床流行病学调查结果各家报道不一。2004年美国维吉尼亚医科大学神经内科Currie等对维吉尼亚1 4 0 例对象( 6 8 个病例及7 2 个对照) 进行前瞻性病例对照研究发现绝经后妇女雌激素替代疗法PD 发病率明显降低, 说明雌激素对PD 具有保护作用。而张振馨等自1996年起，在137个城乡居民区进行了入户调查和定期随访，样本人群接近3 万人, 研究发现PD 患病率在我国不同性别差异并无统计学意义。相反地，Pals 等对比利时423例患者和205例配偶对照进行分析，发现未产妇女、男性前列腺手术后发病率较高，又不得不对雌激素对PD 的保护作用提出了质疑。 1．3 文化程度 关于PD 与受教育程度的关系目前尚无有力的支持证据。Marder 等对140例患者及572例健康对照进行为期3.5年的随访，研究显示病例组受教育程度高于对照组，但作者未对年龄和性别这两个重要的混杂因素进行调整。但是Taylor 等的一项研究则认为受教育年数与PD 的危险性呈负相关。 2．遗传因素 研究发现约10%的PD患者有家族史，呈不同外显率的常染色体遗传。细胞色素P450 2D6 基因可能是PD易感基因之一。 3．毒物接触、职业、生活环境 3．1 农业职业暴露或接触杀虫剂　研究发现MPTP在脑内通过抑制线粒体膜的呼吸链复合体I活性而导致DA 能神经元变性。因部分杀虫剂(如百草枯) 、除草剂含有与MPTP 分子类似结构, 故认为暴露于农业环境或接触环境中的农业毒素可能是PD病因之一。这一结果也得到了国内外临床流行病学调查的证实。但也有报道，PD 与暴露于除草剂、杀虫剂无明显关系。 3．2 工业职业暴露或接触重金属　大量的“工业三废”的产生危害了人类的身心健康，研究发现部分暴露于某一环境中的劳动者易患PD。①铁：铁通过促进氧自由基生成和加速神经元的变性坏死而具有神经毒性作用；②锰：锰对神经的毒性机制尚不清楚, 可能与体内自由基的产生有关；③其他工业环境：木材防腐剂、有机溶剂、废气和一氧化碳可能是PD 的危险因素。合成树脂、钢筋、水泥、采石场附近、接触工业毒物是PD 的危险因素。 3．3 其他职业 在美国的一项研究表明农业劳作增加PD 患病的危险性，服务业降低患PD 的危险性。从事科教卫生和在军队、政府部门工作的人员患PD 的危险性较高, 而从事一般家务劳动的人员较低。 4．个人生活习惯 4．1 吸烟可能为一保护因素 在PD 动物模型和患者脑内均发现有烟碱受体的丢失，因此认为烟碱受体与PD 的发病有关。烟碱或烟碱受体激动剂可能既可以改善PD 的症状，又具有长期的神经保护作用，其机制可能为尼古丁可减轻6-羟基多巴胺，即儿茶酚胺类神经元特异性神经毒素对黑质DA 能神经元的损伤，对PD 起到一定的保护作用。一些研究表明，香烟的烟雾中含有一种萘醌的衍生物，是人体内单胺氧化酶的抑制剂，与预防PD 有关系。 4．2 饮茶对PD的影响 研究发现绿茶或其主要成分儿茶素没食酸盐( EGCG) 中含的茶多酚具有抗氧化、清除自由基、抑制1-甲基-4-苯基吡啶离子(MPP+)等作用。 第二节 神经干细胞治疗中枢神经退行性疾病 目前已经能够从发育中的甚至成年的中枢神经系统中分离出具有多种潜能的祖细胞或干细胞特性的细胞，并可将其在体外培养成永生化的神经干细胞系。导入外源性癌蛋白基因是促使神经干细胞永生化最常用的手段，包括使用myc、neu、p53、腺病毒ElA 和SV40 的大T 抗原等基因，其中最常用的是myc和大T 抗原基因。永生化神经干细胞系的最大的生物学特点是能够自我复制并在体外增殖大量的细胞；在移植入体内后仍可具有多分化潜能；可以被转染并稳定地表达外源性基因。神经干细胞治疗中枢神经退行性疾病主要通过以下几种手段。 1．神经干细胞移植 以帕金森病和阿尔茨海默病为代表的中枢神经系统退行性疾病是神经系统疾病中治疗的难点之一。探索新的治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 已经成为人们研究的热点。以人胚胎神经组织作为供体的神经移植已经为治疗帕金森病和阿尔茨海默病提供了有效的手段。然而由于从人胚获得供体组织所引起的伦理道德问题和供体来源的有限性极大地限制了该方法的广泛使用。而使用干细胞则可以克服这些问题。首先，神经干细胞可以在体外大量扩增，其次，通过体外扩增来源于患者本人的干细胞经重新移植入病损脑组织，可以避免免疫排斥反应的发生。因此，如果神经干细胞能够成功地培养并被诱导向某一表型分化，则可以为实验研究和神经移植治疗脑退行性疾病提供丰富的细胞来源。 Svendsen 等于1997 年从人中枢神经系统成功地分离出神经祖细胞，通过表皮生长因子和成纤维生长因子-2的联合诱导后移植入单侧帕金森病的成年鼠模型的患侧纹状体中，2周后即可发现移植区大量未分化的细胞，部分已整合入宿主的纹状体中。20 周后，完全分化的神经元亦位于移植区附近，且部分神经元能表达酪氨酸羟化酶，其程度足以部分减轻动物的运动障碍。该试验第一次表明了人类神经干细胞移植入鼠脑病灶后可分化为神经元并可持续存活20 周以上。 亦有学者分别将来源于下丘脑和取自小脑的干细胞移植于新生鼠的海马和小脑，发现这些移植细胞不仅能在宿主体内很好地存活，而且可以分化为与移植部位相对应的细胞。由于神经干细胞在去除丝裂原信号后分化为神经细胞，不再具有增生能力，移植后不具有致瘤性。因此，神经干细胞已具备了成为理想神经移植的供体的条件，将为脑组织移植治疗神经退行性疾病提供大量、可靠、方便的供体来源。 2．神经干细胞作为基因治疗的载体 目前，已将永生化的神经先祖细胞系作为载体用作体外转基因治疗的研究，转入的基因包括大肠杆菌β-半乳糖苷酶基因，神经营养因子基因(如NGF 和BDNF)，递质合成酶基因(如酪氨酸羟化酶基因) 和代谢酶基因(如β-葡糖苷酸酶基因和β-氨基己糖酶基因) 等。 针对某些神经退行性疾病如阿尔茨海默病的基因治疗方面的策略之一是植入能表达神经营养因子的转基因载体以防止神经变性并恢复其功能。近来，Martinez-Serrano利用条件温度敏感性HiB5永生化细胞系建立了高效神经生长因子分泌细胞系，该细胞系含有NGF 基因的多重拷贝，并在体外分泌具有生物活性的NGF，将这种细胞植入脑中，至少可以表达NGF 达10 周以上，且对周围胆碱能神经元有明显促进生长的作用，包括这些神经元胞体的增大、纤维芽生长的现象。同时，移植细胞能良好地存活，并主要分化为胶质细胞而整合于宿主的脑组织中。对年老的大鼠脑内植入HiB5-NGF 细胞系证实可以改善年老动物的行为。 近来，已经有一些实验试图将帕金森病的治疗基因转入永生化的神经先祖细胞系并移植于动物模型中。如Anton等用永生化的ts 细胞系作为载体运载TH基因，经处理后植入偏身帕金森病的大鼠模型中，动物在移植治疗后2～4个月内均维持TH基因良好的表达。Nakao 等将胶质细胞源性神经营养因子基因转导的具有向成熟神经元分化潜能的干细胞p19细胞植入偏侧帕金森病鼠模型的黑质纹状体区后，可以成功地表达GDNF，并可有效地阻止黑质细胞的死亡。因此神经干细胞可以作为基因转移的有效载体，植入病变的神经组织，使外源性基因得以表达。 药 理 学 pharmacology