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药审中心电子刊物从药品技术审评的角度看GLP实施的必要性.doc

药审中心电子刊物从药品技术审评的角度看GLP实施的必要性

飞龙
2018-09-09 0人阅读 举报 0 0 0 暂无简介

简介:本文档为《药审中心电子刊物从药品技术审评的角度看GLP实施的必要性doc》,可适用于医药卫生领域

日期::标题:从药品技术审评的角度看GLP实施的必要性正文:    从药品技术审评的角度看GLP实施的必要性  审评一部岑小波  国家药品监督管理局于年颁布了《药品非临床研究质量管理规范(试行)》(GoodLaboratoryPractice,GLP)旨在规范我国新药非临床  安全性研究的规范性、科学性与可重复性。尽管我国目前尚没有强制实行GLP但一直在加快GLP体系的建立与实施并于年启动了GLP检查。药品的技术审评是关系  药品能够批准上市的重要环节之一以下从药品技术审评的角度谈谈GLP实施的必要性和重要性。  一、非临床安全性研究的不规范性会影响对药品的科学评价  .实验动物  实验动物是安全性研究中主要的试验系统通过实验动物可以反映药品的毒性强度与性质、毒性作用靶器官等重要信息。为了减少动物个体差异对毒性试验检测指标的影响应使用标  准化、符合等级要求的实验动物例如SPF级大、小鼠Beagle犬等。但在现有申报资料中有相当一部分的试验研究使用了不符合要求的动物如杂种犬、普通级大、小鼠  等。由于这些动物生物个体间差异较大造成有关指标的检测结果波动大统计分析时标准差过大使得试验组与对照组之间无明显统计学差异导致药品的潜在毒性没有检验出来造  成假阴性结果。实验动物质量对试验结果影响范围与程度难以判定其对药品的合理评价与科学决策就会受到影响该情况在药品技术审评中比较常见。但如果按照GLP要求使用符  合等级要求的实验动物进行试验结果评价时减少了实验动物的干扰因素将有利于审评人员做出更科学、更合理的科学评价。  .实验动物饲养设施  动物饲养环境能够影响实验动物的生长发育、生理功能与机体代谢如体重、免疫功能、应激状态、代谢能力等从而影响了其对受试药品的毒性反映。例如动物饲养室温度差别  ~℃可以使某些药品LD差异几倍饲养室内氨气浓度也影响动物的毒性反应光照与噪音可以较大地影响动物交配、生理或妊娠周期因此生殖毒性试验结果容易受到光  照、噪音等因素的影响。实验动物设施环境条件是GLP的一项重要内容各项环境参数都有明确规定以保障实验动物能客观地反映药品毒性。目前相当一部分试验资料中没有说明  实验动物饲养设施环境条件或者在不符要求的动物设施条件下完成试验这些都会给药品技术审评价带来非技术性的干扰因素。  .试验技术  ()病理组织学  病理组织学检查在安全性试验中具有重要地位它对判定药品毒性的性质与强度起到关键作用是GLP中是一项重要内容。但由于我国实验动物病理组织学起步晚在实验  动物组织学的标准化、病理组织诊断上与国际水平存在较大差距。申报资料最突出的问题是病理诊断例如正常的实验动物往往存在一些自发性病变不同种属、不同等级动物的自发  病变率也有所不同。在目前申报的试验资料中相当部分试验资料病理组织学检查结果是“对照组、药品组所有各脏器组织学检查均未见异常”。如果连自发病变组织都不能加以识别  、诊断那如何发现并且诊断药品所致的病理组织学变化?这是一个比较突出、非常令人担忧的情况。申报资料中还存在许多类似问题如病理组织学诊断人员某医院医生非病理专  业的试验人员等这些人员通常不具备实验动物病理学的专业知识与技能提供的组织学显微照片不符合要求如观察(摄影)的组织部位不具有代表性、观察倍数不统一、病变指示  部位不清、照片清晰度与对比度不佳等病理诊断用词不当、含糊不清、诊断依据缺乏、结果不科学等。上述问题的存在干扰了对注册药品的科学评价也是发补的常见原因。而  GLP对组织病理学的要求从解剖、脏器观察、组织切片制作、诊断标准建立到病理诊断等都有一整套的规范程序以保证病理诊断的科学性和严肃性。缺乏GLP管理规范的实验  动物病理学就会缺乏病理诊断的科学性。  ()检验学  实验动物检验学的内容比较丰富包括血液学、血液生化学、电解质、尿液检测等它在安全性试验研究中也具有重要作用。审评中常见问题是有关检测指标的数值波动较大个体差  异大有时从数值表面上直观感觉有差异但由于标准较大使得药品组与对照组比较时往往无明显统计学差异。变动较大的常见指标有凝血时间、酶学指标、尿蛋白等。数值的较大  波动会给审评带来一些困难因为难以判定是否真的“无差异”。尿蛋白阳性是实验动物常见的情况尤其是家兔、大动物但在一些申报资料中基本是全阴性其检测结果的真实  性令人担忧。另一个值得关注的问题是部分与试验相关的检验内容委托给某医院检验科完成试验人员仅仅关注最终结果却忽略了检验过程(包括检测仪器)的规范化、标准化  必将影响检测结果的科学性与规范性。GLP要求从标本采集、处理、仪器校正、检测(有些指标的检测最好需要实验动物专门分析软件)等全过程的规范化从而保证检测结果的准  确性。摒弃了GLP的动物医学检验检测结果的科学性与准确性将难以保证。  ()观察与动物处置  试验过程要求密切观察动物的症状及其发展变化与转归这对毒性的判定与评价具有重要的参考价值。一些试验资料对动物中毒症状轻描淡写、一笔带过对于濒死动物没有  科学且果断的处置措施包括观察、采血检测、系统解剖等对试验中途死亡的动物没有进行解剖、病理组织学检查等。上述信息的疏漏都会对药品的科学评价带来影响也是申报资  料中常见的缺陷。而GLP对上述研究内容乃至相关细节都作了具体的技术指导若按照GLP要求进行规范管理将不致于造成许多关键信息的遗漏从而可保证药品毒性的科学评  价。  .质量监督与保障  为了保证药品安全性研究的信赖性GLP要求新药安全性研究过程中须接受质量保障部门(QualityAssuranceUnit,QAU)独立的监督与检查并在  申报的试验资料中同时提交QAU的陈述书承诺试验研究及其结果的真实性与可信性。由于我国目前GLP实施尚未强制执行绝大多数安全性研究机构没有独立、健全的  QAU导致安全性研究过程缺乏必要的独立监督。目前绝大部分试验资料中没有提交QAU陈述书其试验资料的信赖性难以保证此外审评人员在药品的技术审评时如果对研  究资料中部分数据的真实性与可靠性产生质疑加之资料中未提交QAU陈述书就会干扰其对试验研究自身的评价将一部分精力转移到有关资料的真实性及其相关问题上。因此  缺乏QUA监督的安全性研究资料不仅影响了试验资料本身的信赖性也会影响药品的技术审评。  二、GLP与药品技术审评  .GLP有利于增进药品技术审评的科学化与规范化  药品技术审评主要通过对药品研究资料的技术评价来综合分析药品最基本特性安全、有效、质量可控其直接关系到人民的生命安全客观性和真实性绝对不容质疑。GLP的实  施旨在规范药品安全性研究的全过程包括试验设计、给药、观察、检测、记录、报告等以确保试验结果能够客观、真实、全面地反映受试物的安全性特征。在缺乏科学性与规范性  的基础上所产生的试验资料将会直接影响审评员的分析、判断与综合评价这种情况下对药品安全性进行技术审评时会存在许多问题将会影响评价的科学性换言之技术审评人  员只有面对规范、真实、完整的研究资料才能在审评过程中排除诸多的干扰因素或不确定性因素集中精力关注主要问题或更深层次问题从而对审评对象做出更科学、合理的评价  也最终保证药品的安全、有效和质量可控性。二者看似有异却又相辅相成。此外GLP条件下试验资料的质量远高于非GLP条件的试验资料由于发补机会的减少不仅减少申  报单位的时间和精力的耗费也利于审评时限的缩短。因此GLP的实施将有助于提高药品技术审评工作的科学性、规范性、审评的质量与效率。  .药品技术审评有助于促进GLP的实施与完善  药品技术审评机构能够在一个宏观的层面上了解我国新药研发的技术水平通过总结影响评价药品技术审评的各项原因并积极与GLP实施单位和GLP监管机构相互交流将有助  于我国GLP事业的发展。药审机构通过与GLP实施单位安全性研究机构的交流从技术法规的角度引导研究机构使其试验研究更符合药品审评的技术要求另一方面药审  机构通过从技术的角度探讨影响药品审评的各种因素、新药研究资料中常见的问题这不仅为GLP认证机构提供了GLP检查与实施的重要参考信息而且为适合国情、切实可行  GLP规范的制订提供了重要依据。因此药品技术审评在某种程度上类似一个风向标对我国GLP法规的制订与实施起到引导性作用既要结合国情又要适应国内、国际新形势  的发展变化。  .与时俱进、协调发展  我国已经加入了WTO作为药品技术审评机构更有必要关注国际的发展动态如ICH、OECD的新技术、新要求并力求与国际接轨。另外当人们面临基因组学、蛋白组学等  生物信息学带来的挑战、当面临细菌、病毒带来的重大公共卫生安全、当面临肿瘤或其它新发现病种等危害人类健康挑战的时候新型药品与技术的开发不断涌现所带来安全性问题  尤其值得关注这势必要求GLP实施范围做出相应的调整以适应其需要即技术管理规范须涵盖技术或试验要求才能保证试验结果的科学性和先进性。同样GLP自身也需要不  断完善并与相关行业管理协调配合以符合国际要求如实验动物病理专业人员的资格认证、QA资格认证、实验动物的关怀与保护、环境保护等这也需要审评机构对技术审评的要  求做出相应调整以配合GLP的贯彻实施。二者不可偏废任何一方的强调或忽略都会对新药研发带来负面影响并最终影响到对药品安全性的评价。药品技术审评与GLP都应  与时俱进相互辉映、协调发展。  .提高新药研发的效率与效益  试验经费是研究单位或制药企业在决定一个新药非临床研究在GLP或非GLP条件完成的一个相对重要的因素。一般而言由于试验成本的原因GLP条件下的非临床安全性研究  费用往往高于非GLP条件。从表面而言GLP的实施提高了企业的研究成本但从另一面来看如果因为安全性试验研究不规范而被要求补充资料或解释问题由此造成的时间浪费  与经费损失可能高于在GLP机构完成安全性试验而高出的试验费用。事实上由于试验不遵循GLP造成而试验的重复或补充的情况在药品技术审评中屡见不鲜。另外非  GLP条件下的新药非临床研究会增加新药进入临床研究后由于毒性或毒性过大而被淘汰的风险增加上市后新药不良反应的风险毫无疑问受损者仍将是制药企业或新药研究机  构。因此从整个国家新药研发资源的角度看由于GLP有助于新药开发周期的缩短、减少重复试验或补充试验的机会降低新药研发成本与投资风险最终将提高我国整个新药研  发资源的有效利用率促进制药产业的良性发展并保障人民用药安全。综上GLP的实施不仅对提高新药安全性研究水平、保证药品技术审评的客观公正性具有重要意义而且对  提高我国新药研发的效率与效益也具有重要的现实意义。  三、结语  GLP与药品技术审评相辅相成、相互促进。GLP促使药品技术审评更加科学化与规范化提高了审评效率这在当前药品审评任务不断加大、我国新药创新能力不断加强的情况下  更有现实意义。药品技术审评又能为GLP计划的实施提供决策性的参考依据协助制订出适合国情又与国际接轨的GLP法规。  类别:审评一部

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