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首页 2010版中国药典化药(二部品种)紫杉醇注射液

2010版中国药典化药(二部品种)紫杉醇注射液.doc

2010版中国药典化药(二部品种)紫杉醇注射液

横跨时空
2018-09-08 0人阅读 举报 0 0 0 暂无简介

简介:本文档为《2010版中国药典化药(二部品种)紫杉醇注射液doc》,可适用于医药卫生领域

新增紫杉醇注射液ZishanchunzhusheyePaclitaxelInjection本品为紫杉醇加适量助溶剂和稳定剂制成的灭菌溶液。含紫杉醇(CHNO)应为标示量的~。【性状】本品为无色或淡黄色的澄明粘稠的液体。【鉴别】在含量测定项下记录的色谱图中供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。【检查】pH值取本品ml加生理盐水稀释至ml依法测定(附录VIH)pH值应为~。有关物质取本品加乙醇制成每ml中约含mg的溶液作为供试品溶液精密量取适量分别加乙醇稀释成每ml中约含µg、µg的溶液作为对照溶液⑴和对照溶液⑵另取紫杉醇、紫杉醇杂质A(三杉尖宁碱)、紫杉醇杂质B(表去乙酰基紫杉醇)与紫杉醇杂质C(表紫杉醇)对照品适量用乙醇溶解并稀释制成每ml含紫杉醇mg、紫杉醇杂质A、紫杉醇杂质B各µg与紫杉醇杂质C为µg的溶液作为系统适用性溶液。照高效液相色谱法(附录VD)测定用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(柱长为mm)以乙腈水为流动相进行梯度洗脱初始流动相为乙腈水(:)洗脱至主峰出完(约分钟)然后以每分钟的速度增加乙腈的比例分钟后乙腈的比例增至再以每分钟的速度降低乙腈的比例分钟后乙腈的比例降至保持此比例分钟流速为mlmin柱温为℃检测波长为nm。取系统适用性溶液和对照溶液⑵各µl注入液相色谱仪紫杉醇峰与紫杉醇杂质B峰之间的分离度应大于对照溶液⑵信噪比应大于。取对照溶液⑴µl注入液相色谱仪调节检测灵敏度使主成分色谱峰的峰高约为满量程的~精密量取供试品溶液和对照溶液⑴各µl分别注入液相色谱仪供试品溶液色谱图中相对保留时间分钟以前的色谱峰不计保留时间在紫杉醇杂质C之后的色谱峰不积分供试品溶液色谱图中如有杂质峰紫杉醇杂质A(校正因子为)及其他单个杂质峰面积均不得大于对照溶液⑴的主峰面积(%)各杂质的峰面积的和不得大于对照溶液⑴的主峰面积的倍()。细菌内毒素取本品以细菌内毒素检查用水至少稀释至每ml中含紫杉醇mg的浓度后依法检查(附录XIE)每mg紫杉醇中含内毒素的量应小于EU。其他应符合注射剂项下有关的各项规定(附录IB)。【含量测定】照高效液相色谱法(附录VD)测定色谱条件和系统适用性试验用十八烷基硅烷为填充剂以甲醇水乙腈(::)为流动相检测波长为nm。取有关物质项下系统适用性溶液µl注入液相色谱仪紫杉醇峰与紫杉醇杂质A、B峰的分离度应≥。测定法用内容量移液管精密量取本品ml置ml量瓶中加乙醇稀释至刻度摇匀精密量取µl注入液相色谱仪记录色谱图另取紫杉醇对照品适量精密称定同法测定。按外标法以峰面积计算即得。【类别】同紫杉醇。【规格】()ml:mg()ml:mg⑶ml:mg【贮藏】遮光密闭℃以下保存。关于中国药典年版紫杉醇注射液质量标准修订的说明紫杉醇注射液为抗肿瘤药用于转移性卵巢癌和乳腺癌。研究表明对肺癌、食管癌也有一定疗效。本品为紫杉醇加适量的助溶剂和稳定剂制成的灭菌溶液。国家局网站上查询紫杉醇的生产企业见表。表:紫杉醇生产企业编号批准文号生产企业国药准字H国药准字H国药准字H山东鲁抗辰欣药业有限公司国药准字H浙江九旭药业有限公司国药准字H哈尔滨博莱制药有限公司国药准字H国药准字H江苏康希制药有限公司国药准字H河北医科大学生物医学工程中心国药准字H国药准字H国药准字H南开允公药业有限公司国药准字H北京双鹭药业股份有限公司国药准字H海南豪创药业有限公司国药准字H黑龙江福和华星制药集团股份有限公司国药准字H国药准字H海南新世通制药有限公司国药准字H重庆华立控股股份有限公司药业分公司国药准字H湖北华源世纪药业有限公司国药准字H国药准字H海口康力元制药有限公司国药准字H国药准字H国药准字H国药准字H扬州奥赛康药业有限公司国药准字H悦康药业集团有限公司国药准字H国药准字H北京华素制药股份有限公司国药准字H海口奇力制药有限公司国药准字H哈药集团生物工程有限公司国药准字H北京世桥生物制药有限公司国药准字H山西泰盛制药有限公司国药准字H浙江海正药业股份有限公司国药准字H国药准字H扬子江药业集团有限公司国药准字H山西振东金晶药业有限公司国药准字H国药准字H哈尔滨三联药业有限公司国药准字H国药准字H黄石李时珍药业集团武汉李时珍药业有限公司国药准字H贵州汉方制药有限公司国药准字H海南中化联合制药工业有限公司国药准字H深圳万乐药业有限公司国药准字H黄石飞云制药有限公司国药准字H湘北威尔曼制药有限公司国药准字H重庆莱美药业有限公司国药准字H安徽大东方药业有限责任公司国药准字H国药准字H山西普德药业有限公司国药准字H四川三精升和制药有限公司国药准字H深圳海王药业有限公司国药准字H国药准字H海口市制药厂有限公司国药准字H四川康益生物技术制药有限责任公司国药准字H北京协和药厂国药准字H太极集团四川太极制药有限公司国药准字H上海医药(集团)有限公司华联制药厂一、样品和资料收集情况:我们对各企业均用特快专递发了文个别企业无反馈信息部分企业长期不生产无样品。提供样品和资料情况见表:表:各企业资料和样品提供情况编号生产企业规格批号资料与样品北京华素ml:mg均有ml:mgml:mg北京协和ml:mg均有ml:mgml:mg哈药集团ml:mg均有贵州汉方ml:mg均有ml:mgml:mg江苏奥赛康ml:mg均有ml:mg重庆莱美ml:mg均有ml:mg海口制药ml:mg均有ml:mgml:mg山西振东ml:mg均有河北医科大学ml:mg均有湘北威尔曼ml:mg均有湖北华源ml:mg均有ml:mgml:mg四川三升精和ml:mg均有扬子江ml:mg均有ml:mgml:mgml:mg海南新世通ml:mg均有深圳海王药业有限公司ml:mg均有ml:mg海南中化联合无样品有资料南开公允药业无样品有资料黑龙江福和华星无样品有资料浙江九旭无样品有资料山西泰盛无样品有资料江苏康希有对照品和敷料,无样品重庆华立品种注销山东鲁抗晨欣无样品和资料哈尔滨三联无样品和资料黄石李时珍药业无样品和资料深圳万乐药业有限公司悦康药业集团有限公司有工艺无样品哈尔滨博莱制药有限公司ml:mg无样品有资料二、质量标准修订说明共收集到个厂家的样品。各企业的生产工艺基本相同(见表)均由紫杉醇加辅料聚氧乙基蓖麻油和乙醇制成投料比例也基本相同其中乙醇为助溶剂聚氧乙基蓖麻油为助溶剂和稳定剂部分企业还加入了枸橼酸作为保护剂抗氧化或作为pH调节剂。值的注意的是有文献报道聚氧乙烯蓖麻油(CremphorEL):无水乙醇(V∶V=∶)溶液,稀释至~g·L静脉注射处方中的CremphorEL会引起体内组织胺释放,给药后数分钟,造成部分病人出现药物性皮疹、呼吸急促、支气管痉挛、低血压等过敏反应。所以同时需要注射激素类药物降低不良反应。此外注射液中的CremphorEL与聚氯乙烯塑料管和输液袋接触可浸提出大量的塑化剂邻苯二甲酸二乙基乙酯(DEHP),引起毒性。所以各企业对所使用的辅料聚氧乙基蓖麻油的质量应给予关注建议药典委员会组织专家针对辅料聚氧乙烯蓖麻油的质量控制问题制定方案。目前《中国药典》版二部没有收载辅料聚氧乙基蓖麻油本拟订标准暂不对此项进行研究。本品有三种规格:mgml、mgml、mgml。表:各企业工艺及产品规格编号企业标准编号工艺规格北京华素WS(X)Z紫杉醇:g聚氧乙烯蓖麻油:ml无水乙醇ml乳酸:ml。ml:mg紫杉醇:g聚氧乙烯蓖麻油:ml无水乙醇ml乳酸:ml。ml:mg北京协和WS(X)Z紫杉醇:mgg聚氧乙烯蓖麻油:mg枸橼酸:mg无水乙醇加至ml。ml:mg哈药集团生物工程YBH紫杉醇:g聚氧乙烯蓖麻油:g无水乙醇g总量ml。ml:mg贵州汉方WS(X)Z紫杉醇:g聚氧乙烯蓖麻油:g枸橼酸:g加乙醇至ml。ml:mg江苏奥赛康WS(X)Z紫杉醇:g聚氧乙烯蓖麻油:g枸橼酸:g无水乙醇加至ml。ml:mg紫杉醇:g聚氧乙烯蓖麻油:g枸橼酸:g无水乙醇加至ml。ml:mg重庆莱美WS(X)Z紫杉醇:g聚氧乙烯蓖麻油:ml枸橼酸:g加无水乙醇至ml。ml:mg海口制药WS(X)Z山西振东WS(X)Z紫杉醇:g聚氧乙烯蓖麻油:kg加无水乙醇kg制成ml。ml:mg河北医科大学WS(X)Z紫杉醇:g聚氧乙烯蓖麻油:g枸橼酸:适量无水乙醇g总量ml。ml:mg湘北威尔曼WS(X)Z紫杉醇:g聚氧乙烯蓖麻油:g枸橼酸:g无水乙醇加至ml。ml:mg安徽华源YBH紫杉醇:g聚氧乙烯蓖麻油:g枸橼酸:g无水乙醇加至ml。ml:mg四川三精升和WS(X)Z没有提供扬子江药业WS(X)Z紫杉醇:g聚氧乙烯蓖麻油:ml无水乙醇ml制成支。以枸橼酸做为pH调节剂。ml:mg紫杉醇:g聚氧乙烯蓖麻油:ml无水乙醇ml制成支。以枸橼酸做为pH调节剂。ml:mg海南新世通YBH紫杉醇:g聚氧乙烯蓖麻油乙醇溶液加至ml制成瓶。ml:mg紫杉醇:g聚氧乙烯蓖麻油乙醇溶液加至ml制成瓶。ml:mg深圳海王WS(X)Z紫杉醇:g聚氧乙烯蓖麻油:L无水乙醇:L盐酸:适量药用炭:适量。制成L。ml:mg目前收载紫杉醇注射液的标准有国家标准WS(X)Z、USP各企业标准基本同国家标准WS(X)Z。企业反馈意见归纳为四点①按照WS(X)Z标准测定有关物质辅料聚氧乙基蓖麻油和枸橼酸均会出现较大色谱峰但标准没有明确如何扣除。②建议增加对已知杂质的检测。③WS(X)Z标准中含量测定主峰保留时间较长并建议将内标法改为外标法。④本品用甲醇溶解易发生浑浊现象建议在有关物质和含量测定中将溶剂甲醇改为乙醇。本次拟定标准以国家标准WS(X)Z为依据参考USP标准、重庆所拟订提高标准、各企业标准和企业修改建议进行修订部分说明如下:、有关物质大部分企业标准同国家标准WS(X)Z的有关物质检测方法部分企业增加了对已知杂质的控制。注射液国家标准WS(X)Z有关物质的检测方法与原料的标准WS(X)Z相同。因目前紫杉醇原料拟定标准工作已完成其有关物质检查方法保留了WS(X)Z方法因此注射液将对国家标准WS(X)Z结合重庆所标准提高拟订方法及USP进行方法考察(见表)。表:WS(X)Z标准与USP、重庆所标准提高拟订方法方法比较WS(X)Z标准USP重庆所标准提高拟订方法流动相梯度洗脱A相:乙腈B相:水梯度洗脱A相:乙腈:水(:)B相:乙腈初始流动相为乙腈水(:)出主峰后以每分钟的速度增加乙腈比例分钟后乙腈比例增至保持分钟再以每分钟的速度降低乙腈比例分钟后乙腈比例降为保持此比例分钟。时间(min)AB时间(min)AB流速mlminmlminmlmin检测波长nmnmnm色谱柱CC(×mmµm)C制备样品溶剂甲醇乙腈乙醇柱温℃℃℃、样品溶液的制备⑴溶剂的考察经实验有些企业的样品用甲醇溶解后会出现浑浊现象可能由于辅料聚氧乙基蓖麻油甲醇的溶解度较小所引起改为乙醇后溶液澄清。另重庆所标准提高拟订方法中也已将甲醇改为乙醇。故拟订标准采用乙醇作溶剂。⑵系统适用性溶液的配制:量取扬子江样品适量紫杉醇杂质A(三杉尖宁碱)(以下简称杂质A)、紫杉醇杂质B(表去乙酰基紫杉醇)(以下简称杂质B)与紫杉醇杂质C(表紫杉醇)(以下简称杂质C)用乙醇溶解并稀释制成每ml含本品mg、杂质A杂质B杂质C分别为µg的溶液。(杂质A、B、C各相当于主成分的)作为系统适用性溶液。⑶%自身稀释对照:配制%自身稀释供试品对溶液作为对照溶液。有关物质检查结果色谱柱:AgilentEclipseC,×mm,µm使用仪器:Agilent液相色谱仪⑴采用WS(X)Z标准用自身稀释对照法计算测定各企业生产的紫杉醇注射液有关物质检查结果见表表:采用WS(X)Z标准测定各企业紫杉醇注射液有关物质检查结果编号企业批号单个最大杂质含量()总杂质含量()扬子江北京协和四川三精湘北威尔曼山西振东江苏奥康赛哈药工程贵州汉方重庆莱美湖北华源河北医大海口制药北京华素海南新世通深圳海王⑵分别采用WS(X)Z标准及重庆所标准提高拟订方法测定其中两家企业紫杉醇注射液有关物质结果见表表:WS(X)Z标准及重庆所标准提高拟订方法测定紫杉醇注射液有关物质结果厂家方法最大单个杂质峰面积最大单个杂质含量()总杂质含量()北京协和重庆所拟订方法WS(X)Z四川三精重庆所拟订方法WS(X)Z用重庆所拟订方法与用国家标准WS(X)Z测定的有关物质结果基本一致重庆所认为主峰出来后梯度变化过于剧烈影响杂质的检出在主峰出来后为使梯度变缓以每分钟的速度增加乙腈至WS(X)Z标准则是在主峰出来之后以每分钟的速度增加乙腈至经比较WS(X)Z方法基线变化不影响杂质的检出且检出时间比重庆所拟订方法短分钟故采用WS(X)Z方法较为适宜。⑶分别采用WS(X)Z标准及USP紫杉醇注射液的方法测定紫杉醇注射液有关物质结果见表表测定结果最大单个杂质含量()总杂质含量()扬子江药业USP方法WS(X)Z两个方法检测结果基本一致。综合上述色谱条件的比较本拟订标准中采用WS(X)Z的有关物质检查色谱条件测定。杂质及限度⑴各标准对杂质的规定a国内标准WS(X)Z未考察已知杂质采用的自身稀释对照法计算杂质规定单个未知杂质的限度为不得过总杂质不得过。bUSP采用以配制一定浓度的杂质B溶液为对照溶液加校正因子方法计算其他已知和未知杂质的含量。对已知杂质的规定如下:表:USP杂质的规定相对保留时间校正因子F杂质限度()BaccatinIIIEthylestersidechainDeacetylpaclitaxelDeacetylepipaclitaxel(paclitaxelrelatedcompoundB)Epipaclitaxel其他单个杂质不得过总杂质不得过。c部分企业标准增加了分离度的考察对单个已知杂质和未知杂质的控制。主要控制的杂质为杂质A、杂质B、杂质C、BaccatinIII。⑵小结:从企业的有关物质检查结果来看(见表)大部分企业(共家)的有关物质检查结果单个杂质含量均低于有三个企业样品的最大单个杂质超过了其中海南新世通提供的稳定性数据表明最大单个杂质含量均低于河北医大提供的为申报时的留样样品没有外包装保存不好杂质有可能增加了USP中分别规定了已知杂质和未知杂质的限度(如表)因色谱条件为梯度洗脱基线容易波动色谱峰的保留时间也易发生变化所以不采用相对保留时间确定已知杂质的方法经与厂家联系无法得到除杂质B和杂质C以外的另三个已知杂质且实际测定中样品中有些未知杂质高于USP规定的单个未知杂质限度故在本拟订标准中单个杂质(包括已知和未知)的限度规定为不得过%其中杂质A的校正因子为(USP规定)测得的各企业样品的总杂质基本在%之内本拟订方法规定总杂质限度和USP一致为不得过%。有关物质检查方法学考察⑴系统适用性的考察在分离度色谱图中(见图)杂质B和紫杉醇主峰相邻需要考察两者之间的分离度USP规定为不得小于经实验大部分色谱柱能够达到的分离但是有些色谱柱分离度只能达到考虑到当紫杉醇杂质B和紫杉醇主峰在大于时已基本能保证分离故将两者分离度规定为不得小于。杂质A的校正因子为因此在系统适用性溶液中加入杂质A起到定位的作用。此外辅料聚氧乙烯蓖麻油及枸橼酸对测定有干扰在梯度洗脱时候会出现较大的干扰峰参照USP及各企业样品色谱图杂质C为保留时间最长的杂质在杂质C后出的色谱峰基本为聚氧乙烯蓖麻油的色谱峰故拟订杂质C后出现的色谱峰不积分所以拟订后标准中的系统适用性溶液的为用乙醇溶解并稀释制成每ml含本品mg、杂质A、杂质B和杂质C分别为µg的溶液。图:有关物质检查分离度图谱⑵色谱柱适用性的考察a采用其他厂家的色谱柱采用色谱柱为ThermoODSHypersilC(mm×mm,µm),其他条件同WS(X)Z标准测定紫杉醇注射液有关物质检查结果如表:表:测定结果色谱柱最大单个杂质峰面积最大单个杂质含量()总杂质含量()北京协和ThermoODSHypersilC,×mm,µmAgilentEclipseC,×mm,µm江苏奥康赛ThermoODSHypersilC,×mm,µmAgilentEclipseC,×mm,µmb采用mm柱长的色谱柱采用色谱柱为SHIMADZUC(mm×mm,µm),其他条件同WS(X)Z标准测定紫杉醇注射液有关物质检查结果如表:表:测定结果色谱柱最大单个杂质峰面积最大单个杂质含量()总杂质含量()四川三精SHIMADZUC,×mm,µmAgilentEclipseC,×mm,µm采用不同厂家的色谱柱有关物质检查结果基本一致但mm的色谱柱较长梯度变化时基线较为平稳推荐用mm的色谱柱。⑶线性考察对照溶液的浓度为相当于有关物质检查主峰浓度的因此精密称取紫杉醇mg配制了相当于有关物质检查主峰浓度的、、、、的溶液考察有关物质检查的线性结果如下:表:线性考察结果百分含量浓度(mgml)峰面积线性方程为y=xr=线性关系良好。⑷检出限和定量限的考察供试品自身稀释溶液的的信噪比大于做为定量限溶液。的供试品自身稀释溶液的信噪比大于做为检出限溶液。⑸辅料峰的扣除各企业的生产工艺中用到的辅料均含有乙醇和聚氧乙烯蓖麻油部分生产企业使用了枸橼酸。紫杉醇在水中难溶在乙醇、甲醇、氯仿、乙醚中溶解其中乙醇为溶剂聚氧乙烯蓖麻油为增溶剂及稳定剂枸橼酸为抗氧化剂。在有关物质检查中能看到明显的辅料峰按照工艺的比例配制了相当于有关物质检查浓度的枸橼酸和聚氧乙烯蓖麻油供试品溶液空白溶液(乙醇)的色谱峰如图枸橼酸在相对保留时间前出峰如图所示聚氧乙烯蓖麻油的图谱如图所示各厂家提供的聚氧乙烯蓖麻油的图谱基本一致在杂质C之前有两个色谱峰其中一个和主峰重叠最大的峰面积不超过紫杉醇主峰面积因此可以忽略不计但考虑到聚氧乙烯蓖麻油杂质C之后出峰峰面积很大干扰较大且杂质C为USP中控制的保留时间最晚的一个已知杂质经实验表明在杂质C后面一般没有杂质出现了故拟订标准中规定在紫杉醇有关物质考察中保留时间在紫杉醇杂质C后的色谱峰不积分。图:乙醇的色谱图图:枸橼酸的色谱图图:聚氧乙烯蓖麻油的色谱图⑹溶液稳定性的考察对江苏奥康赛提供的样品进行了供试品溶液稳定性的考察样品制备好后立即进样结果如表:表:溶液稳定性的考察进样时间(min)单个最大杂质含量()总杂质含量()供试品溶液在小时内有关物质没有明显变化溶液稳定性良好。、不溶性微粒按《中国药典》版二部附录IB规定不溶性微粒检查在注射剂其他项下。本品比较粘稠经实验不宜直接测定需稀释后再测定。因不溶性微粒检测仪型号、性能都存在差异检查时供试品需稀释多少倍合适因不同仪器而异所有对稀释倍数未作明确规定试验人员将按照附录进行操作酌情处理。在本实验室操作时取本品瓶(注:规格为:mgml当规格为mgml样品取瓶即可)将内容物倾入取样杯内加入微粒检查用水ml(共ml)搅拌后超声处理秒后脱气测定次每次抽取ml弃去第一次数据求出后次测定的平均值。例:取扬子江的样品(规格为:mgml)照拟订后方法测定结果为每瓶供试品中含µm以上的微粒为粒(不得过粒)含µm以上的微粒为粒(不得过粒)。含量测定USP中含量测定的方法见表考虑到此方法使用较为特殊的五氟苯基色谱柱故在拟订方法中没有考察USP的含量测定方法WS(X)Z标准使用的流动相为甲醇水乙腈(::)计算方法为内标法各企业基本采用此方法部分企业对流动相比例进行了调整或把内标法改成了外标法。重庆所标准提高方法采用了梯度洗脱的方法(见表):表:WS(X)Z标准与USP、重庆所标准提高拟订方法对比WS(X)Z标准USP重庆所标准提高拟订方法流动相甲醇水乙腈(::)水:乙腈(:)初始流动相为乙腈水(:)出主峰后以每分钟的速度增加乙腈比例分钟后乙腈比例增至保持分钟再以每分钟的速度降低乙腈比例分钟后乙腈比例降为保持此比例分钟。流速mlminmlminmlmin检测波长nmnmnm色谱柱C五氟苯基C制备样品溶剂甲醇甲醇:冰醋酸=:乙醇供试品溶液浓度mgmlmgmlmgml内标溶液取炔诺酮适量加甲醇溶解制成每ml中约含mg的溶液。无无样品的制备⑴供试品溶液的制备取本品加乙醇溶解制成mgml的溶液作为供试品溶液。⑵系统适用性溶液的制备取紫杉醇有关物质检查项下()配制系统适用性溶液进样各成分之间的分离度符合规定(见图)。因杂质C与主峰和杂质A、B保留时间相差较大故拟订后标准系统适用性溶液不加入杂质C。考虑到该色谱条件下杂质B与紫杉醇色谱峰比较接近故将系统适用性溶液的分离度规定为≥。液相色谱条件的考察:考虑到采用重庆所拟订的和有关物质类似的梯度洗脱的色谱条件出峰时间较长故采用等度洗脱条件企业反映采用WS(X)Z标准即流动相为甲醇水乙腈(::)出峰时间较晚参照原料药紫杉醇拟订后的含量测定方法本品拟订后的流动相为甲醇水乙腈(::)主峰的出峰时间在分钟内。取适量系统适用性溶液分离度均符合规定。图:含量测定分离度图谱(使用色谱柱:AgilentEclipseC,×mm,µm)供试品溶液配制浓度的考察:WS(X)Z标准、重庆所标准提高拟订方法及部分企业标准中供试品的浓度均为含紫杉醇mgml即吸取本品ml用溶剂稀释至ml。经实验表明本品的辅料中的蓖麻油和枸橼酸出峰对基线有干扰其中枸橼酸在分钟之前出峰而蓖麻油则会在主峰后面出峰为了减少测定时间及辅料的干扰我们将供试品溶液稀释至mgml则蓖麻油浓度变稀后不出峰测定时间缩短。测定结果各企业含量测定结果见表表:各企业含量测定结果企业批号含量()北京协和贵州汉方重庆莱美北京华素江苏奥赛康湖北威尔曼哈药生物工程扬子江海口制药河北医大山西振东湖北华源四川三精深圳海王海南新世通WS(X)Z标准中规定:本品含紫杉醇(CHNO)应为标示量的~。各企业含量测定结果均符合规定本拟订标准未对此限度进行修订。、细菌内毒素国家标准细菌内毒素标准为:“取本品以细菌内毒素检查用水稀释倍后依法检查本品每ml中含内毒素量应小于EU。”如此表达容易产生歧义可理解为原液中内毒素含量应小于EUml也可理解为稀释倍后的溶液内毒素含量应小于EUml。由于内毒素限值的计算公式为L=KM(K为按规定的给药途径人用每公斤体重每小时最大可接受的内毒素剂量注射剂K=EUkghM为人用每公斤体重每小时最大剂量)。根据紫杉醇注射液的说明书其使用最大剂量为“mgm”因此紫杉醇限值宜以EUmg表示。按公式计算得到限值为L=EUkgh÷(mgm×m÷kg)=EUmg根据从严原则因此建议紫杉醇注射液的内毒素标准修改为“每mg紫杉醇中含内毒素的量应小于EU”。对其中个厂家的批样品进行了内毒素的检查结果表明均符合拟订后标准。、无菌照中国药典版附录XIH操作检测。、其他项目未做修订。备注:⑴文献:紫杉醇注射液的制备及其物理稳定性的初步评价潘邻霖等沈阳药科大学学报()~⑵紫杉醇杂质a、紫杉醇杂质A中文名:三杉尖宁碱英文名:Cephalomannineb、紫杉醇杂质B中文名:表去乙酰基紫杉醇英文名:Deacetylepipaclitaxelc、紫杉醇杂质C中文名:表紫杉醇英文名:Epipaclitaxel另对广西壮族自治区食品药品检验所复核以及那种所提问题说明如下:、有关物质复核单位提出“对照溶液()(检出限溶液)要求达到信噪比为:较难达到”。检出限溶液为供试品溶液规定检出限溶液的信噪比达到:可以确保对相当于主成分浓度的杂质进行定量。拟定标准中没有规定柱效而采用检出线溶液保证色谱的检测灵敏度。而经与复核单位沟通复核单位认可通过提高进样量可以达到检出限溶液的要求。⑵复核单位提出“系统适用性溶液中杂质A、B、C的浓度均为µgml其中杂质C是作为积分终止的参照物由于杂质C浓度较低相邻保留时间处如有其他色谱峰则不易识别建议适当提高杂质C的浓度到µgml。”考虑到提高杂质C的浓度确实可以方便对杂质C的指认故将系统适用性溶液中杂质C的浓度提高到µgml。、含量测定⑴复核单位提出含量测定项下要求的系统适用性溶液的分离度(规定≥)较难达到。在含量测定色谱条件下紫杉醇与紫杉醇杂质A和B相邻(见图)对系统适用性溶液的分离度的考察能够保证色谱条件的适用性考虑到该色谱条件下杂质B与紫杉醇色谱峰比较接近故将系统适用性溶液的分离度规定改为≥。图:含量测定色谱条件下系统适用性溶液的色谱图⑵复核单位提出紫杉醇注射液较为粘稠建议含量测定取样时采用内容量移液管。在国家标准和USP等国外标准中均未使用内容量移液管本所在起草标准中采用了移液管并缓慢释放样品的方法测得含量结果符合规定。但考虑到由于个人操作的方法不同易导致含量测定结果有差异故采纳复核单位的意见改用内容量移液管取样。、无菌无菌检查收载在中国药典版二部其他检查项下不需在正文中写出操作方法按照中国药典版二部对紫杉醇注射液进行无菌检查方法可行结果符合规定。检查操作方法如下:【检查】无菌取本品照中国药典年版二部附录XIH薄膜过滤法滤过以℃含吐温的无菌氯化钠溶液为冲洗液约冲洗ml膜依法检查以金黄色葡萄球菌为阳性对照菌应符合规定。、细菌内毒素⑴同意广西所对紫杉醇注射液内毒素标准的修改但建议将“稀释至每ml中含紫杉醇mg的溶液”改为“稀释至每ml中含紫杉醇mg的浓度”。最终标准为:细菌内毒素取本品以细菌内毒素检查用水至少稀释至每ml中含紫杉醇mg的浓度后依法检查(附录XIE)每mg紫杉醇中含内毒素的量应小于EU。⑵将起草说明中限值计算改为L=EUkgh÷(mgm×m÷kg)=EUmgunknownunknownunknown

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