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第四十七章 抗恶性肿瘤药物

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第四十七章 抗恶性肿瘤药物 第四十七章 抗恶性肿瘤药物 基本要求 重点难点 讲授学时 内容提要 1 基本要求 [TOP] 1.1 掌握抗恶性肿瘤药的分类;药理作用机制;耐药性机制;甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷、氮芥、环磷酰胺、顺铂、丝裂霉素、喜树碱类、放线菌素、长春碱类、紫杉醇类的作用机制、适应证及主要不良反应。 1.2 熟悉噻替派、白消安、卡莫司汀、卡铂、博莱霉素、鬼臼毒素衍生物、多柔比星、柔红霉素、三尖杉生物碱类、L-门冬酰胺酶、三氧化二砷的作用机制、适应证及不良反应;抗恶性肿瘤药的联合应...

第四十七章  抗恶性肿瘤药物
第四十七章 抗恶性肿瘤药物 基本要求 重点难点 讲授学时 内容提要 1 基本要求 [TOP] 1.1 掌握抗恶性肿瘤药的分类;药理作用机制;耐药性机制;甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷、氮芥、环磷酰胺、顺铂、丝裂霉素、喜树碱类、放线菌素、长春碱类、紫杉醇类的作用机制、适应证及主要不良反应。 1.2 熟悉噻替派、白消安、卡莫司汀、卡铂、博莱霉素、鬼臼毒素衍生物、多柔比星、柔红霉素、三尖杉生物碱类、L-门冬酰胺酶、三氧化二砷的作用机制、适应证及不良反应;抗恶性肿瘤药的联合应用和毒性反应。 1.3 了解非细胞毒类抗肿瘤药作用机制和有关药物进展。 2 重点难点 [TOP] 2.1重点 抗恶性肿瘤药的分类,药理作用机制,耐药性机制,代 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 药物的适应证及主要不良反应。 2.2 难点 抗恶性肿瘤药的药理作用机制,耐药性机制,不良反应及抗肿瘤治疗原则。 3 讲授学时 [TOP] 建议4学时 4 内容提要 [TOP] (一)抗恶性肿瘤药的分类 目前临床常用的抗恶性肿瘤药绝大部分属于针对肿瘤细胞直接杀伤的细胞毒类药物,并根据药物化学结构和来源、药物作用的生化机制和药物作用的周期或时相特异性进行分类。 1.根据药物化学结构和来源分类 (1)烷化剂:氮芥类、乙烯亚胺类、亚硝脲类、甲烷磺酸酯类等。 (2)抗代谢物:叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等。 (3)抗肿瘤抗生素:蒽环类抗生素、丝裂霉素、博莱霉素类、放线菌素类等。 (4)抗肿瘤植物药:长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类、三尖杉生物碱类、鬼臼毒素衍生物等。 (5)杂类:铂类配合物和酶等。 2.根据抗肿瘤作用的生化机制分类 (1)干扰核酸生物合成的药物:甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷等。 (2)直接影响DNA结构与功能的药物:氮芥、环磷酰胺、顺铂、丝裂霉素、喜树碱类等。 (3)干扰转录过程和阻止RNA合成的药物:放线菌素、多柔比星、柔红霉素等。 (4)干扰蛋白质合成与功能的药物:长春碱类、紫杉醇类、三尖杉生物碱类、L-门冬酰胺酶等。 3.根据药物作用的周期或时相特异性分类 (1)细胞周期非特异性药物:如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等。 (2)细胞周期(时相)特异性药物:如抗代谢药物,长春碱类药物等。 (二)抗恶性肿瘤药的药理作用机制 1.细胞生物学机制 肿瘤细胞群包括增殖细胞群和静止细胞群(G0期 )。肿瘤细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束(即一个细胞周期)历经4个时相:DNA合成前期(G1期)、DNA合成期(S期)、DNA合成后期(G2期)和有丝分裂期(M期)。G1/ S期、S/G2期和G2/ M期的交界存在控制点(check point)。细胞周期的运行与否,能否按序完成细胞周期生化事件,受控于精密的细胞周期调控机制。抗恶性肿瘤药通过影响细胞周期的生化事件或细胞周期调控对不同周期或时相的肿瘤细胞产生细胞毒作用,并延缓细胞周期的时相过渡。依据药物作用的周期或时相特异性,大致将药物分为两大类: 细胞周期非特异性药物(cell cycle nonspecific agents,CCNSA),如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等,能杀灭处于增殖周期各时相的细胞甚至包括G0期细胞。此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强,能迅速杀死肿瘤细胞;剂量反应曲线接近直线,在机体能耐受的毒性限度内,其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加。 细胞周期(时相)特异性药物(cell cycle specific agents,CCSA),如作用于S期细胞的抗代谢药物,作用于M期细胞的长春碱类药物,仅对增殖周期的某些时相敏感,对其他时相和G0期细胞不敏感。此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱,需要一定时间才能发挥其杀伤作用。剂量反应曲线是一条渐进线,即在小剂量时类似于直线,达到一定剂量时则效应不再增加。 2.抗肿瘤作用的生化机制 (1)干扰核酸生物合成:药物分别在不同环节阻止DNA的生物合成,属于抗代谢物。根据药物主要干扰的生化步骤或所抑制的靶酶的不同,可进一步分为:①二氢叶酸还原酶抑制剂如甲氨蝶呤等;②胸苷酸合成酶抑制剂如氟尿嘧啶等;③嘌呤核苷酸互变抑制剂如巯嘌呤等;④核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲等;⑤DNA多聚酶抑制剂如阿糖胞苷等。 (2)直接影响DNA结构与功能:药物分别破坏DNA结构或抑制拓扑异构酶活性,影响DNA复制和修复功能。①DNA交联剂如氮芥、环磷酰胺和塞替派等烷化剂;②破坏DNA的铂类配合物如顺铂;③破坏DNA的抗生素如丝裂霉素和博莱霉素;④拓扑异构酶抑制剂如喜树碱类和鬼臼毒素衍生物。 (3)干扰转录过程和阻止RNA合成:药物可嵌入DNA碱基对之间,干扰转录过程,阻止mRNA的形成,属于DNA嵌入剂。如多柔比星等蒽环类抗生素和放线菌素D。 (4)干扰蛋白质合成与功能:药物可干扰微管蛋白聚合功能、干扰核蛋白体的功能或影响氨基酸供应。①微管蛋白活性抑制剂如长春碱类和紫杉醇类等;②干扰核蛋白体功能的药物如三尖杉生物碱类;③影响氨基酸供应的药物如L-门冬酰胺酶。 (三)耐药性机制 化疗过程中,肿瘤细胞对抗恶性肿瘤药物产生不敏感现象即耐药性。有些肿瘤细胞对某些抗恶性肿瘤药物具天然耐药性(natural resistance),如G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。亦有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物,治疗一段时间后产生不敏感现象,称之为获得性耐药性(acquired resistance)。其中表现最突出、最常见者为多药耐药性(multidrug resistance,MDR)或称多向耐药性(pleiotropic drug resistance),是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后,产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗恶性肿瘤药的耐药性。 耐药性产生的原因十分复杂,不同药物其耐药机制不同,同一种药物存在多种耐药机制。①遗传学基础:肿瘤细胞在增殖过程中有较固定的突变率,每次突变均可导致耐药性瘤株的出现。因此,分裂次数愈多(亦即肿瘤愈大),耐药瘤株出现的机会愈大。②生化机制:例如肿瘤细胞内活性药物减少(摄取减少、活化降低、灭活增加和外排增加),药物作用的受体或靶酶改变,利用更多的替代代谢途径和肿瘤细胞的DNA修复增加等等。 多药耐药性多出现于天然来源的抗恶性肿瘤药如长春碱类、鬼臼毒素衍生物、紫杉醇类、蒽环类抗生素、丝裂霉素和放线菌素D等。其共同特点是:一般为亲脂性药物,分子量在300~900D之间;药物进入细胞是通过被动扩散;药物在耐药细胞中的积聚比敏感细胞少,导致细胞内的药物浓度不足而未能致细胞毒作用;耐药细胞膜上多出现一种称为P-糖蛋白(P-glucoprotein,P-gp) 的跨膜蛋白,P-gp依赖ATP介导药物转运,降低细胞内药物浓度,又称为药物外排泵(drug efflux pump)。 多药耐药性的形成除与多药耐药基因mdr1过度表达P-gp有关外,多药抗性相关蛋白(multidrug resistance associated protein),谷胱甘肽及谷胱甘肽S-转移酶,蛋白激酶C(PKC)和拓扑异构酶II等亦起重要作用。 (四)常用的抗恶性肿瘤药物 1.影响核酸生物合成的药物(抗代谢药) (1)二氢叶酸还原酶抑制剂 代表药物:甲氨蝶呤。 甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)的化学结构与叶酸相似,对二氢叶酸还原酶具有强大而持久的抑制作用,它与该酶的结合力比叶酸大106倍,呈竞争性抑制作用。药物与酶结合后,使二氢叶酸(FH2)不能变成四氢叶酸(FH4),从而使5,10-甲酰四氢叶酸产生不足,使脱氧胸苷酸(dTMP)合成受阻,DNA合成障碍。MTX也可阻止嘌呤核苷酸的合成,故能干扰蛋白质的合成。 临床上用于治疗儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌;鞘内注射可用于中枢神经系统白血病的预防和缓解症状。不良反应包括消化道反应如口腔炎、胃炎、腹泻、便血;骨髓抑制最为突出,可致白细胞、血小板减少,严重可有全血细胞下降;长期大量用药可致肝、肾损害;妊娠早期应用可致畸胎、死胎。为了减轻MTX的骨髓毒性,可先用大剂量MTX,经过一定时间后,再肌注甲酰四氢叶酸钙作为救援剂,以保护骨髓正常细胞。 (2)胸苷酸合成酶抑制剂 代表药物:氟尿嘧啶。 氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)是尿嘧啶5位上的氢被氟取代的衍生物。5-FU在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5F-dUMP),抑制脱氧胸苷酸合成酶,阻止脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化转变为脱氧胸苷酸(dTMP),从而影响DNA的合成。此外,5-FU在体内可转化为5-氟尿嘧啶核苷,以伪代谢产物形式掺入RNA中干扰蛋白质的合成,故对其他各期细胞也有作用。 5-FU口服吸收不规则,需采用静脉给药。对消化系统癌(食管癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、肝癌)和乳腺癌疗效好,对宫颈癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌、头颈部肿瘤也有效。对骨髓和消化道毒性较大,出现血性腹泻应立即停药;可引起脱发、皮肤色素沉着;偶见肝、肾损害。 (3)嘌呤核苷酸互变抑制剂 代表药物:巯嘌呤。 巯嘌呤(mercaptopurine,6-MP)是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH取代的衍生物。在体内先经过酶的催化变成硫代肌苷酸(TIMP)后,阻止肌苷酸转变为腺核苷酸及鸟核苷酸,干扰嘌呤代谢,阻碍核酸合成,对S期细胞作用最为显著,对G1期有延缓作用。肿瘤细胞对6-MP可产生耐药性,因耐药细胞中6-MP不易转变成硫代肌苷酸或产生后迅速降解。6-MP起效慢,主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治疗,大剂量对绒毛膜上皮癌亦有较好疗效。常见骨髓抑制和消化道粘膜损害,少数病人可出现黄疸和肝功能损害。 (4)核苷酸还原酶抑制剂 代表药物:羟基脲。 羟基脲(hydroxycarbamide,HU)能抑制核苷酸还原酶,阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸,从而抑制DNA的合成。对S期细胞有选择性杀伤作用。对慢性粒细胞白血病有显著疗效,对黑色素瘤有暂时缓解作用。可使肿瘤细胞集中于G1期,故可用作同步化药物,增加化疗或放疗的敏感性。主要毒性为骨髓抑制,并有轻度消化道反应。肾功能不良者慎用。可致畸胎,故孕妇忌用。 (5)DNA多聚酶抑制剂 代表药物:阿糖胞苷。 阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C)在体内经脱氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷(Ara-CDP或Ara-CTP),进而抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA合成,也可掺入DNA中干扰其复制,使细胞死亡。与常用抗恶性肿瘤药无交叉耐药性。临床上用于治疗成人急性粒细胞性白血病或单核细胞白血病。有严重的骨髓抑制和胃肠道反应,静脉注射可致静脉炎;对肝功能有一定影响。 2.影响DNA结构与功能的药物 (1)烷化剂 代表药物:氮芥、环磷酰胺。 氮芥(chlormethine,nitrogen mustard,HN2)是最早用于恶性肿瘤治疗的药物,为双氯乙胺烷化剂的代表,属双功能基团烷化剂。目前主要用于霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤等。由于HN2具有高效、速效的特点,尤其适用于纵膈压迫症状明显的恶性淋巴瘤病人。常见的不良反应为恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发、耳鸣、听力丧失、眩晕、黄疸、月经失调及男性不育等。 环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX),为氮芥与磷酸胺基结合而成的化合物。CTX体外无活性,进入体内后经肝微粒体细胞色素P450氧化,裂环生成中间产物醛磷酰胺,在肿瘤细胞内分解出磷酰胺氮芥而发挥作用。CTX抗瘤谱广,为目前广泛应用的烷化剂。对恶性淋巴瘤疗效显著,对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、神经母细胞瘤和睾丸肿瘤等均有一定疗效。常见的不良反应有骨髓抑制、恶心、呕吐、脱发等。大剂量环磷酰胺可引起出血性膀胱炎,可能与大量代谢物丙烯醛经泌尿道排泄有关,同时应用巯乙磺酸钠可预防发生。 (2)破坏DNA的铂类配合物 代表药物:顺铂。 顺铂(cisplatin,顺氯胺铂,DDP)为二价铂同一个氯原子和二个氨基结合成的金属配合物。进入体内后,先将所含氯解离,然后与DNA链上的碱基形成交叉联结,从而破坏DNA的结构和功能。属细胞周期非特异性药物。具有抗瘤谱广、对乏氧肿瘤细胞有效的特点。对非精原细胞性睾丸瘤最有效,对头颈部鳞状细胞癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、淋巴肉瘤及肺癌有较好疗效。主要不良反应有消化道反应、骨髓抑制、周围神经炎、耳毒性,大剂量或连续用药可致严重而持久的肾毒性。 (3)破坏DNA的抗生素类 代表药物:丝裂霉素。 丝裂霉素(mitomycin C,自力霉素,MMC)其化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团,具有烷化作用。能与DNA的双链交叉联结,可抑制DNA复制,也能使部分DNA链断裂。属细胞周期非特异性药物。抗瘤谱广,用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤等。不良反应主要为明显而持久的骨髓抑制,其次为消化道反应,偶有心、肝、肾毒性及间质性肺炎发生。注射局部刺激性大。 (4)拓扑异构酶抑制剂 代表药物:喜树碱。 喜树碱(camptothecin,CPT)是从我国特有的植物喜树中提取的一种生物碱。羟喜树碱(hydroxycamptothecin,HCPT)为喜树碱羟基衍生物。拓扑特肯(topotecan,TPT)和依林特肯(irinotecan,CPT-11)为正在进行临床试验的新型喜树碱的人工合成衍生物。 喜树碱类主要作用靶点为DNA拓扑异构酶I(DNA-topoisomerase (,TOPO-I ),能特异性抑制TOPO-I活性,从而干扰DNA结构和功能。属细胞周期非特异性药物,对S期作用强于G1和G2期。喜树碱类对胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性及慢性粒细胞性白血病等有一定疗效,对膀胱癌、大肠癌及肝癌等亦有一定疗效。CPT不良反应较大,主要有泌尿道刺激症状、消化道反应、骨髓抑制及脱发等。HCPT毒性反应则较小。 3.干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 代表药物:放线菌素。 放线菌素D(dactinomycin,更生霉素,DACT)为多肽类抗恶性肿瘤抗生素。能嵌入到DNA双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶(G-C)碱基之间,与DNA结合成复合体,阻碍RNA多聚酶的功能,阻止RNA特别是mRNA的合成。属细胞周期非特异性药物,但对G1期作用较强,且可阻止G1期向S期的转变。抗瘤谱较窄,对恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、霍奇金病和恶性淋巴瘤、肾母细胞瘤、骨骼肌肉瘤及神经母细胞瘤疗效较好。与放疗联合应用,可提高肿瘤对放射线的敏感性。常见有消化道反应如恶心、呕吐、口腔炎等,骨髓抑制先呈血小板减少、后出现全血细胞减少,少数病人可出现脱发、皮炎和畸胎等。 4.抑制蛋白质合成与功能的药物 (1)微管蛋白活性抑制剂 代表药物:长春碱类、紫杉醇类。 长春碱(vinblastin,长春花碱,VLB)及长春新碱(vincristin,VCR)为夹竹桃科长春花(vinca rosea L.)植物所含的生物碱。长春地辛(vindesine,VDS)和长春瑞宾(vinorelbine,NVB)均为长春碱的半合成衍生物。 长春碱类作用机制为与微管蛋白结合,抑制微管聚合,从而使纺锤丝不能形成,细胞有丝分裂停止于中期。对有丝分裂的抑制作用,VLB的作用较VCR强。属细胞周期特异性药物,主要作用于M期细胞。此外此类药还可干扰蛋白质合成和RNA多聚酶,对G1期细胞也有作用。VLB主要用于治疗急性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌。VCR对儿童急性淋巴细胞白血病疗效好、起效快,常与泼尼松合用作诱导缓解药。VDS主要用于治疗肺癌、 恶性淋巴瘤、乳腺癌、食管癌、黑色素瘤和白血病等。NVB主要用于治疗肺癌、乳腺癌、卵巢癌和淋巴瘤等。长春碱类毒性反应主要包括骨髓抑制、神经毒性、消化道反应、脱发以及注射局部刺激等。VCR对外周神经系统毒性较大。 紫杉醇(paclitaxel,taxol)是由短叶紫杉或我国红豆杉的树皮中提取的有效成分。紫杉特尔(taxotere,docetaxel) 是由植物Taxus baccata针叶中提取巴卡丁(baccatin)并经半合成改造而成,其基本结构与紫杉醇相似,但来源较易,水溶性较高。 由于紫杉醇类独特的作用机制和对耐药细胞也有效,是近年来受到广泛重视的抗恶性肿瘤新药。紫杉醇类能促进微管聚合,同时抑制微管的解聚,从而使纺锤体失去正常功能,细胞有丝分裂停止。对卵巢癌和乳腺癌有独特的疗效,对肺癌、食管癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。紫杉醇的不良反应主要包括骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性和过敏反应。紫杉醇的过敏反应可能与赋形剂聚氧乙基蓖麻油有关。紫杉特尔不良反应相对较少。 (2)干扰核蛋白体功能的药物 代表药物:三尖杉生物碱类。 三尖杉酯碱(harringtonine)和高三尖杉酯碱(Homoharringtonine)是从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取的生物碱。可抑制蛋白合成的起始阶段,并使核蛋白体分解,释出新生肽链,但对mRNA或tRNA与核蛋白体的结合无抑制作用。属细胞周期非特异性药物,对S期细胞作用明显。对急性粒细胞白血病疗效较好,也可用于急性单核细胞白血病及慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等的治疗。不良反应包括骨髓抑制、消化道反应、脱发等,偶有心脏毒性等。 (3)影响氨基酸供应的药物(略)。 (五)非细胞毒类抗肿瘤药的作用机制 随着分子水平对肿瘤发病机制和细胞分化增殖和凋亡调控机制认识的深入,开始寻找针对肿瘤分子病理过程的关键基因和调控分子等为靶点的药物,这些药物实际上超越了传统的直接细胞毒类抗肿瘤药。如改变激素平衡失调状态的某些激素或其拮抗药;针对某些与增殖相关受体的单克隆抗体;以细胞信号转导分子为靶点的蛋白酪氨酸激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、MAPK信号转导通路抑制剂和细胞周期调控剂;促进恶性肿瘤细胞向成熟分化的分化诱导剂;促进肿瘤细胞凋亡的诱导剂;破坏或抑制新生血管生成,有效地阻止肿瘤的生长和转移的新生血管生成抑制剂;减少癌细胞脱落、粘附和基底膜降解的抗转移药;以端粒酶为靶点的抑制剂;针对肿瘤细胞耐药性的逆转剂;增强放疗和化疗的疗效的肿瘤治疗增敏剂以及基因治疗药物等。 PAGE 1
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分类:医药卫生
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