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第四十二章 四环素类及氯霉素类抗生素
四环素类药物的非抗菌作用研究与应用
长期大量应用四环素类药物导致细菌对四环素、土霉素、金霉素等天然品种呈高度耐药性，目前这些药物几乎不再用于细菌性感染的治疗。半合成类药物多西环素、米诺环素等因较强抗菌活性和相对少的细菌耐药性，可用于敏感菌所致的轻、中度感染，如牙周炎。近年来发现，四环素类药物治疗牙周炎除了其抗菌作用外，另一个更重要的作用是其对机体的调节作用（非抗菌作用）。国内、外大量临床资料证明，四环素类药物能有效改善各项牙周指数，提高牙周炎治疗的成功率。
龈沟液中多西环素的药物浓度比血浆中高2～4倍，米诺环素高5倍。四环素类药物对多种牙周可疑致病菌如牙龈卟啉单胞菌、伴放线放线杆菌皆有较强抑菌作用。有研究显示，米诺环素对牙周主要致病菌的抑菌效果较好，其抗菌谱较其他药物更理想，可作为牙周炎急性发作时的首选药物。四环素类药物可黏附于牙根
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面，不易被龈沟液冲离牙周袋,可长期保存其抗菌活性和对宿主的调节作用。
四环素类药物除了良好的抗菌作用外，还具有调节宿主反应的非抗菌作用机制。①胶原酶抑制作用，胶原酶能广泛降解胶原纤维，破坏牙周结缔组织，促进牙槽骨吸收，加重牙周炎。胶原酶的活性水平与牙周炎症呈正相关关系。四环素类药物通过与胶原酶活化所必需的金属阳离子络合，抑制胶原酶的产生与分泌。四环素类药物抑制胶原酶的作用并不依赖其抗菌活性，去除了抗菌活性基团后的四环素仍能抑制胶原酶的活性。②对骨组织细胞的影响，大量研究结果显示四环素类药物能抑制骨组织的溶解或吸收。这种作用可能是通过抑制基质金属蛋白酶的活性或直接影响破骨细胞的结构和功能而实现的。③对牙周组织的作用，小剂量四环素类药物就能促进成纤维细胞的增殖、分化及结缔组织的附着，有助于已经破坏的牙周组织再生与重建。
四环素类药物在牙周炎治疗药物中占有十分重要的地位。随着四环素类药物治疗牙周炎的作用机制的不断发现，这类药物在牙周炎治疗中的应用越来越广泛。
药源性血液病
由于药物的广泛使用甚至滥用，导致药源性血液病增多，其中较常见的有再生障碍性贫血、白细胞减少症、血小板减少症和溶血性贫血等。
再生障碍性贫血 由于患者存在遗传性体质异常，骨髓造血多能干细胞出现某种代谢缺陷，患者对某些药物敏感而诱发。可发生于口服、肌肉注射、静脉滴注或外用等给药途径，长期反复用药者更易发生，多在用药过程中或停药后发病。临床主要表现为皮肤黏膜出血、贫血和感染等。患者出现上述症状、体征时，应高度怀疑该病，并停用可疑药物观察，同时给予对症和支持治疗（输血、糖皮质激素、免疫抑制剂和中药等）。可导致药源性再生障碍性贫血的药物有：氯霉素、链霉素、布洛芬、保泰松、阿司匹林、吲哚美辛、苯妥英钠、乙酰唑胺、氯磺丙脲、氯丙嗪、奎尼丁、硫唑嘌呤、秋水仙碱、甲基多巴、硫脲类药物和磺胺类药物等。
白细胞减少症 属于药物诱发的免疫反应异常性疾病，与用药剂量无明显关系。患者长期大量应用某种药物尤其是细胞毒性药物时，可直接损害造血干细胞，导致粒细胞成熟障碍。口服、肌肉注射、静脉滴注或外用等给药途径均可诱发，长期反复用药者尤易发生，女性和老年病人占大多数。患者主要特征为头晕、乏力和感染症状，应用普通的抗菌药物治疗无效；起病急、病情重、死亡率高。实验室检查可发现患者白细胞明显减少，中性粒细胞极度减少。当患者出现上述症状时，应高度怀疑该病，并根据可能感染的病原菌选用有效的抗生素治疗。可导致白细胞减少症的药物有：氯霉素、布洛芬、保泰松、消炎痛、丙米嗪、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、氯丙嗪、乙酰唑胺、苯海拉明、卡马西平、磺胺类药物和硫脲类药物等。
血小板减少症 药源性血小板减少症的发生也与免疫有关，而与药物剂量无明显关系。多在停药后24小时内发生，少数病人可在停药后数周或数月后发病。临床表现为皮肤、黏膜出血（针状出血点、淤点或淤斑）；重者可出现大、小便带血；罕见脑出血。实验室检查可见患者血小板明显减少。导致血小板减少症的药物有：保泰松、水杨酸、吲哚美辛、阿司匹林、氯霉素、异烟肼、利福平、肝素、速尿、奎尼丁、苯妥英钠、磺胺类药物和某些抗癌药等。
临床用药时，应尽量避免使用可能导致药源性血液病的药物。因病情需要而必须使用时，应详细了解患者的药物不良反应病史，并避免长期大剂量使用。用药期间密切观察患者的反应，定期进行血常规检查，必要时作骨髓学检查。
药 理 学
pharmacology
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