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药审中心电子刊物局部用凝胶剂药学审评中相关问题的探讨.doc

药审中心电子刊物局部用凝胶剂药学审评中相关问题的探讨

飞龙
2018-09-09 0人阅读 举报 0 0 0 暂无简介

简介:本文档为《药审中心电子刊物局部用凝胶剂药学审评中相关问题的探讨doc》,可适用于医药卫生领域

日期::标题:局部用凝胶剂药学审评中相关问题的探讨正文:    局部用凝胶剂药学审评中相关问题的探讨  审评四部审评二组马永贵  凝胶剂(Gel)系指药物与能形成凝胶剂的辅料制成的均一、混悬或乳剂型的乳胶稠厚液体或半固体制剂。凝胶剂可分为全身用凝胶剂和局部用凝胶剂两类局  部用凝胶剂按作用部位可分皮肤用凝胶剂、口腔用凝胶剂、眼用凝胶剂、鼻用凝胶剂、阴道用凝胶剂、直肠用凝胶剂等。据已申报的局部用凝胶剂来看目前大部分为皮肤用凝胶剂  故下面就以皮肤用凝胶剂为例从审评的角度对局部用凝胶剂药学研究中常见问题进行探讨。  (一)、处方筛选  处方筛选一般包括主药的研究、辅料选择以及处方的验证三项。  、主药研究  凝胶剂有水性凝胶剂和油性凝胶剂之分。因此选择水性凝胶剂的药物应能溶于水分散溶剂(可加助溶剂、增溶剂、潜溶剂等)而选择油性凝胶剂的药物应能溶于油分  散溶剂。因此药物选择时应根据原料药的理化性质和化学结构和分散系统特点对药物在分散相中的溶解性能进行研究若是复方制剂还应对主药间进行配伍研究。  目前在审评中发现:有的申报单位在开发局部用水难溶性药物凝胶剂时常忽略对药物在分散相中溶解度或分散性的研究没有提供详细的研究资料使得审评中不能确定剂型的合理  性  、辅料选择  局部用凝胶剂的常用辅料有凝胶基质、pH调节剂、保湿剂、防腐剂、稳定剂、助溶剂、增溶剂及透皮吸收促进剂等。其中凝胶基质的选择尤其重要。辅料的作  用是促进凝胶体的形成增加凝胶的粘度及使给药系统更加稳定。局部用凝胶剂的处方组成复杂辅料是处方的重要组成部分不同的辅料组成不同的制剂产生的临床作用有可能不  同因此需选择合适的辅料制成合理的制剂。  鉴于局部用凝胶剂处方组成的复杂性应提供充分的处方筛选资料证明处方中所应用辅料的合理性。处方筛选可采用正交实验设计、均匀设计等优化方法对多个处方进行评价筛  选出最优组成。  一般来说局部用凝胶剂基质的选择要求是:外观光滑透明细腻稠度、黏度适宜易于涂布性质稳定与主药不发生配伍变化不妨碍皮肤的正常功能具有良好释药性能安  全性好局部无刺激性等。若是用于全身治疗或皮肤深部治疗的局部用凝胶剂有时还应进行体内、体外透皮吸收试验以证明选择处方的合理性。  目前从申报的资料来看申报单位在选择辅料时为了使药物溶解pH值选择过于偏酸或偏碱有的凝胶剂处方中没有添加防腐剂有的易氧化药物凝胶剂中没  有添加抗氧剂这也使我们对其产品的安全性、稳定性产生怀疑这就需要申报单位说明理由并提供相应的试验数据予以证明。  同样道理如果在处方中添加了一些辅料而使产品的安全性、有效性、质量稳定性产生影响那么申报单位就应该对其进行研究提供相应的资料予以证明。  透皮吸收试验  透皮吸收试验主要测定活性药物到达皮肤深部或进入体循环的速度和程度若是用来治疗皮肤深部疾病或通过皮肤用药治疗其他部位疾病需进行体外或在体透皮吸收试验提供  相应的数据以说明本品的透皮特征。  安全性试验  处方组成的合理性应结合局部安全性试验(局部刺激性、过敏性)有时需要其他安全性实验来综合评价。  、辅料的质量标准应符合药用要求对于目前暂无药用标准的辅料应制订符合外用制剂要求的内控质量标准。    (二)、制备工艺  局部用凝胶剂由于凝胶剂基质不同制备方法有很多。在制备卡波姆(CP)为基质的凝胶剂时一般采用两种方法一种是先制成CP凝胶剂(在CP溶液里  缓慢滴加pH调节剂边加边搅拌即得凝胶剂)再与处方药物溶液研匀而成。另一种方法是先将处方药物和CP溶液混合均匀再加入pH调节剂研匀即得。两种方法比  较后者更加方便产品质量更佳。CP溶液的制备常用以下三种方法:由于CP疏松、质轻、吸湿性强因此使用时()可先将CP用少量水、乙醇、甘油或丙二醇等将其  湿润避免粉尘飞扬然后逐步加水溶胀()也可将CP干粉分次撒于水面(℃以下)上放置过夜使其充分溶胀避免结块()或在搅拌器的高速搅拌下  将CP粉末分次撒入水中继续搅拌直到完全分散。  申报单位若采用上述常用制备工艺时审评时一般只要求提供制备方法的验证即可。但若没有采用上述的常规方法制备CP外用凝胶剂应提供详细的制备工艺筛选资料以证明其  所用工艺的合理性和可行性。例如:在一家申报单位的生产工艺中把CP直接加入热水中搅拌均匀调节pH值得到乳白色凝胶在申报资料中也没有提供制备工艺的筛选资料  。审评认为本制备工艺没有科学试验依据本品的性状(乳白色凝胶)描述也间接说明本品制备工艺的合理性有待证明。因此要求申报单位对制备工艺继续进行优化研究。  同样道理采用其它基质制备局部用凝胶剂时也需提供详细的工艺筛选资料以证明其合理性和可行性。    (三)、局部用凝胶剂的质量研究  中国药典年版规定:“局部用凝胶剂应均匀、细腻、无黏固的块状在常温时保持胶状不干涸或液化装量 照最低装量法检查应符合规  定微生物限度 照微生物限度检查法应符合规定”。此外还应根据具体情况对局部用凝胶剂的pH值、粘度、渗透压、有关物质、含量等进行研究。  、性状:描述的性状应符合凝胶剂的特点应考虑量颜色、形状、透明度、基质均匀度、黏稠度、气味等。如:“本品为亮黄色半透明凝胶”“本品为无色透明的凝胶剂具有  乙醇气味”“本品为白色或类白色凝胶剂型基质的软膏”等。  、鉴别:由于凝胶剂所用辅料较多应关注是否排除了辅料对鉴别项的干扰。  、检查项:   pH值:皮肤用凝胶剂pH值一般在左右此时CP凝胶剂的黏度最大且稳定而阴道用凝胶剂则应把pH值调为~以符合其生理特点。若pH值  过高或过低应提供资料证明其合理性。   粘度:粘度是反应局部用凝胶剂质量的一个重要指标应依法检查(中国药典年版二部附录VIG)并订入标准动力粘度可根据实际测定值进行制订  。在现申报资料中这个指标常被忽略申报单位应重视粘度的研究。   有关物质:在确定有关物质的控制方法前应充分分析和了解制备生产过程中可能带入或产生的杂质、降解物、聚合体、副反应产物等的多少和性质。然后根据有关物质的  性质选用专属性好灵敏度高的可靠检查方法进行研究。在进行有关物质检查项时应特别关注其方法学的研究提供详细的数据和图谱以证明方法的可行性。如有一水性凝胶剂  主药在水中易氧化但申报单位提供的资料中采用的HPLC法测得有关物质量很低稳定性试验显示有关物质无变化又没有提供详细的方法学研究资料使我们在审评时对其所  采用的方法可行性、测定条件的合理性产生质疑因此需要申报单位提供更多的资料和数据予以证明其所用方法的可行性。   无菌:用于大面积烧伤及严重损伤皮肤时应进行无菌检查。用于粘膜的基质应灭菌。   微生物限度:同软膏剂的一般要求。   粒度:混悬型凝胶剂应规定药物的粒度的大小和分布以保证制剂的有效性和均一性。其限度方法可参照软膏剂的通则。  其它检查项应符合凝胶剂的通则要求如装量等。  、含量测定  局部用凝胶剂多采用适宜的溶媒将凝胶剂基质沉淀或使药物溶解提出以排除基质对含量测定的干扰和影响应提供详细的含量测定方法学研究数据和资料以确定  所用方法具有专属性与准确性。  若是复方制剂每个主药都应进行定量研究并根据实测结果制订限度并订入标准。有些情况下还应对防腐剂进行含量测定。    (四)、稳定性研究  中国药典年版规定:“凝胶剂所用内包装材料不应与药物或基质发生理化作用除另有规定外凝胶剂应置避光密闭容器中置阴凉处(不  超过℃)贮存并应防止结冰”。  考察指标:通常包括性状、pH值、无菌(需要时)、有关物质、含量测定、微生物限度等关键指标考虑到局部用凝胶剂本身特点对检测项目的性状项(外观、颜色、黏稠度、  分层、絮凝等)应特别关注。  考察条件:一般需进行影响因素(高湿、强光、高温、低温等)试验、个月加速试验(℃、RH%或℃、RH%)和至少个月的长期留样试验(℃、  RH%或室温条件)。新药有效期根据长期留样试验的实际时间来确定已有国家标准药品可参考已上市产品的有效期根据具体试验结果确定其有效期。    (五)、结语  水性凝胶剂是近几年局部外用制剂研发的热点其具有制备工艺简单形状美观易于涂布使用易清洗、不污染衣物稳定性较好等特点现在水性凝胶基质总  在新研发的局部外用制剂中所占比例越来越大。从评价者来说评价一个产品就是根据一个原则––––安全、有效、质量可控。因此研究者在研发一个新的产品时应该首先  建立一个清晰的产品开发和研究理念:为什么要开发这个产品其立体依据是什么?是否满足临床治疗和预防的需要?选择什么样的制剂该制剂与其它制剂相比有何优点和缺点?研  发这个制剂需要做哪些研究如何证明本品安全、有效、质量可控?确定研究项目后如何设计和开展研究?等等。在研究完成后应对自己的申报资料进行自我综合评价以完善新  产品的研究。以上是本人的一点粗浅认识不妥之处请大家批评指正。

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