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执考各科复习资料 Word版集合心力衰竭的药物治疗.doc

执考各科复习资料 Word版集合心力衰竭的药物治疗

沐光夜雨
2018-09-05 0人阅读 举报 0 0 0 暂无简介

简介:本文档为《执考各科复习资料 Word版集合心力衰竭的药物治疗doc》,可适用于医药卫生领域

心力衰竭的药物治疗指南Ⅰ、肯定为标准治疗的药物一、利尿剂利尿剂通过抑制肾小管特定部位钠或氯的重吸收遏制心力衰竭时的钠潴留减少静脉回流而减轻肺淤血降低前负荷而改善心功能。常用的利尿剂有作用于Henle襻的襻利尿剂如呋噻米(furosemide),作用于远曲肾小管的噻嗪类如氯噻嗪和氯噻酮以及保钾利尿剂如螺内酯(spironolactone)、氨苯喋(triamterene)、阿米洛利(amiloride)后二者不受醛固酮调节。所有利尿剂均能增加尿量和钠排泄但其药理学特性各异。襻利尿剂增加尿钠排泄可达钠滤过负荷的~且能加强游离水的清除。除肾功能严重受损(肌酐清除<mlmin)者外一般均能保持其利尿效果。相反噻嗪类增加尿钠排泄的分数仅为钠滤过负荷的~使游离水的排泄趋于减少而且肾功能中度损害(肌酐清除率<mlmin)时就失效。因此襻利尿剂是多数心力衰竭患者的首选药物。(一)利尿剂在心力衰竭治疗中的地位许多对照试验证明利尿药物能够增加心力衰竭患者的尿钠排泄减轻液体潴留的体征。这些短期研究均表明在利尿剂开始治疗后数天内就可降低颈静脉压、肺淤血、腹水、外周水肿和体重。观察还证明利尿剂治疗能改善心力衰竭患者的心功能、症状和运动耐量但单一利尿剂治疗不能保持长期的临床稳定。至今尚无利尿剂治疗心力衰竭的长期临床试验因此利尿剂对心力衰竭患者死亡率和患病率的影响还不清楚。不过多数心力衰竭干预试验的患者均同时服用利尿剂。所有这些观察均证明对有液体潴留的心力衰竭患者利尿剂是任何一种有效治疗策略中的必不可少的组成部分但单一利尿剂治疗是不够的。利尿剂在心力衰竭治疗中起关键作用这是因为:()与任何其他治疗心力衰竭药物相比利尿剂能更快地缓解心力衰竭症状使肺水肿和外周水肿在数小时或数天内消退相反洋地黄、ACE抑制剂或β受体阻滞剂可能需要数周或数月方显效。()利尿剂是惟一能够最充分控制心力衰竭液体潴留的药物。虽然洋地黄和小剂量ACE抑制剂也能增加尿钠排泄但很少有心力衰竭患者不使用利尿剂而能保持钠平衡者。试图用ACE抑制剂替代利尿剂的试验皆导致肺和外周淤血。()合理使用利尿剂是其他治疗心力衰竭药物取得成功的关键因素之一。如利尿剂用量不足造成液体潴留会降低对ACE抑制剂的反应增加使用β受体阻滞剂的危险。另一方面不恰当的大剂量使用利尿剂则会导致血容量不足增加ACE抑制剂和血管扩张发生低血压的危险及ACE抑制剂和AngⅡ受体阻滞剂出现肾功能不全的危险。所有这些充分说明恰当使用利尿剂应看做是任一有效治疗心力衰竭措施的基石。(二)临床应用利尿剂治疗的适应证:所有心力衰竭患者有液体潴留的证据或原先有过液体潴留者均应给予利尿剂。NYHA心功能Ⅰ级患者一般不需应用利尿剂。然而即使应用利尿剂心力衰竭症状得到控制临床状态稳定亦不能将利尿剂作为单一治疗。利尿剂一般应与ACE抑制剂和β受体阻滞剂联合应用。利尿剂的起始和维持:通常从小剂量开始如呋噻米每日mg氢氯噻嗪每日mg并逐渐增加剂量直至尿量增加体重每日减轻~kg。利尿剂应用的目的是控制心力衰竭的液体潴留一旦病情控制(肺部啰音消失水肿消退体重稳定)即可最小有效量长期维持一般需无限期使用。在长期维持期间仍应根据液体潴留情况随时调整剂量。每日体重的变化是最可靠的监测利尿剂效果和调整利尿剂剂量的指标。在利尿剂治疗的同时应适当限制钠盐的摄入量。制剂的选择:仅有轻度液体潴留而肾功能正常的心力衰竭患者可选用噻嗪类尤其适用于伴有高血压的心力衰竭患者。氢氯噻嗪mgd已达最大效应(剂量效应曲线已达平台期)再增量亦无效。有明显液体潴留特别当伴有肾功能受损时宜选用襻利尿剂如呋噻米。呋噻米的剂量与效应呈线性关系故剂量不受限制。对利尿剂的反应和利尿剂抵抗:对利尿剂的治疗反应取决于药物浓度和进入尿液的时间过程。轻度心力衰竭患者即使小剂量利尿剂也反应良好因为利尿剂从肠道吸收速度快到达肾小管的速度也快。然而随着心力衰竭的进展肠管水肿或小肠低灌注药物吸收延迟加之由于肾血流和肾功能减低药物转运受到损害。因而当心力衰竭进展恶化时常需加大利尿剂剂量。最终再大的剂量也无反应即出现利尿剂抵抗。此时可用以下方法克服:()静脉应用利尿剂:如呋噻米持续静滴(~mgh)。()种或种以上利尿剂联合使用。()应用增加肾血流的药物:如短期应用小剂量的多巴安或多巴酚丁胺(~μg·kg·min)。非甾体为吲哚美辛能抑制多数利尿剂的利钠作用特别是襻利尿剂并促进利尿剂的致氮质血症倾向应避免使用。(三)不良作用电解质丢失:利尿剂可引起低钾、低镁血症而诱发心律失常。当肾素血管紧张醛固酮系统高度激活时易于发生低钾、低镁血症。并用ACE抑制剂并给予保钾利尿剂特别是醛固酮受体拮抗剂螺内酯常能预防钾、镁的丢失较补充钾盐、镁盐更为有效且易耐受。RALES(RandomizedAldactoneEvaluationStudy)试验表明小剂量螺内酯(mgd)与ACE抑制剂以及襻利尿剂合用是安全的。出现低钠血症时应注意区别缺钠性低钠血症和稀释性低钠血症因二者治疗原则不同缺钠性低钠血症发生于大量利尿后属容量减少性低钠血症。患者可有体位性低血压尿少而比重高治疗应予补充钠盐。稀释性钠血症又称难治性水肿见于心力衰竭进行性恶化患者。此时钠、水有潴留而水潴留多于钠潴留故属高容量性低钠血症。患者尿少而比重偏低治疗应严格限制入水量并按利尿剂抵抗处理。.神经内分泌激活:利尿剂量的使用可激活内源性神经内分泌特别是肾素血管紧张素系统(RAS)。虽然AngⅡ水平的升高有助于支持血容量不足时的血压和肾功能然而神经内分泌的短期激活会增加电解质丢失的发生率和严重程度长期激活则会促进疾病的发展除非患者同时接受神经内分泌拮抗剂治疗。因而利尿剂应与ACE抑制剂以及β受体阻滞剂联合应用。.低血压和氮质血症:过量应用利尿剂可降低血压和损害肾功能但低血压和氮质血症也可能是心力衰竭恶化的表现。在后一种情况下如减少利尿剂用量可使病情加剧。心力衰竭患者如无液体潴留低血压和氮质血症可能与容量减少有关。这种患者如血压和肾功能的变化显著或产生症状则应减少利尿剂用量。然而如果患者有持续液体潴留则低血压和氮质血症有可能是心力衰竭恶化和外周有效灌注量降低的反映应继续维持所有的利尿剂并短期使用能增加终末器官灌注的药物如多巴胺或多巴酚丁胺。心力衰竭时利尿剂的应用要点l所有心力衰竭患者有液体潴留的证据或原先有过液体潴留者均应给予利尿剂。NYHA心功能Ⅰ级患者一般不需应用利尿剂。l应用利尿剂后心力衰竭症状得到控制临床状态稳定亦不能将利尿剂作为单一治疗。一般应与ACE抑制剂和β受体阻滞剂联合应用。l氯噻嗪适用于轻度液体潴留、肾功能正常的心力衰竭患者如有显著液体潴留特别当有肾功能损害时宜选用襻利尿剂如呋噻米。l利尿剂通常从小剂量开始(氢氯噻嗪mgd,呋噻米mgd)逐渐加量氯噻嗪mgd已达最大效应呋噻米剂量不受限制。l一旦病性控制(肺部音啰消失水肿消退体重稳定)即可以最小有效量长期维持一般需无限期使用。在长期细胞质期间仍应根据液体潴留情况随时调整剂量。l每日体重的变化是最可靠的监测利尿剂效果和调整利尿剂剂量的指标。l利尿剂用量不当有可能改变其他治疗心力衰竭药物的疗效和不良反应。如利尿剂用量不足致液体潴留可减弱ACE抑制剂的疗效和增加β受体阻滞剂治疗的危险。反之剂量过大引起血容量减少可增加ACE抑制剂和血管扩张剂的低血压反应及ACE抑制剂和AngⅡ受体阻滞剂出现肾功能不全的危险。l在应用利尿剂过程中如出现低血压和氮质血症而患者已无液体潴留则可能是利尿过量、血容量减少所致应减少利尿剂剂量。如患者有持续液体潴留则低血压和氮质血症很可能是心力衰竭恶化。终末器官灌注不足的表现应继续利尿并短期使用能增加肾灌注的药物如多巴胺或多巴酚丁胺。l出现利尿剂抵抗时(常伴有心力衰竭恶化)可用以下方法)静脉给予利尿剂如呋噻咪持续静滴(~mgd)。()种或种以上利尿剂联合应用。()应用增加肾血流的药物如短期应用小剂量的多巴胺或多巴酚丁胺(~μg·kg·min)。【Ⅰ、肯定为标准治疗的药物.心力衰竭的药物治疗】Ⅰ、肯定为标准治疗的药物二、ACE抑制剂ACE抑制剂有益于慢性心力衰竭的治疗主要通过个机制:()抑制RAS。()作用激酶Ⅱ抑制缓激肽的降解提高缓激肽水平。ACE抑制剂不仅抑制循环的RAS而且也抑制组织的RAS。研究表明组织的RAS在心力衰竭的病理机制中起重要作用。当心肌受到急性损伤时循环的RAS激活血浆中AngⅡ水平增高当心脏处于相对稳定状态时循环RAS活性降低但心脏组织ACE活性增加血管紧张素原mRNA水平上升AngⅡ引起培养心肌细胞和成纤维细胞DNA和蛋白质合成。因而组织RAS在心肌重塑中起关键作用。ACE抑制剂促进缓激肽的作用与抑制AngⅡ产生的作用同样重要。缓激肽降解减少可引起扩血管的前列腺素生成增多和抗增生的效果。动物实验证实ACE抑制剂对心室重塑和生存率的有益影响在应用AngⅡ受体阻滞剂的实验中未能见到且在合并使用激肽抑制剂时ACE抑制剂的有利作用即被对消。在临床上长期应用ACE抑制剂时尽管循环中AngⅡ水平不能持续抑制但ACE抑制剂仍能发挥长期效益。并用阿司匹林阻断了缓激肽介导的前列腺素合成会减弱ACE抑制剂对血液动力学和预后的有益作用。这些资料清楚表明ACE抑制剂的有益作用至少部分是由缓激肽所致。(一)临床试验结果SOLVD(StudiesofLeftVentricularDysfunction)试验对象为例缺血性或非缺血性心肌病伴轻、中度心力衰竭患者(NYHA心功能Ⅱ级和Ⅲ级)平均随访个月。结果证实依那普利可降低总病死率(一级终点)(P=)降低因心力衰竭住院或死亡危险的(P<)。VHeFTⅡ(VeteransHeartFailureTrialⅡ)试验中例缺血性或非缺血性心肌病伴轻中度心力衰竭患者(NYHA心功能Ⅱ级和Ⅲ级)随机分为依那普利组(最大剂量mgd)或肼屈嗪(mgd)加硝酸异山梨酯(mgd)组平均随访年。结果与血管扩张剂联合组比较依那普利组死亡的危险性降低(P=)。CONSENSUS(CooperativeNorthScandinavianEnalaprilSurvivalStudy)试验观察例缺血性或非缺血性心肌病伴严重心力衰竭(NYHA心功能Ⅳ级)患者随访个月。结果显示依那普利可降低总病死率(P=)。迄今为止已有个应用ACE抑制剂治疗心力衰竭的临床试验(例心力衰竭例死亡)不包括心肌梗死后患者。所有入选患者均为慢性收缩性心力衰竭LVEF<在利尿剂基础上加用ACE抑制剂并用或不用地高辛。结果都能改善临床症状对轻、中、重度心力衰竭均有效亦包括妇女、老人和不同病因的患者使死亡的危险性下降(可信限~)。亚组分析进一步表明ACE抑制剂能延缓心室重塑防止心室扩大的发展包括无症状心力衰竭患者。这些临床试验奠定了ACE抑制剂作为心力衰竭治疗的基石和首选药物的地位。(二)临床应用适应证:()所有左心室收缩功能不全(LVEF<)的患者均可应用ACE抑制剂除非有禁忌证或不能耐受无症状的左室收缩功能不全(NYHA心功能Ⅰ级)患者亦应使用可预防和延缓发生心力衰竭倦有体液潴留者应与利尿剂合用。()适用于慢性心力衰竭(轻、中、重度)患者的长期治疗不能用于抢救急性心力衰竭或难治性心力衰竭正在静脉用药者只有长期治疗才有可能降低病死率。为了达到长期治疗之目的医师和患者都应了解和坚信以下事实:①症状改善往往出现于治疗后数周至数月即使症状改善不显著ACE抑制剂仍可减少疾病进展的危险性。②ACE抑制剂治疗早期可能出现一些不良反应但一般不会影长期应用。禁忌证或须慎用ACE抑制剂的情况:对ACE抑制剂曾有致命性不良反应的患者如曾有血管神经性水肿、无尿性肾衰竭或妊娠妇女绝对禁用ACE抑制剂。以下情况须慎用:()双侧肾动脉狭窄。()血肌酐水平显著升高>μmolL(mgdl)。()高血钾症(>mmolL)。()低血压(收缩压<mmHg)低血压患者需经其他处理待血液动力学稳定后再决定是否应用ACE抑制剂。应用方法:()起始剂量和递增方法:治疗前应注意利尿剂已维持在最合适剂量。因液体潴留可减弱ACE抑制剂的疗效而容量不足又可加剧ACE抑制剂的不良反应。ACE抑制剂应用的基本原则是从很小剂量起始逐渐递增直至达到目标剂量(表)。一般每隔~天剂量倍增次。剂量调整的快慢取决于每个患者的临床状况。有低血压史、低钠血症、糖尿病、氮质血症以及服用保钾利尿剂者递增速度宜慢。ACE抑制剂的耐受性约。()目标剂量和最大耐受剂量:在上述的随机对照临床试验中ACE抑制剂的剂量不是根据患者治疗反应而定的而是达到了规定的目标剂量。临床上小剂量应用现象十分普遍以为小剂量也同样有效而且更好这是一种误解。一些研究表明大剂量较之小剂量对血液动力学、神经内分泌、症状和预后产生更大作用。赖诺普照利治疗和生存评价研究(AssessmentofTreatmentwithLisinoprilandSurvival,ATLAS)中大剂量组(~mgd)减少死亡和住院的复合危险性的作用优于小剂量组~mgd)而耐受性两组相同。因此应该尽量将剂量增加到目标剂量或最大耐受剂量。()维持应用:一旦剂量调整到目标剂量或最大耐受剂量应终生使用。ACE抑制剂的良好治疗反应通常要到~个月或更长时间才显示出来但即症状使症状改善并不明显仍应长期维持治疗以减少死亡或住院的危险性。撤除ACE抑制剂有可能导致临床状况恶化应予避免。()不同类型ACE抑制剂的效果和选择:目前已有的证据表明ACE抑制剂治疗慢性收缩性心力衰竭是一类药物的效应各种ACE抑制剂对心力衰竭患者的症状、临床状况、死亡率或疾病进展均无差别。各种ACE抑制剂药理学的差别如组织选择性、ACE结合部位、短或长效等对临床影响不大。因此在临床实践中各种ACE抑制剂均可应用。表常用ACE抑制剂的参考剂量药物起始剂量目标剂量卡托普利mg,次d~mg,次d依那普利mg,1次dmg,次d培哚普利mg,1次dmg,次d雷米普利~mg,次d~mg,次d苯那普利mg,1次d~mg,次d福辛普利mg,1次d~mg,次d西拉普利mg,1次d~mg,次d赖诺普利mg,1次d~mg,次d注:参考欧洲心脏学会心力衰竭指南(三)不良反应ACE抑制剂有二方面的不良反应:(1)与AngⅡ抑制有关的不良反应包括:低血压、肾功能恶化、钾潴留(2)激肽积聚有关的不良反应如咳嗽和血管性水肿。低血压:很常见在治疗开始几天或增加剂量时易发生。RAS激活明显的患者发生早期低血压反应的可能性最大这些患者往往有显著的低钠血症(<mmol/L〉或新近明显或快速利尿。防止方法:(1)密切观察下坚持以极小剂量起始。(2)先停用利尿剂1~2天以减少患者对RAS的依赖性。首剂给药如果出现症状性低血压重复给予同样剂量时不一定也会出现症状只要没有明显的体液潴留现象可减少利尿剂剂量或放宽盐的限制以减少对RAS的依赖性。多数患者经适当处理后仍适合应用ACE抑制剂长期治疗。肾功能恶化:肾脏灌注减少时肾小球滤过率明显依赖于AngⅡ介导的出球小动脉收缩的患者如NYHA心功能Ⅵ能或低钠血症的患者易致肾功能恶化。ACE抑制剂使用后肌酐显著升高〔>μmolL(mgdl)〕者严重心力衰竭较轻、中度心力衰竭者多见。伴肾动脉狭窄或合用甾体类抗炎制剂者易发生。减少利尿剂剂量肾功能通常会改善不需要停用ACE抑制剂。如因液体潴留而不能减少利尿剂剂量权衡利弊以“容忍”轻、中度氮质血症维持ACE抑制剂治疗为宜。服药后1周应检查肾功能尔后继续监测如血清肌酐增高>μmolL(mgdl)应停用ACE抑制剂。高血钾:ACE抑制剂阻止醛固酮合成而减少钾的丢失心力衰竭患者可能发生高钾血症严重者可引起心脏传导阻滞。肾功能恶化、补钾、使用保钾利尿剂尤其合并糖尿病时易发生高钾血症。ACE抑制剂应用后1周应复查血钾如血钾≥mmolL,应停用ACE抑制剂。咳嗽:ACE抑制剂引起的咳嗽特点为干咳见于治疗开始的几个月内要注意排除其他原因尤其是肺部淤血所致的咳嗽。停药后咳嗽消失再用干咳重现高度提示ACE抑制剂是引起咳嗽的原因。咳嗽不严重可以耐受者应鼓励继续用ACE抑制剂。如持续咳嗽影响正常生活可考虑停用并改用AngⅡ受体阻滞剂。血管性水肿:血管性水肿较为罕见(<)但可出现声带水肿危险性较大应予注意。多见于首次用药或治疗最初小时内。由于可能是致命性的因此如临床上一旦疑为血管神经性水肿患者应终生避免应用所有的ACE抑制剂。总之ACE抑制剂目前已确定是治疗慢性收缩性心力衰竭的基石。所谓标准治疗或常规治疗就是ACE抑制剂单用或加用利尿剂NYHA心功能Ⅱ、Ⅲ级患者加用β受体阻滞剂地高辛可合用亦可不用。ACE抑制剂在心力衰竭的应用要点l全部收缩性心力衰竭患者必须应用ACE抑制剂包括无症状性心力衰竭LVEF<者除非有禁忌证或不能耐受。L必须告知患者:()疗效在数周或数月后才出现即使症状未见改善仍可降低疾病进展的危险性。()不良反应可能早期就发生但不妨碍长期应用。LACE抑制需无限期、终生应用。LACE抑制剂一般与利尿剂合用如无液体潴留时亦可单独应用一般不需补充钾盐。ACE抑制剂亦与β受体阻滞剂和(或)地高辛合用。LACE抑制剂禁忌证或须慎用的情况:对ACE抑制剂曾有致命性不良反应的患者如曾有血管神经水肿无尿性肾衰竭或妊娠妇女绝对禁用ACE抑制剂。以下情况须慎用:()双侧肾动脉狭窄。()血肌酐水平显著升高>μmolL(mgdl)。()高血钾症(>mmolL)。()低血压(收缩压<mmHg)低血压患者需经其他处理待血液动力学稳定后再决定是否应用ACE抑制剂。lACE抑制剂的剂量:必须从极小剂量开始如能耐受则每隔~天剂量加倍。滴定剂量及过程需个体化起始治疗前需注意利尿剂已维持在最合适剂量。起始治疗后~周内应监测肾功能和血钾以后定期复查。根据ATLAS临床试验结果推荐应用大剂量。ACE抑制剂的目标剂量或最大耐受量不根据患者治疗反应来决定只中患者能耐受可一直增加到最大耐受量一旦达到最大耐受量后即可长期维持应用。【Ⅰ、肯定为标准治疗的药物.心力衰竭的药物治疗】Ⅰ、肯定为标准治疗的药物三、β受体阻滞剂肾上腺素能受体通路的过度激活对心脏有害。人体衰竭心脏去甲肾上腺素(NE)的浓度已足以产生心肌细胞的损伤。体外试验证明NE刺激心肌细胞肥大和胚胎基因的再表达。成年大鼠心肌细胞培养模型显示NE通过β受体通路使心肌细胞产生凋亡。体外试验证明NE作用于β受体刺激成纤维细胞DNA和蛋白质合成。过度表达人体β受体、Gαs蛋白的转基因小鼠模型产生显著的心肌病表型最终心腔扩大收缩功能障碍。Gs蛋白过度表达的模型还使心肌细胞凋亡增加。过度表达人体β受体的转基因小鼠与其他心肌病遗传模型交配的交叉模型心力衰竭和心肌重塑加速。慢性β受体阻断可防止心肌病的发展。上述资料充分说明慢性肾上腺素能系统的激活介导心肌重塑而β受体信号转导的致病性明显大于β、α受体。这就是应用β受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭的理论基础。目前有证据用于心力衰竭的β受体阻滞剂有选择性β受体阻滞剂如美托洛尔、比索洛尔兼有β、β和α受体阻滞作用的制剂如卡维地洛、布新洛尔(bucindolol)。(一)临床试验结果美托洛尔:MERITHF(MetoprololCRXLRandonmisedInterventionTrialinHeartFailure)共入选例缺血性或非缺血性心肌病、NYHA心功能Ⅱ~Ⅳ级患者平均随访个月。由于美托洛尔缓释片组总死亡率显著降低%(P=)而提前结束试验。此外心血管死亡率降低%(P=)心力衰竭引起的死亡降低%(P=)特别是猝死下降%(P=)。亚组分析显示列LVEF<(平均)NYHA心功能Ⅲ~Ⅳ级严重心力衰竭患者美托洛尔缓释片组(n=)与安慰剂组(n=)的死亡率分别为和死亡危险性降低(P=)猝死降低(P=)。比索洛尔:CIBISⅡ(CardiacInsufficiencyBisoprololStudyⅡ)入选例缺血性或非缺血性心肌病伴中、重度心力衰竭患者(主要是NYHA心功能Ⅲ级)比索洛尔最大剂量mgd平均随访个月。总死亡率降低(p<)任何原因的住院率降低(P=)心力衰竭恶化的住院率降低(P<)猝死降低(P=)。由于上这结果本试验亦提前结束。卡维地洛:US卡维地洛试验由四项试验组成部组成共入选例缺血性或非缺血性心肌病患者。其中、项试验均未能达到预定的主要终点即改善运动耐量但均降低死亡和住院的复合危险性(二级终点)有关存活率的综合分析安慰剂组死亡率(n=)卡维地洛组死亡率(n=)卡维地洛组降低死亡危险性(P=)(非事先设定的终点)因而提前结束试验。COPERNICUS试验(CarvedilolProspectiveRandomisedCumulativeSurvivalTrial)入选例休息或轻微活动时有心力衰竭症状LVEF<(平均)的严重心力衰竭患者平均随访个月安慰剂组年死亡率卡维地洛组显著降低死亡率(P=)而提前结束试验。布新洛尔:BEST试验(BetablockerEvaluationSurvivalTrial)共入选例NYHA心功能Ⅲ、Ⅳ级心力衰竭患者以NYHA心功能Ⅲ级为主(占)。布新洛尔降低死亡率但未达到统计学差异(P=)。二级终点心血管死亡率降低(P=)心力衰竭的住院率降低(P<)。由于总死亡率无显著降低而提前结束。小结:目前为止已有个以上随机对照试验超过例心力衰竭患者应用β受体阻滞剂治疗。所有入选患者均是收缩功能障碍(LVEF<)NYHA心功能分级主要是Ⅱ、Ⅲ级。结果均显示长期治疗慢性心力衰竭能改善临床情况、左室内功能降低死亡率和住院率。这些试验都是在应用ACE抑制剂和利尿剂的基础上加用β受体阻滞剂。根据荟萃分析个应用ACE抑制剂的临床试验(例心力衰竭、例死亡死亡危险性下降(CI~)而β受体阻滞剂并用ACE抑制剂的荟萃分析死亡危险性下降(CI~)提示同时抑制二种神经内分泌系统可产生相加效应。临床应用.适应证:所有NYHA心功能Ⅱ、Ⅲ级患者病性稳定LVEF<者均必须应用β受体阻滞剂除非有禁忌证或不能耐受。上述患者应尽早开始应用β受体阻滞剂不要等到其他疗法无效时才用因患者可能在延迟用药期间死亡。而β受体阻滞剂如能早期应用有可能防止死亡。应在ACE抑制剂和利尿剂的基础上加用β受体阻滞剂洋地黄亦可应用。病性不稳定的或NYHA心功能Ⅳ级的心力衰竭患者一般不用β受体阻滞剂。但NYHA心功能Ⅳ级患者如病情已稳定无液体潴留体重恒定且不需静脉用药者可考虑在严密监护下由专科医师指导应用。β受体阻滞剂是一作用强大的负性肋力药治疗初期对心功能有抑制作用但长期治疗(≥个月)则一致改善心功能LVEF增加。因此β受体阻滞剂只适用于慢性心力衰竭的长期治疗绝对不能作为“抢救”治疗应用于急性失代偿性心力衰竭难治性心力衰竭需静脉应用正性肌力药和因大量液体潴留需强力利尿者。虽然β受体阻滞剂能掩盖低血糖的症状但有资料表明糖尿病患者获益更多所以心力衰竭伴糖尿病者仍可应用。医师应向患者交待:()症状改善常在治疗~个月后才出现。()即使症状未能改善β受体阻滞剂仍能减少疾病进展的危险。()不良反应可在治疗早期就发生但一般并不妨碍长期治疗。.禁忌证:支气管痉挛性疾病、心动过缓(心率<min)、二度及以上房室传导阻滞(除非已安装起搏器)均不能应用。.临床应用注意点:()需从极低剂量开始如美托洛尔缓释片mg每天次比索洛尔mg每天次卡维地洛mg每天次。如患者能耐受前一剂量可每隔~周将剂量加倍如前一较低剂量出现不良反应可延迟加量直至不良反应消失。如此谨慎的用药则β受体阻滞剂的早期不良反应一般均不需停药。临床试验β受体阻滞剂耐受性为~。()起始治疗前和治疗期间患者必须体重恒定已无明显液体潴留利尿剂已维持在最合适剂量。如患者有体液不足易产生低血压如有液体潴留有余地则有增加心力衰竭恶化的危险()如何确定最大剂量:β受体阻滞剂治疗心力衰竭的剂量原则与ACE抑制剂相同并不按患者的治疗反应来定应增加到事先设定的靶剂量。如患者不能耐受靶剂量亦可用较低剂量即最大耐受量。临床试验表明高剂量优于低剂量但低剂量仍能降低死亡率因此如不能耐受高剂量低剂量仍应维持应用。目标剂量如何确定目前尚不明确可参考临床试验所用的最大剂量。因国人缺少有关资料而且β受体阻滞剂的个体差异很大因此治疗应个体化以达到最大耐受量但清醒静息心率不宜<次min。一旦达到目标剂量或最大耐受量后一般长期维持并不困难。应避免突然撤药以防引起病情显著恶化。如在β受体阻滞剂用药期间心力衰竭有轻或中度加重首先应调整利尿剂和ACE抑制用量以达到临床稳定。如病情恶化需静脉用药时可将β受体阻滞剂暂时减量或停用病情稳定后再加量或继续应用。如需静脉应用正性肌力药时磷酸二酯酶抑制剂较β受体阻滞剂更为合适因后者的作用可被β受体阻滞剂所拮抗。()必须监测以下情况:①低血压:特别是α受体阻滞剂作用的制剂易于发生。一般在首剂或加量的~h内发生。通常重复用药后可自动消失。为减少低血压的危险可将ACE抑制剂或血管扩张剂减量或与β受体阻滞剂在每日不同的时间应用以后再恢复ACE抑制剂的用量。一般情况下不主张将利尿剂减量因恐引起液体潴留除非上述措施无效。②液体潴留与心力衰竭:常在起始治疗~d后体重增加如不处理~周后常致心力衰竭恶化。因此应要求患者每日称体重如有增加应立即增加利尿剂用量直至体重恢复到治疗前水平。③心动过缓和房室传导阻滞:低剂量β受体阻滞剂不易发生这类不良反应但在增量过程中危险性亦逐渐增加。如心率<min或出现二、三度房室传导阻滞应将β受体阻滞剂减量或停用。此外医生应注意药物相互作用的可能性。β受体阻滞剂制剂的选择:临床试验表明选择性β受体阻滞剂与非选择性β兼α受体阻滞剂同样可降低死亡率和罹患率。二种制剂究竟何者为优目前虽有一些试验但样本量偏小力度不够使用的是血液动力学等替代终点等因而尚不足以定论。目前的意见是:选择性β受体阻滞剂美托洛尔、比索洛尔和非选择性β兼α受体阻滞剂卡维地洛均可用于慢性心力衰竭。β受体阻滞剂在心力衰竭的应用要点l所有慢性收缩性心力衰竭NHYA心功能Ⅱ、Ⅲ级患者LVEF<病性稳定者均必须应用β受体阻滞剂除非有禁忌征或不能耐受。l应告知患者:()症状改善常在治疗~个月后才出现即使症状不改善亦能防止疾病的进展。()不良反应常发生在治疗早期一般不妨碍长期用药。lβ受体阻滞剂不能应用于“抢救”急性心力衰竭患者包括难治性心力衰竭需静脉给药者。lNYHA心功能Ⅳ级心力衰竭患者需待病情稳定(d内未静脉用药已无液体潴留并体重恒定)后在严密监护下由专科医师指导应用。l应在ACE抑制剂和利尿剂基础上加用β受体阻滞剂、地高辛亦可应用。lβ受体阻滞剂的禁忌证l支气管痉挛性疾病l心动过缓(心率<次min)。l二度及以上房室传导阻滞(除非已安装起搏器)。l有明显液体潴留需大量利尿者暂时不能应用。β受体阻滞剂的起始和维持治疗l起始治疗前患者已无明显液体潴留体重恒定利尿剂已维持在最合适剂量。lβ受体阻滞剂必须从极小剂量开始(美托洛尔mgd、比索洛尔mgd、卡维地洛mg次d)。每~周剂量加倍。l达最大耐受量或目标剂量后长期维持不按照患者的治疗反应来确定剂量。β受体阻滞剂应用时的监测l低血压:特别是有α受体阻滞作用的制剂易于发生一般在首剂或加量的~h内发生。可将ACE抑制剂或扩血管剂减量或与β受体阻滞剂在每日不同时间应用一般不将利尿剂减量。l液体潴留有余地和心力衰竭恶化:常在起始治疗~d体重增加如不处理~周后常致心力衰竭恶化。应告知患者每日称体重如有增加立即加大利尿剂用量。l心动过缓和房室阻滞:与β受体阻滞剂量大小成正比如心率<min或出现二、三度房室传导阻滞应将β受体阻滞剂减量或停用。【Ⅰ、肯定为标准治疗的药物.心力衰竭的药物治疗】Ⅰ、肯定为标准治疗的药物一、洋地黄制剂洋地黄通过抑制心力衰竭心肌细胞膜NaKATP酶使细胞内Na水平升高促进NaCa交换细胞内Ca水平提高从而发挥正性肌力作用。长期以来洋地黄对心力衰竭的治疗过程过分归因于正性力作用。然而洋地黄的作用部分是与非心肌组织NaKATP酶的抑制有关。副交感传入神经的NaKATP酶受抑制提高了位于左室内、左房和右房入口处、主动脉弓和颈动脉窦的压力感受器的敏感性抑制性传入冲动的数量增加进而使中枢神经系统下达的交感兴奋性减弱。此外肾脏的NaKATP酶受抑可减少肾小管对钠的重吸收增加钠向远曲小管的转移导致肾脏分泌肾素减少。这些研究结果引出了一个假说即洋地黄对心力衰竭并非作为正性肌力药物而主要是通过降低神经内分泌系统的活性起到治疗作用。尽管洋地黄作为传统的正性肌力药已应用于心力衰竭的治疗余年地高辛是惟一经过安慰剂对照临床试验评估的洋地黄制剂也是唯一被美国食品与药品监督委员会(FDA)确认能有效地治疗慢性心力衰竭的洋地黄制剂目前应用最为广泛。(一)临床试验结果一些安慰剂对照的临床试验结果均显示轻、中度心力衰竭患者经~个月的地高辛治疗能改善症状和心功能提高生活质量和运动耐量不论基础心律是窦性心律或心房颤动、缺血或非缺血性心肌病、合并或不合并使用ACE抑制制、心力衰竭患者均能从地高辛治疗中获益。停用地高辛可导致血液动力学和临床症状的恶化。如PROVED(ProspectiveRandomizedStudyOfVentricularFailureandtheEfficacyofDigoxin)试验中停用地高辛周单用利尿剂的对照组与地高辛并利尿剂组相比两组的恶化率分别为与RADIANCE(RandomizedAssessmentofDigoxinonInhibitorsoftheAngiotensinconvertingEnzyme)试验撤除地高辛后应用ACE抑制剂组与地高辛、ACE抑制剂和利尿剂三者联用组相比两组的恶化率分别为与。然而所有上述这些随访时间较短的临床试验不能提供地高辛能否改善心力衰竭存活率和疾病进展的证据。年发表的DIG(DigitalisInvestigationCrouptrial)试验是惟一的一项以死亡率作为主要终点的长期临床试验次要终点是观察地高辛是否降低因心力衰竭恶化的住院率。入选窦性心律患者例平均LVEFNYHA心功能Ⅱ级患者占Ⅳ级。在标准治疗(ACE抑制剂和利尿剂)的基础上随机分为安慰剂组和地高辛组标准剂量为mgd(患者)最大剂量mgd治疗~个月(平均个月)。结果显示地高辛对总死亡率的影响为中性在年的随访中两组的心血管死亡率均为(P=)因心力衰竭恶化而死亡的危险性地高辛有降低趋势(P=)(因其他原因导致的死亡数轻度增加因而该作用被抵消)。地高辛组显著降低因心力衰竭住院的危险性(P≤)但所有原因的住院危险性仅降低。地高辛还可改善运动耐量和左室功能。进一步的分析表明高危患者(LVEF<,NYHA心功能Ⅲ或Ⅳ级心力衰竭和心脏明显增大即心胸比值>)的危险性降低更明显。患者对地高辛的耐受性良好治疗组与对照组的毒性反应为和治疗组中仅因毒性反应住院。这一试验表明虽然地高辛对死亡率的影响是中性但它是正性肌力药中惟一的长期治疗不增加死亡率的药物。其次肯定了地高辛的长期临床疗效特别是对重症患者还进一步确定了对窦性心律患者的疗效。与医师的传统观念相反地高辛应用安全、耐受性良好。不良反应主要见于大剂量时但大剂量对治疗心力衰竭并不需要。(二)临床应用.洋地黄在心力衰竭治疗中的作用:地高辛是一种有效、安全、使用方便、价格低廉的心力衰竭治疗的辅助药物。鉴于地高辛对心力衰竭死亡率的下降没有作用不存在推迟使用会影响存活率的可能性因此地高辛的早期应用并非必要。建议先使用那些能减少死亡和住院危险的药物(ACE抑制剂和β受体阻滞剂)如果症状仍持续存在则加用地高辛。.患者的选择:地高辛被推荐应用于改善心力衰竭患者的临床状况应与利尿剂、某种ACE抑制剂和β受体阻滞剂的治疗但症状改善欠佳应及早使用地高辛。如果可以确定患者对ACE抑制剂或β受体阻滞剂的反应良好并足以控制症状此时可以停用地高辛。如果某患者仅使用地高辛则应该加用ACE抑制剂或β受体阻滞剂。尽管β受体阻滞剂对于控制运动时心室率的增加可能较为有效然而地高辛更适宜于心力衰竭伴有快速心室率的心房颤动患者。地高辛不能用于窦房阻滞、二度或高度房室传导阻滞无永久起搏器保护的患者。与能抑制窦房结或房室结功能的药物(如胺碘酮、β受体阻滞剂)合用时尽管患者常可耐受地高辛治疗但须谨慎。一般而言急性心力衰竭并非地高辛的应用指征除非伴有快速心室率的心房颤动。急性心力衰竭应使用其他合适的治疗措施(常为静脉给药)地高辛仅可作为长期治疗措施的开始阶段而发挥部分作用。不推荐地高辛用于无症状的左室收缩功能障碍(NYHA心功能Ⅰ级)的治疗因为治疗这类患者的惟一的理由是预防心力衰竭的发展然而尚无证据表明地高辛对这类患者有益。地高辛的使用方法:目前多采用自开始即用固定的维持量给药方法即维持量疗法~mgd对于岁以上或肾功能受损者地高辛宜用小剂量(mg)每日次或隔日次。必要时如为了控制心房颤动的心室率可采用较大剂量(~mgd)但不宜作为窦性心律心力衰竭患者的治疗剂量而且在同时应用β受体阻滞剂的情况下一般并不需要。虽然有学者提倡使用地高辛血清浓度测定的方法指导地高辛剂量的选择但是尚无证据表明所测得血清地高辛浓度可以反映地高辛的剂量是否恰当。地高辛放射免疫测定法要用于帮助判断洋地黄中毒而非疗效的评估。血清地高辛浓度与治疗作用间没有联系而且尚不清楚在心力衰竭的治疗中大剂量地高辛是否比小剂量更有效。洋地黄的不良反应:地高辛的主要不良反应包括:()心律失常(期前收缩、折返性心律失常和传导阻滞)。()胃肠道症状(厌食、恶心和呕吐)。()神经精神症状(视觉异常、定向力障碍、昏睡及精神错乱)。这些不良反应常出现在血清地高辛浓度>ngml时但也可见于地高辛水平较低时。无中毒者和中毒者血清地高辛浓度间有明显重叠现象特别在低血钾、低血镁、甲状腺功能低下时。奎尼丁、维拉帕米、普鲁卡因酰胺、胺碘酮、双异丙吡胺、普罗帕酮等与地高辛合用时可使血清地高辛浓度增加从而增加洋地黄中毒的发生率此时地高辛宜减量。尽管传统上经常强调洋地黄的不良反应多但近来的临床报告指出大多数心力衰竭患者对地高辛具有良好的耐受性地高辛的不良反应主要出现在大剂量用药时而临床上产生效益大剂量并不需要。这些观察结果提示地高辛的治疗量范围(治疗量与中毒量的比值)并非像以往所担忧的那么狭窄。至于长期使用地高辛有研究显示即使血清浓度维持在一般认为的治疗剂量范围内(<ngml)患者在短期治疗中能很好地耐受但可能有不良的心血管作用。还有研究显示长期应用地高辛可能增加心肌梗死或猝死的危险性而临床上并无典型的洋地黄中毒的征象。洋地黄在心力衰竭治疗中的应用要点l地高辛应用的目的在于改善收缩性心力衰竭患者的临床状况应与利尿剂、某种ACE抑制剂和β受体阻滞剂联合应用。地高辛也可用于伴有快速心室率的心房颤动患者尽管β受体阻滞剂可能对运动时心室率增加的控制更为有效。l地高辛没有明显的降低心力衰竭患者死亡率的作用因而不主张早期应用。不推荐应用于NYHA心功能Ⅰ级患者。l地高辛常用剂量mgd。岁以上肾功能减退者宜用mg日次或隔日次。l虽然有学者主张应用地高辛血清浓度测定指导选择地高辛的合适剂量但尚无证据支持这一观点。l与传统观念相反地高辛苦安全、耐受性良好。不良反应主要见于大剂量时但大剂量对治疗心力衰竭并不需要。l长期应用地高辛剂量在一般认可的治疗范围内是否会产生不良的心血管作用目前还不清楚。【Ⅰ、肯定为标准治疗的药物.心力衰竭的药物治疗】Ⅱ、其他药物一、醛固酮拮抗剂进一步抑制心力衰竭患者肾素血管紧张素系统作用的另一项措施就是阻断醛固酮(ALD)的效应例如应用ALD受体拮抗剂螺内酯。已证实人体心肌ALD受体。ALD除引起低镁、低钾外可致自主神经功能失调交感神经激活而副交感神经活性降低。更重要的是ALD有独立于AngⅡ和相加于AngⅡ对心脏结构和功能的不良作用。对大鼠研究表明小剂量的螺内酯即能防止ALD引起的双室心肌纤维化。当仅有左室肥厚时ALD可使左、右心室Ⅰ、Ⅲ型胶原mRNA表达增加说明ALD对心肌纤维化的作用并非继发于心室负荷的增加。人心力衰竭时心室醛固酮生成及活化增加且与心力衰竭严重程度呈正比。因而ALD促进心肌重塑特别是心肌纤维化从而促进心力衰竭的发展。心力衰竭患者短期应用ACE抑制剂时可降低血ALD水平但长期应用时血ALD水平却不能保持稳定、持续的降低即所谓“醛固酮逃逸现象”(ALDescape)。高血压患者应用ACE抑制剂数月后血ALD水平即上升。心力衰竭患者ACE抑制剂可急性降低血ALD水平但长期应用作用微弱仅降左右且个体差异大血ALD水平波动范围大。即使ACE抑制剂能降低静息ALD水平亦不能防止运动后AngⅡ和ALD水平的升高。因此如能在ACE抑制剂基础上加用醛固酮受体拮抗剂能进一步抑制ALD的有害作用可望有更大的益处。(一)临床试验结果RALES(RandomizedAldactoneEvaluationStudy)验证了上述假说共入选例缺血性或非缺血性心肌病伴重度心力衰竭(近期或目前为NYHA心功能Ⅳ级)患者在常规治疗基础上随机加用安慰剂或螺内酯(最大剂量mgd)平均应用个月试验的一级终点是总死亡率。结果总死亡率降低因心力衰竭住院率降低任何原因引起的死亡或住院的复合终点降低(P均<)。由于上述结果资料和安全监测委员会建议提前结束试验。螺内酯耐受性良好仅约~患者有男性乳房增生症。(二)临床应用建议根据上述结果建议对近期或目前为NYHA心功能Ⅳ级心力衰竭患者可考虑应用小剂量的螺内酯mgd。至于醛固酮拮抗剂在轻、中度心力衰竭的有效性和安全性则尚有待确定。【Ⅱ、其他药物.心力衰竭的药物治疗】Ⅱ、其他药物二、AngⅡ受体阻滞剂在近年已确立了ACE抑制剂在慢性收缩性心力衰竭治疗的重要地位该类药物的许多益处与能抑制心室重塑的进一步发展有关这一作用的机制尚未完全明了但认为主要是通过抑制了AngⅠ转换成AngⅡ减少后者与AngⅡ受体结合从而抑制了心力衰竭时RAS系统的长期激活。ACE抑制剂还可减少缓激肽的分解促使血管内皮释放舒血管物质这一作用可能对心力衰竭有益但尚未在临床上证实。与ACE抑制剂不同AngⅡ受体阻滞剂(ARB)可阻断经ACE和非ACE途径产生的AngⅡ和AngⅡ受体结合。因此理论上此类药物对AngⅡ不良作用的阻断比ACE抑制剂更直接、更完全。应用ARB后血清AngⅡ水平上升与AngⅡ受体结合加强可能发挥有利的效应。ARB对缓激肽的代谢无影响因此不能通过提高血请缓激肽浓度发挥可能对心力衰竭有利的作用但也不会产生可能与之有关的咳嗽不良反应。应用ARB治疗心力衰竭希望疗效至少等同于ACE抑制剂而不良反应更少。(一)临床试验的结果年首次发表了应用ARB治疗心力衰竭临床试验ELITE(EvaluationofLosartanInTheElderly)的结果该试验有例NYHA心功能Ⅱ~Ⅳ级LVEF≤年龄≥岁的缺血性或非缺血性心肌病心力衰竭患者比较了在常规治疗基础上氯沙坦(剂量递增至mgd)和卡托普照利(剂量递增至mgd)的疗效发现氯沙坦组的死亡危险较卡托普利组低。在随后的ELITEⅡ(EvaluationofLosartanInTheElderlyⅡ)试验采用相同的方法在例年龄>岁的缺血性或非缺血性凡肌病心力衰竭患者比较上述两种药物的疗效却未能证实氯沙坦在降低病死率、减少住院等方面优于卡托普照利。但两试验中因咳嗽退出试验者氯沙坦组明显较少。年AHA会议上宣布发ValHeFT试验的初步结果该试验观察在常规心力衰竭治疗基础上(包括应用ACE抑制剂和β受体阻滞剂者)加用缬沙坦或安慰剂的疗效差别入选患者例药物剂量mg每天次增至mg每天次平均随访时间超过年患者中应用ACE抑制剂者应用β受体阻滞剂。结果显示与安慰剂组比较缬沙坦组病死率、病残率联合终点的危险性降低(P=)心力衰竭住院率下降(P=)。上述临床试验的结果虽不完全一致但也证实了ARB治疗慢性心力衰竭有效。(二)临床应用建议.ARB治疗心力衰竭有效但其效应是否相当于或是优于ACE抑制剂尚未定论当前仍不宜以ARB取代ACE抑制剂广泛用于心力衰竭治疗。未应用过ACE抑制剂和能耐受ACE抑制剂的心力衰竭患者仍以ACE抑制剂为首选。.ARB可用于不能耐受ACE抑制剂不良反应的心力衰竭患者如有咳嗽血管性水肿时。ARB和ACE抑制剂相同亦引起低血压高血钾及肾功能恶化应用时仍需小心。.心力衰竭患者对β受体阻滞剂有禁忌证时可缬沙坦与ACE抑制剂合用。ARB在心力衰竭的应用要点lARB治疗心力衰竭有效但未证实相当于或是优于ACE抑制剂。l未应用过ACE抑制剂和能耐受ACE抑制剂的患者不宜用ARB取代。l可用于不能耐受ACE抑制剂的患者。lARB与ACE抑制剂相同亦能引起低血压高力钾及肾功能损害恶化。l心力衰竭患者对β受体阻滞剂有禁忌证时可ARB与ACE抑制剂合用。【Ⅱ、其他药物.心力衰竭的药物治疗】Ⅱ、其他药物三、钙拮抗剂钙拮抗剂是一类特殊的血管扩张剂它们具有扩张全身和冠状动脉循环的阻力型动脉血管的作用。这些作用在理论上应可改善心脏作功和缓解心肌缺血但对照的临床试验未能证实这些可能的有益作用。临床上应用钙拮抗剂未改善心力衰竭患者的症状或提高其运动耐量短期和长期使用这类药物治疗可导致严重的不良心血管反应。尽管所有的钙拮抗剂都对心力衰竭可能有不良作用但它们的药理作用有所不同。有些钙拮抗剂更选择性地作用于周围血管对心脏的抑制可能相对较轻而另一些可能直接对抗在心力衰竭进展中可能起作用的分子机制。这些药理学差异在心力衰竭患者的临床意义仍有待明确。(一)临床试验结果很多钙拮抗剂短期治疗时可导致肺水肿和心原性休克长期应用使心力衰竭患者心功能恶化和死亡的危险性增加。虽然这些不良反应被归因于可能是这些药物抑制心脏收缩和激活内源性神经内分泌系统的作用但这些机制的重要性有不明确。使用缓释剂型或长效药物或使用血管选择性药物可减少这些对心力衰竭的恶化作用但这两种途径均未能成功地预防与使用钙拮抗剂相关的心血管并发症的发生。近来的研究集中于评价更新的钙拮抗剂(即氨氯地平和非洛地平)对心力衰竭的作用。已完成的大规模临床试验有个:PRAISE(ProspectiveRandomizedAmlodipineSurvivalEvaluation)试验中缺血或非缺血性心肌病伴严重(NYHA心功能ⅢBⅣ级)心力衰竭患者例在常规治疗的基础上随机分组接受安慰剂或氨氯地平(mgd)治疗~个月)(平均个月)。氨氯地平对主要终点(总死亡率和主要心血管事件住院的复合危险)影响为中性但有降低总死亡率的趋势(P=)。所观察到的事件数足以除外氨氯地平对存活率可能有不良作用的可能性。尽管在PRAISE的非缺血性心肌病亚组氨氯地平伴有的总死亡率下降(P=)但在仅入选非缺血性心肌病的心力衰竭患者的PRASEⅡ试验中未见氨氯地平降低总死亡率。在VHeFTⅢ(VasodilatorHeartFailureTrialⅢ)中因缺血或非缺血性心肌病的轻至中度心力衰竭患者例在常规治疗基础上被随机分组接受安慰剂或缓释非洛地平(mgd)治疗~个月(平均个月)。非洛地平对运动耐量或总死亡率无作用。但致死的事件数较少因此该试验不评价非洛地平对生存率的真正作用。(二)临床应用建议由于缺乏支持钙拮抗剂有效性的证据这类药物不宜用于治疗心力衰竭。评价较新的钙拮抗剂的大规模临床试验未提供令人信服的证据显示长期应用这些药物可改善心力衰竭患者即使用于治疗这些患者的高血压或心绞痛应避免使用大多数的钙拮抗剂。在现有可提供临床应用的钙拮抗剂中临床试验仅对氨氯地平和非洛地平提供有长期应用的安全性资料有令人信服的证据表明氨氯地平对存活率无不利影响。但不能提高生存率。钙拮抗剂在心力衰竭治疗中的作用要点l由于缺乏钙拮抗剂治疗心力衰竭疗效的证据该类药物不宜用于心力衰竭治疗。l考虑用药的安全性即使用于治疗心绞痛或高血压在大多数的心力衰竭患者应避免使用大多数的钙拮抗剂。在现有供临床应用的钙拮抗剂中只有氨氯地平和非洛地平有临床试验显示长期用药的安全性氨氯地平对生存率无不利影响。【Ⅱ、其他药物.心力衰竭的药物治疗】Ⅱ、其他药物四、环腺苷酸依赖性正性肌力药的静脉应用环腺苷酸(cAMP)依赖性正性肌力药包括:()β肾上腺素能激动剂:如多巴酚丁胺()磷酸二酯酶抑制剂如米力农。这两种药物均通过提高细胞内cAMP水平而增加心肌收缩力而且兼有外周血管扩张作用短期应用均有良好的血液动力学效应。然而长期口服时不仅不能改善症状或临床情况反能增加死亡率。口服氨力农由于有严重不良反应(肝功能异常、发热、血小板减少、胃肠道不适)已从市场撤销。长期口服米力农的ROMISE(ProspectiveRandomizedMilrinoneSurvivalEvaluationTrial)试验和口服Ⅰbopamin的PRIMEⅡ(SecondPrespectivRandomizedStudyofⅠbopamineonMortalityandEfficacy)试验分别入选例和例NYHA心功能Ⅲ、Ⅳ级心力衰竭患者均因治疗组死亡率显著增加而提前中止试验。此后临床医师试图应用长期间歇静脉滴注的方法来减少其他危害性主要应用多巴酚丁胺和米力农。(一)临床试验结果几乎所有的资料均来自开放性无对照的试验且样本量小观察时间短因而不能提供可靠的信息。仅有个安慰剂对照、间歇静脉应用、治疗时间>个月的试验其结果和上述长期口服治疗的试验相同亦因为治疗组的死亡危险性增加而提前中止试验。由于缺乏有效的证据以及考虑到药物的毒性美国FDA心肾药物顾问委员会建议修改所有静脉应用正性肌力药物的标签说明不主张长期应用。(二)临床应用建议由于缺乏cAMP依赖性正性肌力药有效的证据以及考虑到药物的毒性不主张对慢性心力衰竭患者长期、间歇静脉滴注此类正性肌力药。对心脏移植前的终末期心力衰竭、心脏手术后心肌抑制所致的急性心力衰竭、以及难治性心力衰竭可考虑短期支持应用~d。推荐剂量:多巴酚丁胺~μg·kg·min米力农μgkg负荷量继以~μg·kg·min。CAMP正性肌力药的静脉应用l由于缺乏有效的证据以及考虑对此类药物的毒性不主张对慢性心力衰竭患者长期、间歇静脉滴注此类正性肌力药。l对心脏移植前的终末期心力衰竭、心脏手术后心肌抑制所致的急性心力衰竭、以及难治性心力衰竭可考虑短期支持应用~天。l推荐剂量:多巴酚丁~μg·kg·min米力农:μgkg负荷量继以~μg·kg·min。

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