现代麻醉学029作用于心血管药物（二）

第 29 章 作用于心血管的药物 XE "心血管药物" （二） 第1节 概 述 心功能不全（心 KEYWORDS \* MERGEFORMAT KEYWORDS \* MERGEFORMAT 力衰竭，心衰）在内科临床和围手术期外科都是很常见的临床问题。无论是急性还是慢性心功能不全，或是在慢性基础上的心功能失代偿，均为临床危重症，都需要及时有效的心功能支持治疗。心衰治疗主要包括改善心脏功能和调整心脏的前、后负荷，常需应用加强心脏收缩功能的正性肌力药物(inotropic agents)和调整血管张力的血管活性药物。正性肌力药物又称强心药（cardiotonic agents），当今在临床常用者主要有儿茶酚胺、强心甙(digitalis)和磷酸二酯酶Ⅲ(phosphodiesterases Ⅲ，PDEⅢ)抑制剂等三大类，本章主要介绍后两类。 最近十年来，对心功能不全的治疗机制和临床药物学研究取得了一定的进展，不仅加深认识了心脏舒张功能损害在心衰发生上的意义、澄清了以往在应用强心药治疗过程中存在的一些模糊看法、明确了长期应用强心药物对慢性心功能衰竭（chronic heart failure，CHF）病人预后的不利影响、提出了心衰治疗重在根据临床实际情况选择应用强心药和血管活性药物，而且发现了一些对心功能不全治疗具有潜在价值的药物，并将血管扩张药、β-受体阻滞药及血管紧张素酶抑制药等引入心功能不全的治疗中，这些对临床无疑具有重要的指导作用。 洋地黄类强心甙是临床应用最悠久的强心药物，其中地高辛和西地兰是此类药物的典型代 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 。由于此类药可增强充血性心衰心脏的收缩力，且不增加衰竭心肌的氧耗，临床上对其有益作用一直是肯定其的，至今仍作为心功能不全治疗的重要药物。此类药物最大的缺点是治疗指数小，药物的治疗剂量与中毒剂量十分接近，安全性较差。许多生理异常情况还易促使毒性作用的发生，而且一旦发生中毒，可致致命性的心律失常发生。因此长久以来对洋地黄的基础和临床研究一直是关注的热点。但是，由于以往的研究在科研设计、观测手段及资料 记录 混凝土 养护记录下载土方回填监理旁站记录免费下载集备记录下载集备记录下载集备记录下载 等存在的缺陷，一直难以对洋地黄的作用作出准确评价。因此当1980年代的统计资料发现，尽管地高辛在临床广泛应用，但心功能不全的发生率仍在增高、因心功能不全而发生的死亡率也仍然很高时，长期以来对洋地黄作用的争论更加白热化了。不得不在洋地黄临床应用200多年后，即过去的20～30年间提出对其药理作用重新进行研究、评价。其中1993～1997，由强心甙研究协作组（Digitalis Investigation Group，DIG）牵头进行了多中心研究。尽管至今对洋地黄的作用及疗效的某些细节尚未完全阐明，但其研究结果对临床是有重要指导作用的，大致归纳为以下几方面： 1. 强心甙对轻到中度充血性心衰病人的心功能有改善作用，可增强运动耐力，改善体内异常的神经激素水平，阻止临床情况恶化和减少住院时间，因此对慢性心衰病人的治疗是有价值的，但对病人的生存率指标并无明显改善作用。 2. 洋地黄的治疗作用与β阻滞剂和利尿剂加血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂的作用相似，轻到中度心功能不全病人单纯洋地黄或合用血管扩张剂，可使许多晚期症状和临床预后得到改善。 3. 慢性心功能不全病人应用地高辛维持治疗，血流动力学可得到改善，但停止给药后血流动力学易发生恶化；合用利尿剂或ACE抑制剂病人停用地高辛后，心功能不全症状加剧，左室收缩功能进一步损害。 4. 洋地黄对心房颤动的复律效果并不理想，虽可有效减慢心室率，可应用于血流动力学稳定的病人，但由于易发生毒性作用，特别是老年心房颤动病人洋地黄并非是首选药物。对于窦性心律病人，洋地黄只限于严重心衰者，因为对轻度心衰合并舒张功能不全的病人洋地黄未见有显著的临床价值。 5. 强心甙并非适合于所有的心功能不全病人，因为并非所有的充血性心衰均为心室收缩功能不全。许多心脏舒张功能不全的心衰病人虽然保持较高的EF（≥0.45），但心衰的临床症状更明显，应用强心甙治疗不仅无益反而是有害的，也无其他有效药物治疗，其最终结局与EF为0.25～0.44的收缩性心功能衰竭病人相似。 DIG的研究结果提示，洋地黄在慢性心功能不全病人的治疗中仍然具有价值，但适应症的掌握须更加严格，尤其是病人选择、用药方法及与其它药物的相互作用等须更加讲究。 除强心甙外，近一、二十年来致力开发了一些既非儿茶酚胺又非强心甙的强心药物。其中PDEⅢ抑制剂倍受关注。主要有氨力农(amrinone)、米力农(milrinone)、匹莫苯(pimobendan)、维司力农(vesnarinone)和依诺昔酮（enoximone）等，统称为非甙类药物或氨力农类药物。由于此类药兼有正性肌力和血管扩张作用，能降低心脏前、后负荷和改善心功能，故有称之为变力扩血管药(inodilator drugs)。其机制主要通过抑制心肌细胞的磷酸二酯酶同工酶Ⅲ，使心肌内cAMP增加、细胞浆中可利用Ca2+增高，从而增强心肌的收缩作用。此外，部分PDEⅢ抑制剂还通过增加心肌收缩成分对钙的敏感性而发挥作用。此类药的特点是对心肌正性肌力作用较强，短期内应用效果较好，成为外科围术期尤其心脏手术期间心功能支持的重要手段。但长期应用暴露出此类药物的致命缺点，即可使能量贮备不足的衰竭心肌加速能量消耗，不仅不能达到长期有效改善病人的临床预后，反而使死亡率增加。由于钙增敏剂在增强心肌收缩力时并不增加细胞内的钙浓度，避免了因细胞内钙浓度增高引起的心律失常和细胞损伤，具有很大的优点和潜在价值，特别是开发新一代具有高选择性的钙增敏剂，仍具有极大的临床前景。 第2节 强心甙 一、结构与分类 强心甙又称强心性配糖体，由特异性配基(又称甙原)与糖苷两部分组成。化学结构上，强心甙的核心是一甾核，在核的C17位联结一不饱和的内脂环，在C3位有一糖苷残基，而在C14有一羟基，见图29-1。上述三结构是强心甙的基本要求，只要其中某一结构发生改变，均可致强心甙失去作用。 由甾核和内酯环所组成的结构为强心甙的配基。甾核除在C3和C14位各有一羟基外，可在其他部位联结一个或几个羟基，形成不同的洋地黄甙。例如洋地黄毒甙只有C3和C14位两个羟基，地高辛还有一个C12羟基。强心甙的药理活性来自其配基，其中甾核上羟基的数目可影响其作用起效的快慢和药效持续的长短，羟基多，则作用出现快，持续时间短。强心甙的糖苷有洋地黄毒糖(digitoxose)、葡萄糖和鼠李糖(rhamnose)等。由于配基本身的水溶性很低，对心肌细胞膜的附着力微弱。当配基与糖苷结合后，其水溶性、对细胞膜的附着力和通透性均增加，从而增强了其作用强度和延长其作用时间。糖苷上糖的数目和类型主要影响强心甙的作用强度和毒性反应。 虽然强心甙可来源于多种植物及蟾蜍，但临床常用者主要来源于狭叶洋地黄(又名毛花洋地黄)、紫花洋地黄和毒毛旋花子等，故有时也笼统称之为洋地黄类药物。强心甙又有一级甙和二级甙之分，从天然植物中提取的为一级甙如西地兰，在提取过程中经水解失去某些乙酰基和葡萄糖者成为二级甙如地高辛等。 常用的洋地黄糖甙主要有以下几种： 1.洋地黄毒甙(digitoxin) 来源于狭叶洋地黄和紫花洋地黄，属于二级强心甙，由洋地黄毒甙配基和3个分子的洋地黄毒糖构成。 2.地高辛 (digoxin) 来源于狭叶洋地黄，属于二级强心甙，由地高辛配基和3个分子的洋地黄毒糖构成。 3.毛花甙C (lanatoside C, cedilanid,西地兰) 来源于狭叶洋地黄，属于一级强心甙，为地高辛的前体。此药难溶于水，只有口服制剂。 4.去乙酰毛花甙(deslanoside, cedilanid-D) 为毛花甙丙经碱性水解后去乙酰后得到的强心甙，再除去葡萄糖即成为地高辛。此制剂的药理作用与毛花甙丙相似，但更易溶解，可制成注射用制剂。 5.毒毛花甙K(strophanthin K) 是从康毗毒毛旋花子中获得的混合甙。 6.毒毛花甙G(strophanthin G) 又名哇巴因(ouabain)，是从缺毛毒毛旋花子(strophantusgra-tus)获得的强心甙。 由于地高辛具有较好的药代动力学特性和灵活的给药途径，其血药浓度测定也已在临床普及，是目前临床最常用的强心甙制剂，而去乙酰毛花甙丙则是一快速作用药物，只能经静脉注射给药，是麻醉手术过程常用的强心药。 二、药理作用 各种强心甙的作用基本相似，只是在作用强度、快慢和维持时间上有差异。强心甙的基本作用是增强心肌收缩力，此外还有心脏其他方面及心脏以外的作用。 (一)对心脏的作用 1.增强心肌收缩力 这种作用见于正常和衰竭心肌，使心肌缩短的速率和幅度增加、收缩力增强，Frank-Starling曲线向左上移位。其结果是心脏的收缩时间缩短，舒张期相对地延长，心室排空更完全，有利于静脉血回流。 强心甙加强心肌收缩力作用有以下三方面特点：首先，加强心肌的能量转换效率，在相对节省能量和氧耗的条件下加强心肌的收缩。虽然对正常心脏，在加强心肌收缩时心肌耗氧仍然是增加的。但对心力衰竭心脏，强心甙延长心脏的排空，使心室容积缩小，室壁的张力减小，从而心肌的耗氧不仅不增加反而是减少的。这是与儿茶酚胺类药物的显著不同点。其次，在增强正常心脏收缩的同时，直接收缩外周血管，致使阻力增高，心排血量不能得到有效增加；而在加强衰竭心脏的收缩时，可通过压力感受器的反射性调节，使过度增强的交感神经活性减弱、外周血管阻力下降，有利于心排血量的进一步增加。再者，强心甙的正性肌力作用通过维持给药可持续几周或几个月而不发生脱敏或耐受。 关于强心甙增强心肌收缩力的机制尚未完全清楚。目前认为与收缩期细胞浆中可利用Ca2+增加有关，因为Ca2+增加是提高肌节缩短速率和增加缩短幅度的基础。而细胞浆内Ca2+增加又与强心甙对肌膜Na+、K+-ATP酶的抑制有关。推测在Na+-K+-ATP酶α亚单位上存在内源性洋地黄（哇巴因）的结合部位，外源性洋地黄可与该部位结合，对Na+、K+-ATP酶钠泵产生抑制，降低主动性Na+的外向流率，使胞浆内Na+含量升高，也使细胞内Ca2+外流减少，使细胞去极化周期中有更多的Ca2+参与激活收缩，从而加强心肌收缩力。 2.减慢心率 治疗剂量强心甙对窦房结基本无影响，不减慢正常心脏的心率，对发热或其他原因引起的窦性心动过速无效。对心力衰竭心脏，由于增强心肌收缩力而使心排血量增加，可使原来因心排血量低而代偿性增快的心率减慢。高水平地高辛可引起窦性心动过缓或窦性静止。 3.减慢房室传导 小剂量强心甙通过增强心肌收缩力而反射性地兴奋迷走神经，使房室传导减慢，这种作用可被阿托品逆转。较大剂量强心甙则有直接减慢房室结传导和延长心脏传导系统不应期的作用。 4.提高心肌自律性 过量洋地黄能增高交感神经系统活性，使心房和心室肌不应期缩短、自律性增高，同时由于希-普传导系统的抑制，可产生各种心律失常，包括室性心动过速和心室颤动。 5.对心电图的影响 治疗量即有使ST段呈鱼钩状下垂改变，也可出现T波双相或倒置。此外还可见PR间期延长，Q-T间期缩短。这些改变只是反映洋地黄的效应，并不表示洋地黄中毒。 (二)对心脏以外的作用 1.血管 强心甙可通过影响外周小动脉平滑肌的Na+、Ca2+交换而直接增加血管张力和外周阻力，但临床尚无证据表明标准剂量强心甙能显著影响血压，或增加血管床对内源或外源性血管收缩剂的敏感性。事实上长期应用地高辛的心衰患者，由于过度增高的交感神经活动得到有效控制，外周血管阻力是降低的。但中毒量强心甙仍可显著增加外周阻力，甚至可使冠状动脉收缩。 2.肾脏 强心甙除通过增强心肌收缩力，增加心排血量，从而使肾血流量和肾小球滤过率增加，产生间接利尿作用外，还可直接刺激心房分泌心钠素（ANP），以及心排血量增加后使原来增加的醛固酮分泌减少，产生协同利尿效果。 3.植物神经系统 强心甙对植物神经系统可产生3种效应，即拟迷走神经作用，压力感受器致敏作用，以及大剂量时的交感神经兴奋作用。非极性强心甙(如洋地黄毒甙)有较强的拟交感神经作用，而极性强心甙(如地高辛)则有较强的拟迷走神经作用。这些植物神经作用对心脏产生间接的效应。 4.内分泌系统 强心甙可使严重充血性心衰病人ANP、脑钠肽（BNP）和cAMP的血浆水平增高，去甲肾上腺素（NE）水平降低。此外可致促炎性细胞因子IL-1β，IL-6及TNF-α生成增加。 三、体内过程 不同的强心甙制剂的药代动力学不完全相同，常用强心甙的药代动力学资料列于表29-1。 (一)吸收 强心甙口服后主要在肠道吸收，其吸收率与脂溶性相关。在现有强心甙中洋地黄毒甙的极性最小，脂溶性最高，吸收最完全，生物利用度可达95%以上；地高辛极性中等，脂溶性稍低，其平均生物利用度70%～80%；而毒毛花甙K和哇巴因极性强，脂溶性低，吸收很差。 洋地黄毒甙经肠道吸收和胆道排泄后，有相当一部分(约26%)又由肠道吸收，形成肠肝循环；而地高辛则只有小部分(约6.8%)进入肠肝循环。 (二)分布 不同强心甙吸收后与血浆蛋白有不同程度的结合，洋地黄毒甙的结合率最高达97%，地高辛和去乙酰毛花甙次之，毒毛花甙的结合率最低。 洋地黄毒甙的分布容积小(0.6L／kg)，主要分布在肝脏，而地高辛在体内的分布容积很大(5～7L／kg)，主要贮存在骨骼肌而非脂肪组织。因此，根据人体的瘦肉体重决定给药剂量更为可靠。地高辛还可穿过胎盘，母体和脐静脉血的药物水平是相同的。 (三)代谢和排泄 各种强心甙从体内消除的方式各异。洋地黄毒甙主要在肝脏降解成无活性的代谢物，只有极少部分(约2%)以原形经肾脏排除，故排泄最慢，血浆半衰期很长(4～6天)。地高辛的半衰期稍短，为36h。除小部分在肝脏降解代谢外，大部分(80%以上)以原形由肾脏排出，故地高辛的清除率与GFR呈比例，每天的排出量大约为体存量的1／3。心力衰竭病人经治疗后心排血量和肾血流增加，可增加肾脏的地高辛清除率，需注意调整剂量。地高辛不能有效地被腹膜透析或血液透析所清除。去乙酰毛花甙在体内先转化为地高辛，再按地高辛的方式由肾脏排除，其消除半衰期与地高辛相似(33h)。哇巴因主要经肾脏清除，但也有小部分由胃肠道排泄，在正常人消除半衰期为18～24h。毒毛旋花子甙K的清除最快，消除仅为2.5h。 表29-1常用强心甙的药代动力学 药 名 口服生物利用度 血浆蛋白结合率 分布容积（L/kg） 排除途径 血浆半衰期 洋地黄毒甙 地高辛 去乙酰毛花甙 毒毛花甙K 哇巴因 95%～100% 70%～80% 不可靠 3%～10% 约5% 93%～97% 20%～30% 25% 5% 8.5% 0.6 5～7 70%经肝胆 30%经肾脏 主要经肾脏 主要经肾脏 30%经肠道 70%经肾脏 4～6天 36～48h 33h 2.5h 18～24h 四、临床应用 (一)适应证 1.充血性心力衰竭 由慢性心室收缩功能损害所致的心力衰竭，如风湿性心瓣膜病、非阻塞性心肌病及高血压性心脏病等，强心甙对心功能的改善较为有效；而对于由机械性障碍所致的心衰，例如缩窄性心包炎、窦性心律的单纯二尖瓣狭窄或主动脉瓣狭窄等，疗效较差；对于高心排血量的心衰，如甲状腺机能亢进性心脏病、贫血性心脏病等，疗效也不理想。 2.某些心律失常 对某些伴有心功能衰竭的心律失常，如心房颤动或扑动伴心室率增快、阵发性室上性心动过速等，在发挥强心作用的同时减慢心室率。但对此类心律失常已有更好的治疗药物。 3.急性左心衰竭和急性肺水肿 快作用强心甙(地高辛、去乙酰毛花甙)可作为综合治疗的组成部分。 4.预防用药 对某些可能并发心力衰竭的病人，有主张术前预防性应用强心甙，但只限于有下列情况之一者才可考虑应用：①有心衰病史的病人，即使手术当时处于代偿状态者；②有心房颤动，尤其是心室率未控制者；⑧有重要的房性心律失常(如心房颤动或扑动)史者；④即使无心衰或房颤，但心脏显著增大者。 (二)禁忌证 房室传导阻滞和肥厚阻塞性心肌病病人禁用。 (三)制剂选择和用法 应当根据不同强心甙的药代动力学和临床具体情况选择制剂和确定用法。常用强心甙的作用时间和剂量列于表29-2。 表29-2常用强心甙的作用时间和剂量 药 名 给药方法 起效时间 最大效应时间 毒性消失时间 药效消失时间 全效量（mg） 每日口服维持量（mg） 洋地黄毒甙 地高辛 去乙酰毛花甙 毒毛花甙K 口服 静脉 口服 静脉 静脉 静脉 2～4h 30 min 1～2h 5～30min 5～30min 5～l5min 8～12 h 4～8 h 3～6 h 2～4 h 1～2 h 1～2 h 3～10天 1～2天 1～2天 6h 2～3周 2～3周 4～7天 3～6天 3～6天 1～4天 0.7～1.2 0.5～1.2 1.0～1.5 0.75~0.125 1.0～1.6 0.25～0.5 0.05～0.1 0.125～0.5 地高辛是临床上最常用的强心甙，既可口服，也可静脉注射。对于慢性心力衰竭，一般采用口服给药。对于轻型病例，可用缓给法，每日0.25mg，持续7天左右达到全效量(即所谓洋地黄化剂量)，再改为维持量(每日0.25～0.5mg)。对于病情较重者，可用中速法，首剂0.5mg，以后每8h 0.25mg，共4～6次达到全效量，后改为维持量。对于急性心力衰竭，可用静脉注射快速达到全效量：首次静脉注射0.5mg，2～4h后再注射0.25～0.5mg。静脉给药时，地高辛注射的时间不应少于15分钟，以避免产生血管收缩反应。地高辛肌注的吸收效果很难确定，并引起局部疼痛，一般不采用。 去乙酰毛花甙主要用于急性心力衰竭，首次静脉注射0.4～0.8mg，2～4h后再注射0.4mg。手术中需用强心甙时，也多用此药。 毒毛花甙K起效快，但作用时间短，由于减慢心率和抑制房室传导的作用较去乙酰毛花甙弱，故适用于心衰而心率较慢的危急病例。首次静脉注射0.25mg，必要时2～4h后再注射0.125～0.25mg。 洋地黄毒甙即使静脉注射，显效也很慢，而且由于半衰期长，药效消失时间长，容易发生蓄积作用，发生中毒持续时间也长，故临床上较少应用。由于此药大部分经肝脏降解后由胆道排出，只有小部分经肾脏排泄，故对不宜用地高辛的严重肾功能障碍病例可考虑选用此药。可采用缓给法，口服0.1mg每8h1次，经3～4天达到全效量后改为维持量；或采用中速法，0.2mg每8h1次，共4～6次后改为维持量。 必须指出，强心甙的需要量因人而异，即使同一病人在不同时期也可因临床情况不同而有差别，因此不能机械地使用“标准剂量”，而应按照病人的效应确定治疗剂量。现在临床上已认识到，慢性心衰治疗中小剂量洋地黄也能产生某些治疗效应，不必强求全效量的“洋地黄化”，否则易致毒副作用产生。轻至中度心衰病人应用低剂量地高辛（0.125mg/d）即可明显增加心室功能，而增加至0.25mg/d的中等剂量时，心室和植物神经功能未见进一步改善。此外，以血药浓度监测评估治疗和指导用药在临床上也已普遍开展，一般地高辛的血浆治疗浓度为0.8～1.8ng／ml，当超过此上限时，治疗作用增加很少，而中毒频率明显增加。洋地黄毒甙为10～35ng／m1。 五、药物相互作用 许多药物可通过影响洋地黄的吸收、分布和清除改变其药物动力学特性，导致血药浓度降低或增高，及药效作用减弱或毒性作用发生。有些药物则通过作用上的协同，诱发或加重洋地黄的毒副作用。表29-3列出与洋地黄发生相互作用的药物及其导致的血药浓度改变与机制，并提示临床的处理要点。 表29-3地高辛与其他药物的相互作用 药 物 地高辛血药浓度改变 机 制 临床处理 消胆胺、新霉素、硫氮磺胺吡啶 抗酸药 心律平、奎尼丁、维拉帕米、胺碘酮 甲状腺素 红霉素、奥米拉唑、四环素 别嘌呤醇 卡托普利、地尔硫卓、硝苯地平、尼群地平 环孢素 β-阻滞剂、维拉帕米、地尔硫卓、氟卡因、双异丙吡胺、苄普地尔 排钾利尿剂 拟交感神经药 维拉帕米、地尔硫卓、β-阻滞剂 降低25% 降低25% 增加70%-100% 地高辛血浓度降低 增加血药浓度40%-100% 减低30% 地高辛血药浓度升高 地高辛血药浓度升高 减少吸收 不清楚 减少地高辛的肾清除和分布容积 增加分布容积和肾脏清除 增加地高辛吸收 增加分布容积 地高辛清除和/或分布容积中度下降 损害和降低肾功能 降低窦房或房室结传导或自律性 降低血清和组织K+，增加自律性，并促进地高辛对Na+-K+-ATP酶的抑制 增加自律性 降低心脏收缩性 用药8h后再应用地高辛 暂时调整剂量 地高辛减量50%，监测血药浓度 监测地高辛血药浓度 监测地高辛血药浓度 监测地高辛血药浓度 监测地高辛血药浓度 增加血药浓度监测次数 监测ECG，注意窦房或房室阻滞 监测ECG，注意中毒有关心律失常 出现心律失常时，停止或减少钙通道阻滞剂或β-阻滞剂给药 六、毒性反应及其防治 强心甙的治疗量与中毒量之间的安全范围很窄。在心脏病人中强心甙的治疗量约为中毒量的60%，而中毒量约为致死量的40%～60%；还可因其他因素进一步缩小安全范围。因此，强心甙很容易引起毒性反应。据统计，强心甙毒性反应在临床药物不良反应中发生率最高，约占住院病人中药物不良反应的21%。因此应当重视对毒性作用的防治。 (一)诱发因素 下述因素常易诱发毒性反应： 1.年龄 强心甙毒性反应的发生率随年龄的增长而增加，老年人是最易发生毒性作用的群体，有时甚至0.05mg/d地高辛的维持剂量也发生中毒。可能与老年人肌肉量减少、肾功能减退导致分布容积减少和消除半衰期延长，以及对强心甙敏感性增加等有关。 2.个体差异 除了体重造成的药代动力学差异外，有些人对强心甙特别敏感，容易发生毒性反应。 3.心脏病情恶化 心脏缺血或心肌病变恶化时易发生中毒；右心衰竭较左心衰竭时易发生中毒；在全身性疾病(如急性风湿热、贫血)基础上并发心脏损害时；或当心肌或传导系统有弥漫性病变时，也容易发生中毒。 4.利血平、胍乙啶等药物可增加心肌对强心甙的敏感性。长期用氢氯噻嗪等利尿药，可因排钾过多而易诱发毒性反应。奎尼丁可使血浆地高辛浓度明显增加，地高辛与奎尼丁合用容易发生毒性反应；儿茶酚胺类、钙剂等能加强强心甙的作用，故易引起心律失常。有些能使循环血中儿茶酚胺含量增加的麻醉用药(如泮库溴铵)，也易诱发心律失常。 5.其他并存疾病或合并症如慢性肺部疾病、肾功能减退、甲状腺机能低下及电解质紊乱等，也是易诱发中毒反应的因素，见表29-4。 29-4 影响强心甙敏感性的因素 血清电解质和酸碱平衡 ↑低钾血症 ↑低镁血症 ↑高钙血症 ↑酸中毒 ↓高钾血症 甲状腺功能状态 ↑甲状腺功能减退 ↓甲状腺功能亢进 基础心脏病 ↑缺血性心肌病 ↑淀粉样心肌病 自主神经活性 ↓交感神经活性增高 （但可增加地高辛引起的心律失常） ↑副交感（迷走）神经活性增高 肾功能异常 降低地高辛清除率 降低地高辛分布容积 箭头表示增高（↑）或降低（↓）对强心甙毒性作用的敏感性 (二)临床表现和诊断 洋地黄中毒的临床表现包括心脏和心外的反应，其中发生在心脏的反应是致死的主要原因。 1.强心甙的心脏毒性反应首先是电生理改变，表现为各种心律失常，与心肌细胞内K+丢失、Ca2+超载和交感神经张力增高等有关。低K+导致静息膜电位降低，心肌细胞应激性增高；Ca2+超载和交感神经张力增高使自发性(4期)舒张除极率增加、自律性增高及希-普传导系统抑制，产生各种心律失常，如室性早搏，并常呈二联律、三联律、各种心脏传导阻滞和心动过缓、甚至室性心动过速或心室颤动等。原有心力衰竭加重或发生新的心力衰竭是心脏毒性反应的另一表现。 2.心外中毒的表现多与中枢和外周植物神经系统的效应有关，包括①神经系统反应：头痛、困倦、失眠、疲劳及不适、多梦等；②胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐和腹痛等；③视觉改变：出现绿视或黄视、色晕及视力模糊等。 强心甙中毒的诊断主要依据临床表现和心电图改变。凡在用药过程中发生病情恶化或心律失常，都应考虑为强心甙毒性反应。测定血浆地高辛浓度有助于确定诊断，但并不完全可靠。因为毒反应病人与非中毒者之间的地高辛血浓度存在明显的重叠。因此，血浆地高辛浓度在2.Ong／ml以下属于治疗水平，一般不致产生毒性反应；3.Ong／ml以上很可能是中毒；2～3ng／ml则难以判定。还应注意在地高辛给药后6h以上作血药浓度测定才有意义。 (三)预防 预防措施主要是控制给药剂量和免除诱发因素。应根据每个病人的具体情况确定剂量，如老年人、肾功能减退及存在上述可增加药物敏感性的异常情况时，均应酌减剂量。按体重计算地高辛剂量时，应除去脂肪组织的重量。计算剂量要正确，防止差错。对于诱发因素，应设法纠正，特别是低钾、低镁或高钙血症等。治疗期间应每日监测心电图，以便及时发现心律失常。定时监测血浆地高辛浓度有助于及时发现和预防中毒。 (四)治疗 一旦诊断为强心甙中毒，首先应停用强心甙以及可诱发毒性反应的药物(如排钾性利尿药)，并及时地纠正电解质紊乱、缺氧等诱发因素。如有心律失常，根据其性质给予相应的药物治疗。对于I度房室传导阻滞、心室率偏慢的心房颤动或较快的房室交界心律，可暂不作特殊处理，只需在临床监视下调整地高辛的剂量。对于窦性心动过缓、Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞，可给予阿托品，必要时作临时心室起搏。对房性、房室交界性或室性异位节律病人，即使血清钾在正常范围也应补钾，并常常取得效果。也可给予苯妥英钠，首剂3～5mg／kg，稀释后缓慢静脉注射，10～15min后再注射lOOmg，2h内总量不超过500mg。对心房颤动和加速性旁路的病人，若地高辛促发快速传导通道介导的心室反应，补充镁盐可能有效。对于室性心律失常，也可用利多卡因。对危及生命的严重心律失常(如室性心动过速)，可用直流电转复。地高辛特异抗体是洋地黄严重中毒最有效的治疗方法，可使洋地黄从受体部位迅速解离而逆转致死性中毒，亦可以应用。 第3节 非甙类强心药 一、结构与分类 氨力农又名氨利酮或氨双吡酮，为双吡啶类衍生物，化学名5-氨基-3,4,-二吡啶-6(1H)-酮；米力农又名甲氰吡酮或米力酮，也是二吡啶衍生物，化学名为1,6-二氢-2-甲基-6-氧基-(3,4,-二吡啶)-5-腈。依诺昔酮的化学结构不同于氨力农和米力农，化学名为1,3二氢-4甲基-5-(4-(甲基硫代)-苯甲酰)-2H-咪唑-2酮，见图29-2。维司力农化学名为3,4-二氢-6-[4-(3,4二甲氧苯甲酰)-1-哌嗪]-2-(1H)-喹啉酮；匹莫苯为4,5-二氢-6[2-(4-对甲氧酚)-1H苯并咪唑-5-yl]-5-甲基-3(2H)哒嗪酮。 二、药理作用 1.正性肌力作用 此类药物均有增强心肌收缩力作用，呈剂量相关性增强左、右心室的收缩功能，使dp/dtmax、每搏输出量和心排血量增加。其主要作用机制是抑制心肌的磷酸二酯酶（PDE），维司力农和匹莫苯等尚兼有增加心肌收缩成分对Ca2+的敏感性作用。 现知PDE家族有5种亚型，其中Ⅲ型(PDEⅢ)主要分布在心肌和血管平滑肌中，在中性粒细胞和血小板中也有分布，此为PDEⅢ抑制剂的心血管和心血管以外作用以及药物不良反应的基础。氨力农类药物通过与心肌细胞内PDEⅢ的酯酶部位结合，使酶活性受抑制，细胞内cAMP水解减慢而积聚增加。cAMP通过激活蛋白激酶，调控心肌内膜的钙通道。当细胞膜去极化时有更多的通道开放，使更多的Ca2+进入细胞，并有更多的Ca2+从肌浆网释出，以激活收缩蛋白，产生正性肌力作用。 PDEⅢ抑制剂与儿茶酚胺类药物都是通过增加细胞内cAMP发挥正性肌力作用的，但二者在诸多方面有明显不同：首先，PDEⅢ抑制剂发挥作用无需β-肾上腺素受体介导，即使在β-受体功能下调情况下也不会影响此类药物的正性肌力效应。其次是在心脏的机械性能方面，PDEⅢ抑制剂仅引起左心室舒张充盈压下降，不减少心室的容积，而多巴酚丁胺既能持续降低左心室的舒张充盈压又能减少其容积。此外，对缺血性心肌病并发的心衰，PDEⅢ抑制剂在增强心肌收缩力时不致发生缺血性电生理变化，表明其所需能耗明显低于多巴胺。 2.正性变舒效应 氨力农类药物可缩短心室的等容舒张期和到达最大舒张状态的时间，即加快心肌从收缩状态转向完全舒张状态的松弛时程，此谓之正性变舒效应(lusitropic effect)。此效应的重要性在于有助于改善心脏的舒张功能、保持和改善心室充盈和冠状动脉血流。充血性心力衰竭常伴有心室舒张功能障碍。正性肌力作用与正性变舒效应的发挥，可使心衰病人的收缩功能障碍和舒张功能障碍都得到纠正。心脏手术体外循环后应用米力农，可使左室顺应性部分恢复到转流前水平，而肾上腺素无此作用，推测与其变舒效应有关。 3.血管舒张作用 此类药物兼有舒张小动脉和小静脉作用，即既有正性肌力又有扩张血管作用，故称之为inodilator。体外实验显示此类药物可对抗由NE和血栓素A2等诱发的血管收缩，预防和控制离体内乳动脉和桡动脉痉挛的发生，使血管保持舒张，可扩张血管口径和增加血流。所产生的血管扩张作用强度与罂粟碱或硝酸甘油相似，相当于茶碱（theophylline）或己酮可可碱（pentoxifylline）的6倍以上。整体研究提示氨力农等对全身小动脉和小静脉也有舒张作用，使已增高的SVR和PVR降低，改善左、右室与主动脉或肺动脉的耦联。因此，对由于心衰、感染性休克或心脏手术体外循环过程造成的组织尤其实内脏灌注不足者具有调整、改善作用。 血管舒张作用的机制也与PDEⅢ受抑制、血管平滑肌内cAMP含量增加有关，后者促使Ca2+从平滑肌细胞逸出，导致动脉和静脉平滑肌弛缓而发生血管舒张。此外，氨力农尚可能通过内皮衍生NO，介导舒张血管效应。 4.其他方面作用 ①改善肺通气和换气：可直接加强呼吸肌力作用，改善呼吸顺应性，使通气量增加；同时通过改善肺血流、增加功能性肺单位，使急性呼吸衰竭合并心功能衰竭病人气体交换功能改善、PAP和PCWP降低、PaO2/FiO2增加。②对神经内分泌激素的影响：具有调整神经激素的作用，可能是通过循环功能的改善，使血浆NE水平降低。③抑制血小板聚集：通过增加血小板内cAMP、抑制ADP诱导的血小板聚集，具有潜在的抗血栓形成效应。④免疫调整作用：多种PDEⅢ抑制剂可抑制免疫细胞产生细胞因子，也可抑制白介素-1α诱发的内皮粘附分子的表达，也可减少心脏手术中体外循环对IL1β和IL6等致炎性细胞因子的生成。 三、临床应用 （一）适应证 1. 慢性心功能不全 对传统疗法反应差的较严重的慢性心功能不全，尤其晚期扩张性心肌病并发全心衰竭者，可单独应用或与洋地黄类药物合用。近期有主张与β-受体阻滞剂联合用于慢性充血性心力衰竭的治疗。 2. 急性心功能不全 急性心肌梗死、急性中毒及发生在麻醉手术围期的急性心功能不全，可合用多巴胺等药物，以加强左室的收缩功能和改善低心输出量状态。 3.心脏手术中心功能支持 此类药物最常用于心脏手术中尤其是转流结束后的心功能支持，以提高心排血量，改善血流动力学状况。对非体外循环的冠脉搭桥手术，有助于减轻心脏搬动或转位造成的心脏抑制、心排血量下降和严重低血压的发生。对心功能较差病人在体外转流停止前应用氨力农或米力农，有助于增强左室功能、增加心排血量，有助于成功撤离体外循环。 4.替代治疗 对于较长时间应用儿茶酚胺支持心功能而出现的疗效减弱，或因β受体下调导致心肌功能抑制者，可采用氨力农类药物作替代治疗。对于对儿茶酚胺治疗产生依赖、停药困难者，也可以氨力农等作为撤除儿茶酚胺期间的过渡治疗。 5.急性呼吸衰竭 尤对合并心衰的病人，除加强呼吸肌力改善通气外，可增加心排血量，改善肺的通气/灌流比值，有助于改善呼吸功能。 6.其他 利用PDEⅢ抑制剂的扩张血管效应，在冠脉搭桥术中防止桡动脉或乳内动脉血管桥痉挛。无论是局部灌注或全身用药均可有效防止动脉血管桥的痉挛，改善冠脉血流灌注。氨力农类药物对于体外循环后发生的肺动脉高压也有缓解作用，主要是通过舒张肺小动脉和提高左、右室射血分数达到降低肺动脉压的目的。 （二）禁忌证 因有致室性心动过速度不良反应，故心动过速患者慎用。心肌梗死急性期忌用，肾功能不全者宜减量。 四、不良反应及防治 1. 低血压 与此类药物的扩血管作用有关，是最多发生的副反应，并常常需应用缩血管药物如苯肾上腺素等处理。 2. 粒细胞缺乏症 其发生与干细胞的粒细胞成熟因子生成受抑制有关，发生率为0.2%～5%，依用药剂量不同而异，多在治疗后1～5月发生。对此不良反应重在预防，有报道可用人重组粒细胞集落-刺激因子(G-CSF)治疗由维司力农造成的严重粒细胞减少症。 3.室性心动过速 长期治疗病人有10%的发生率，并可能是导致死亡率增加的原因。 五、常用药物 （一）氨力农 有较强效正性肌力作用，可增加心肌收缩力和心室的舒张速率，兼有动、静脉血管舒张作用，使心脏前、后负荷降低，尤其是左心室充盈压的降低，使心室功能得到改善。因此在心衰治疗中，循环阻力高的病人可更有效增加心排血量和改善症状；若循环阻力正常或偏低的病人可出现明显的血压下降，需要应用缩血管药物处理。氨力农一般不影响心率，也不引起心律失常，但有增强房室结功和传导系统功能，对存在室内传导阻滞者更为合适。氨力农的正性肌力作用呈剂量相关，以10～100μg·kg-1·min-1的速度给药，心肌收缩力和左室dp/dtmax较对照值增加10%～80%。单次以1mg/kg静注给药后1min开始产生正性肌力效应，2min产生最大效应，持续30min。 氨力农主要用于：①围手术期特别是心脏手术中发生的心功能不全；②某些较严重的慢性心功能不全如原发性扩张性心肌病并CHF，对传统方法治疗无效或晚期心力衰竭者；③心源性肺水肿呼吸衰竭病人。 给药剂量与方法：单次注射用药剂量一般为1.0～1.5mg／kg，5～10min内缓慢静脉注射。在麻醉手术中更多采用注射负荷剂量后继以持续输注给药方法。负荷剂量为0.5～1.0mg／kg维持量 5～10μg·kg-1·min-1。 氨力农口服给药有很好的生物利用度，但以静脉给药为多见。静脉注射后的药代动力学符合开放二室模型。分布半衰期为1.4min，分布容积1.3±0.36L／kg，血浆蛋白结合率低于50%。氨力农主要在肝脏降解，60%～90%与葡萄糖醛酸结合后经肾排出，约26%～40%以原形从尿中排出，消除半衰期为2.5～4h，在严重心衰病人可延长一倍，达5～8h。氨力农在小鼠静脉注射的半数致死量（LD50）为150mg／kg，在大鼠为102mg／kg。 因为氨力农与葡萄糖可发生缓慢的相互作用，经24h药效丧失11%～13%，因此不宜用葡萄糖溶液稀释，溶液中一般也不宜加入其他药物，特别是遇呋喃苯胺酸可发生沉淀。 长期反复应用氨力农的主要不良反应是血小板减少症，发生率约10%，但手术后短时间应用未见不良影响。 （二）米力农 米力农的作用及临床应用与氨力农基本相同，只是其正性肌力作用较后者强10～20倍。小剂量米力农以扩张血管作用为主，较大剂量时除降低后负荷外，出现明显增强心肌收缩力作用。因此米力农常常用于严重右心或左心收缩功能不全心衰病人的短期治疗，也常与多巴胺或多巴酚丁胺等儿茶酚胺药物联合用于体外循环心脏手术中的循环支持。对于因较长时间应用儿茶酚胺支持循环而发生耐受或依赖性的病人，也可以米力农作替换治疗或撤除用药的过渡。此外，急性心肌梗死合并充血性心衰病人短期持续应用米力农，可增加CI，降低PCWP，迅速改善肺充血。 米力农给药多以静脉负荷剂量开始，继以持续静脉输注。典型方法为：负荷剂量50μg／kg，10分钟内给予，维持量0.25～1.0μg·kg-1·min-1，持续输注。 米力农注射给药后可迅速被心肌摄取并发挥效应。静脉注药后0.56min心肌米力农浓度达峰值，为注药剂量的1.89%，但药物的最大效应是在峰浓度后7～10 min。给药12.5 min后心肌的药浓度降低至峰浓度的69.1%。米力农的清除主要经肾脏，约80%的药物以原形从尿排出，其消除半衰期为2～3h，严重心衰或肾功能受损病人的半衰期延长。米力农的不良反应较少，有报道可触发窦性心动过速，艾司洛尔可控制之。血小板减少症在长时间治疗病人中较少见。 （三）依诺昔酮 此药产生的正性肌力作用与剂量相关，同时可轻微增快心率，其变力性与变时性的剂量比值＜0.1。此外也兼有扩张血管作用，其强度与氨力农相似，可降低外周阻力、增加静脉容积，使心脏的前、后负荷降低。研究表明，Ⅱ～Ⅳ级心力衰竭病人应用依诺昔酮，可使左室收缩功能显著改善，dp／dtmax增加23%～34%，CI增加26%～83%，SVR降低21%～52%，PCWP下降27%～67%，心率和动脉压无显著变化。以20μg·kg-1·min-1的速度输注依诺昔酮所产生的效应与10μg·kg-1·min-1多巴酚丁胺的作用相似。 依诺昔酮口服后1.3～2.5h血浆浓度达峰值，生物利用度为53%～60%，血浆蛋白结合率70%～85%。正常人口服给药的分布容积为2.7L／kg，静脉注射给药为1.8L／kg，而心衰病人对分布容积增大，达2.1～8.0L／kg(平均4.2L／kg)。静脉输注给药后0.5～4h达到最佳效应，药效维持可长达14h。此药在体内绝大部分被生物转化，不足1%以原形从尿中排出。主要代谢物为其亚砜代谢物，尿中亚砜代谢物相当于接受剂量的64%～78%。正常人消除半衰期1～2h，而心衰病人延长到2.9～20h。 依诺昔酮可用于慢性心功能衰竭病人的治疗,尤其对采用传统方法治疗效果不佳的中、重度心衰者。以25～50mg/d的较小剂量口服给药治疗12周后，可使心衰病人的运动耐量增加、病情改善和减少机械性循环支持。也可采取静脉给药方法，以0.5～1.0mg／kg给予负荷剂量后，再以20μg·kg-1·min-1对速度输注。24h最大剂量为24mg／kg。 依诺昔酮也常用于心脏手术期间的循环功能支持，依诺昔酮与多巴酚丁胺的联用除增强正性肌力作用外，可协同血管舒张作用，对防止CABG血管桥痉挛是有益的；也有助于使术前心室功能严重受损病人顺利脱离CPB。依诺昔酮通过其强心和扩张血管作用可改善内脏的氧利用，虽然不能阻止胃粘膜酸化，但可减少肝静脉血内毒素水平，增强肠道的屏障作用和减少组织的损伤。儿童心脏手术中持续输注依诺昔酮有助于脱离CPB。二尖瓣返流肺静脉高压病人应用依诺昔酮或联合应用多巴酚丁胺和硝酸甘油可有效降低PAP，且又不影响气体交换。 长期用药也可出现不良反应，常见的为消化道症状，一般减小剂量即可消除。还可抑制ADP 诱导的血小板聚集。少数病人可出现血清转氨酶增高，停药后可恢复正常。偶可发生粒细胞缺乏症。此外须注意，此药不能以葡萄糖溶液稀释应用。 （四）维司力农 维司力农是一种口服有效、伴有血管扩张作用的正性肌力药物，其作用机制除选择性抑制心肌内PDEⅢ外，也作用于肌细胞膜上的电压型钠、钾通道。因此，在发挥正性肌力作用时可延长动作电位期限和降低心率，此作用有别于其他PDEⅢ抑制剂。临床表明，左室射血分数低于25%的严重心衰病人，应用维司力农能明显改善心功能，使左、右心室的收缩功能得到加强。除上述心血管作用外，在实验动物和在体外研究中，维司力农具有抑制某些致炎性细胞因子的生成，并显示有杀病毒活性。 维司力农一般给药剂量为60mg/d，当胃内pH增加（抗酸药物治疗）可影响其吸收速度，但不影响吸收的完全性。维司力农的I相代谢与细胞色素P450 (CYP)有关，CYP抑制剂可使其血药浓度增加和清除延迟。 维司力农的最大的缺点是出现与剂量相关的死亡率增加，严重心衰病人口服维司力农60mg/d已可明显改善心功能和生活质量，若剂量增加至120 mg/d，治疗作用增加不多反而副作用增加显著，特别是急性死亡的发生率明显增加。治疗中最常见的不良反应是中性粒细胞减少症，发生率约为5%，多在治疗后第1～5个月内发生，并有致死的病例报道。人类重组粒细胞集落-刺激因子(G-CSF)已被成功地应用于治疗维司力农所致的严重粒细胞减少症。 （五）其他 除上述外，还有一些新型PDEⅢ抑制剂，如匹莫苯(pimobendan)、硫马唑(sulmazole)、levosimendan及toborinone等，此类药物虽也具有PDE抑制作用，但其药理作用是增加心肌收缩成分对Ca2+的敏感性，此方面不同于米力农，故又称此类药物为钙增敏剂（calcium sensitizers）。 钙增敏剂主要改变细胞内Ca2+浓度与力产生的速率和程度之间的关系，使心肌在任何给定的细胞内钙浓度下增加力的产生。此种通过增加Ca2+的敏感性实现的正性肌力作用较通过增加细胞内cAMP水平的正性肌力作用者更具有节省能量的效益，提示此类药物更有利于缺血性心肌病所致的心力衰竭。实验及临床也证实其药效作用与米力农相似，即增强心肌的收缩性和左、右心室的收缩指数、扩张血管降低外周阻力和心室的前、后负荷。与米力农一样，钙增敏剂在改善慢性心力衰竭病人心功能时，同样存在降低患者的存活率的不良结果。此外，钙增敏剂还不可避免地对心室舒张期的松弛产生不良影响，不利于伴有舒张功能损害心衰病人的治疗。 上述钙增敏剂中，匹莫苯和硫马唑在心力衰竭病人中已经过了广泛的临床试验。在临床所用的浓度下，这两种药物主要通过钙增敏发挥作用，使心力衰竭病人的运动耐力增加，并改善心衰症状和生活质量。levosimendan与匹莫苯一样，也主要通过增加对Ca2+的敏感性而发挥正性肌力作用，但对此作用的细胞机制尚不清楚，可能是与心肌内肌钙蛋白一疏水囊部位的结合有关。动物实验显示levosimendan以剂量依赖方式增加心肌收缩力、降低左心室舒张末期压和外周血管阻力。临床试验也证明，levosimendan能改善由扩张性心肌病或缺血性心脏病引起心力衰竭心室的收缩功能。与匹莫苯不同的是，levosimendan不改变心室的等容舒张时间常数和最大舒张速率(-dp/dt max)，也即对心室舒张期松弛无不良影响。作为钙增敏剂出现此种作用是出乎意料的，可能与levosimendan本身同时具有PDEⅢ抑制剂作用有关，但此种有益作用能否在心力衰竭病人的治疗中出现仍有待证实。 (招伟贤 萧广钧) 参考文献 1. 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