第四十九章 基因治疗
基本要求
重点难点
讲授学时
内容提要
1 基本要求 [TOP]
1.1 掌握基因治疗的概念；基因治疗的策略；基因治疗的应用。
1.2 了解基因转移方法；基因治疗存在的问题与前景。
2 重点难点 [TOP]
3 讲授学时 [TOP]
建议2学时。
4 内容提要 [TOP]
（一）基因治疗的概念
基因治疗（gene therapy）是指改变人活细胞遗传物质的一种医学治疗方法（a medical intervention based on modification of genetic material of living cells），在基因水平上将正常有功能的基因或其它基因通过基因转移方式导入到患者体内，并使之表达功能正常的基因，或表达患者原来不存在或表达很低的外源基因，从而获得防治疾病的效果。
（二）基因治疗策略
1．基因治疗按基因操作方式分为两类，一类为基因修正（gene correction）和基因置换（gene replacement），即将缺陷基因的异常序列进行矫正，对缺陷基因精确地原位修复，不涉及基因组的其他任何改变。通过同源重组（homologous recombination）即基因打靶（gene targetting）技术将外源正常的基因在特定的部位进行重组，从而使缺陷基因在原位特异性修复。另一类为基因增强（gene augmentation）和基因失活（gene inactivation），是不去除异常基因，而通过导入外源基因使其表达正常产物，从而补偿缺陷基因等的功能；或特异封闭某些基因的翻译或转录，以达到抑制某些异常基因表达。
按靶细胞类型又可分为生殖细胞（germ-line cell）基因治疗和体细胞（somatic cell）基因治疗。广义的生殖细胞基因治疗以精子，卵子和早期胚胎细胞作为治疗对象。由于当前基因治疗技术还不成熟，以及涉及一系列伦理学问题，生殖细胞基因治疗仍属禁区。在现有的条件下，基因治疗仅限于体细胞。
2．基因治疗药物的给药途径 基因治疗有两种途径：即ex vivo及 in vivo方式。①ex vivo 途径：这是指将含外源基因的载体在体外导入人体自身或异体细胞（或异种细胞），经体外细胞扩增后，输回人体。ex vivo基因转移途径比较经典、安全，而且效果较易控制，但是步骤多、技术复杂、难度大，不容易推广；②in vivo 途径：这是将外源基因装配于特定的真核细胞表达载体，直接导入体内。这种载体可以是病毒型或非病毒性，甚至是裸DNA。in vivo基因转移途径操作简便，容易推广，但目前尚未成熟，存在疗效持续时间短，免疫排斥及安全性等一系列问题。
（三）基因治疗的应用
1．遗传病基因治疗 是将具有正常功能的外源基因导入遗传病患者的细胞取代或补充缺陷基因，使其恢复正常功能而达到治疗目的。目前遗传病基因治疗的首选病例，是某些单基因遗传病。尽管生殖细胞基因治疗是根治遗传病的最终目标，但由于目前基因治疗理论和技术不完备以及伦理学问题，遗传病基因治疗仍限于体细胞。
2．恶性肿瘤基因治疗 肿瘤基因治疗常见基本策略包括：免疫性基因治疗、病因性基因治疗、溶瘤腺病毒基因治疗、自杀基因疗法和辅助性基因治疗。
（1）免疫性基因治疗：免疫性基因治疗可以通过刺激免疫效应细胞达到增强免疫反应的目的，如细胞因子基因修饰TIL细胞等；或通过直接增强肿瘤细胞表面肿瘤相关抗原，MHC分子或粘附分子的基因表达而提高免疫原性。
（2）病因性基因治疗：肿瘤病因性基因治疗主要针对癌基因和抑癌基因，其策略是抑制、阻断癌基因的表达或者替代、恢复抑癌基因的功能。
（3）溶瘤腺病毒基因治疗。
（4）自杀基因疗法：一些来自病毒或细菌的基因具有一些特殊的功能，其表达产物可将原先对哺乳动物细胞无毒的或毒性极低的前药（prodrug）转换成毒性产物，导致这些细胞的死亡。这类基因即称为“自杀基因”（suicide gene）。由于自杀基因表达的产物多是能将前药代谢为毒性产物的酶，故又称为“前药转换酶基因”或“药物敏感基因”。根据细胞自杀机制，将自杀基因作为治疗性目的基因应用于肿瘤治疗的研究称为肿瘤的自杀基因疗法。
3．其他疾病的基因治疗 一些病毒感染性疾病如艾滋病的基因治疗研究已受到广泛重视。
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