重组人类甲状旁腺素的改进稳定性调配物

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112638407A(43)申请公布日2021.04.09(21)申请号201980056225.X(74)专利代理机构北京律盟知识产权代理有限(22)申请日2019.07.12责任公司11287代理人章蕾(30)优先权数据62/711,7672018.07.30US(51)Int.Cl.A61K38/29(2006.01)(85)PCT国际申请进入国家阶段日A61P19/10(2006.01)2021.02.25C07K14/635(2006.01)(86)PCT国际申请的申请数据PCT/US2019/0416092019.07.12(87)PCT国际申请的公布数据WO2020/028011EN2020.02.06(71)申请人夏尔-NPS医药品有限公司地址美国马萨诸塞州(72)发明人N·迪克西特　V·阮　P·苏亚克　S·巴苏　权利要求 书 关于书的成语关于读书的排比句社区图书漂流公约怎么写关于读书的小报汉书pdf 3页说明书33页附图24页(54)发明名称重组人类甲状旁腺素的改进稳定性调配物(57)摘要本发明涉及包含全长重组人类甲状旁腺素(rhPTH(1‑84))的药学组合物及剂型。本发明进一步涉及新颖和/或经改进的PTH组合物，其具有经改进的使用中稳定性，所述PTH组合物对响应物理及化学应力的蛋白质降解具有抗性。CN112638407ACN112638407A权　利　要　求　书1/3页1.一种药学调配物，其包含：(a)治疗有效量的重组人类甲状旁腺素(rhPTH(1‑84))；(b)表面活性剂；(c)张力剂；(d)抗氧化剂；(e)防腐剂；(f)生理上可接受的缓冲液，及(g)水，其中所述药学调配物被调配为注射用液体，且其中所述调配物是物理上稳定的并保持澄清、无色、且无可见颗粒至少48小时。2.根据权利要求1所述的药学调配物，其中所述调配物物理上稳定至少72小时。3.根据权利要求1所述的药学调配物，其中所述调配物物理上稳定至少96小时。4.根据权利要求1所述的药学调配物，其中所述调配物物理上稳定至少7天。5.根据权利要求1所述的药学调配物，其中所述调配物物理上稳定至少14天。6.根据权利要求1所述的药学调配物，其中所述调配物物理上稳定至少21天。7.根据权利要求1所述的药学调配物，其中所述表面活性剂是选自泊洛沙姆‑188和聚乙二醇及其组合。8.根据权利要求1所述的药学调配物，其中所述张力剂是选自氯化钠、蔗糖和甘油及其组合。9.根据权利要求1所述的药学调配物，其中所述防腐剂为间甲酚、苯酚、苄醇、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸丙酯或其组合。10.根据权利要求1所述的药学调配物，其中所述生理上可接受的缓冲液为乙酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、L‑组氨酸缓冲液或琥珀酸盐缓冲液。11.根据权利要求1所述的药学调配物，其进一步包含抗氧化剂。12.根据权利要求11所述的药学调配物，其中所述抗氧化剂为蛋氨酸、N‑乙酰基‑蛋氨酸、硫代硫酸盐、N‑乙酰基色氨酸或其组合。13.根据权利要求1所述的药学调配物，其具有约4到约6的pH。14.根据权利要求1所述的药学调配物，其具有约5.5的pH。15.根据权利要求1所述的药学调配物，其中所述调配物是呈单位剂量小瓶、多剂量小瓶、药筒、预填充注射器或注射笔的形式。16.一种药学调配物，其包含：(a)约0.2到约2.0mg/mL重组人类甲状旁腺素(rhPTH(1‑84))；(b)约0.03％到约3.0％w/v表面活性剂；(c)约0.2％到约20％w/v张力剂；(d)约0.015％到约1.50％w/v抗氧化剂；(e)约0.03％到约3％防腐剂；(f)约5mM到约50mM生理上可接受的缓冲液，及(g)水，其中所述药学调配物被调配为注射用液体，且其中所述调配物是物理上稳定的并保持2CN112638407A权　利　要　求　书2/3页澄清、无色、且无可见颗粒至少48小时。17.根据权利要求16所述的药学调配物，其中所述调配物物理上稳定至少72小时。18.根据权利要求16所述的药学调配物，其中所述调配物物理上稳定至少96小时。19.根据权利要求16所述的药学调配物，其中所述调配物物理上稳定至少7天。20.根据权利要求16所述的药学调配物，其中所述调配物物理上稳定至少14天。21.根据权利要求16所述的药学调配物，其中所述调配物物理上稳定至少21天。22.一种药学调配物，其包含：(e)治疗有效量的重组人类甲状旁腺素(rhPTH(1‑84))；(f)增积剂；(g)冷冻保护剂，及(h)药学上可接受的缓冲液，其中所述药学调配物被调配为在注射前进行复水的冻干粉末，且其中所述调配物是物理上稳定的并在复水后保持澄清、无色、且无可见颗粒至少48小时。23.根据权利要求22所述的药学调配物，其中所述调配物物理上稳定至少72小时。24.根据权利要求22所述的药学调配物，其中所述调配物物理上稳定至少96小时。25.根据权利要求22所述的药学调配物，其中所述调配物物理上稳定至少7天。26.根据权利要求22所述的药学调配物，其中所述调配物物理上稳定至少14天。27.根据权利要求22所述的药学调配物，其中所述调配物物理上稳定至少21天。28.根据权利要求22所述的药学调配物，其中所述增积剂为甘露醇。29.根据权利要求22所述的药学调配物，其中所述冷冻保护剂为蔗糖。30.根据权利要求22所述的药学调配物，其中所述药学上可接受的缓冲液为乙酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、L‑组氨酸缓冲液或琥珀酸盐缓冲液。31.根据权利要求22所述的药学调配物，其中所述药学上可接受的缓冲液为L‑组氨酸缓冲液。32.根据权利要求31所述的药学调配物，其具有约5.5的pH。33.根据权利要求22所述的药学调配物，其中所述药学上可接受的缓冲液为琥珀酸盐缓冲液。34.根据权利要求33所述的药学调配物，其具有介于约4与约4.5之间的pH。35.根据权利要求22所述的药学调配物，其进一步包含抗氧化剂和/或表面活性剂。36.根据权利要求35所述的药学调配物，其中所述抗氧化剂为蛋氨酸及所述表面活性剂为泊洛沙姆‑188。37.一种药学调配物，其包含：(e)约0.02到约2.0mg/mL重组人类甲状旁腺素(rhPTH(1‑84))；(f)约0.3％到约30％w/v增积剂；(g)约0.2％到约20％w/v冷冻保护剂，及(h)约5mM到约50mM药学上可接受的缓冲液，其中所述药学调配物被调配为在注射前进行复水的冻干粉末，且其中所述调配物是物理上稳定的并在复水后保持澄清、无色、且无可见颗粒至少48小时。38.根据权利要求37所述的药学调配物，其中所述调配物物理上稳定至少72小时。3CN112638407A权　利　要　求　书3/3页39.根据权利要求37所述的药学调配物，其中所述调配物物理上稳定至少96小时。40.根据权利要求37所述的药学调配物，其中所述调配物物理上稳定至少7天。41.根据权利要求37所述的药学调配物，其中所述调配物物理上稳定至少14天。42.根据权利要求37所述的药学调配物，其中所述调配物物理上稳定至少21天。43.一种用于调配rhPTH(1‑84)的可注射溶液的试剂盒，其包括包含根据权利要求22到42中任一权利要求所述的药学调配物的第一容器、包含用于复水所述药学调配物的无菌水的第二容器、及说明由此制备复水调配物的说明书。44.根据权利要求43所述的试剂盒，其进一步包含用于注射所述复水的rhPTH(1‑84)溶液的装置。45.一种向有需要的个体投与治疗有效量的rhPTH(1‑84)的 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 ，所述方法包含向所述个体皮下、静脉内或肌肉内注射根据权利要求1到21中任一权利要求所述的药学调配物。46.根据权利要求45所述的方法，其中所述注射是用注射器、自动注射器、注射笔或其组合进行的。47.一种向有需要的个体投与治疗有效量的rhPTH(1‑84)的方法，所述方法包含(i)用无菌水复水根据权利要求22到42中任一权利要求所述的药学调配物，及(ii)向所述个体皮下、静脉内或肌肉内注射所述复水的调配物。48.根据权利要求47所述的方法，其中所述注射是用注射器、自动注射器、注射笔或其组合进行的。4CN112638407A说　明　书1/33页重组人类甲状旁腺素的改进稳定性调配物技术领域[0001]本发明涉及包含重组人类甲状旁腺素(rhPTH(1‑84))的新颖且经改进的药学组合物及剂型，其具有经改进的使用中稳定性。背景技术[0002]甲状旁腺素(PTH)是哺乳动物甲状旁腺的84个氨基酸的分泌型产物，其透过其对各种组织(包括骨骼)的作用来控制血清钙水平。于具有某些形式的PTH的人类中的研究已证实对骨骼的合成代谢作用，并引起对其用于治疗骨质疏松症及相关骨骼病症的显著兴趣。[0003]与已成功调配的其它蛋白质不同，PTH对各种形式的降解特别敏感。与已成功调配的其它蛋白质不同，PTH对氧化特别敏感，并进一步需要其N端序列保持完整以便于保持生物活性。例如，氧化可发生于位置8和18的蛋氨酸残基，产生氧化PTH物质ox‑M(8)‑PTH和ox‑M(18)‑PTH，而脱酰胺化可发生于位置16的天冬酰胺，产生d16‑PTH。多肽链通过在N端和C端断开肽键而截短。此外，PTH还可吸附到表面，形成非特异性聚集物和/或沉淀，从而降低药物的可用浓度。所有这些降解反应及其组合导致PTH生物活性的部分或完全丧失。[0004]甲状旁腺素的商业开发需要在储存及使用中稳定性及易于制备及复水方面是可接受的调配物。因为其是一种蛋白质，且因此比传统小分子量药物远更不稳定，甲状旁腺素的调配物提出药学工业不常遇到的挑战。[0005]全长rhPTH(1‑84)最近被批准作为甲状旁腺功能减退症的安全且有效的治疗(希雷制药(Shire Pharmaceuticals)以商标名出售)。其是甲状旁腺功能减退症的第一特定激素替代品，且是每日一次皮下注射的，可作为钙和维生素D的辅助剂摄取。目前作为呈各种剂量强度的含有无菌冻干粉末和稀释剂的多剂量、双腔玻璃药筒提供。无菌冻干粉末含有0.40mg、或0.80mg、或1.21mg或1.61mg甲状旁腺素(取决于剂量强度)和4.5mg氯化钠、30mg甘露醇和1.26mg单水合柠檬酸。无菌稀释剂的重量为1.13g且所述稀释剂含有3.2mg/mL间甲酚水溶液。复水后，每个剂量由pH在5与6之间的rhPTH(1‑84)溶液组成。[0006]丢弃式药筒经设计以与可再使用的混合装置一起使用以进行产品复水以及与可再使用的Q‑Cliq笔一起使用以进行药物递送。Q‑Cliq笔递送71.4μL的固定体积剂量。使用Q‑Cliq笔，各双腔药筒递送14剂[0007]据观测，在某些情况下，复水的溶液可在使用中期间形成蛋白质微粒。因此，期望调配物抵抗在正常加工条件、产品存放期及使用中寿命遇到的物理和化学应力的稳健性更高。[0008]因此，需要包含全长rhPTH(1‑84)的经改进PTH调配物，特别是防止PTH的物理和化学降解，具有经改进的使用中稳定性，及易于制备、复水和使用的调配物。5CN112638407A说　明　书2/33页发明 内容 财务内部控制制度的内容财务内部控制制度的内容人员招聘与配置的内容项目成本控制的内容消防安全演练内容 [0009]以下描述本发明的各种非限制性方面和实施例。[0010]在一个方面中，提供包含重组人类甲状旁腺素(rhPTH(1‑84))的稳定液体药学调配物。所述调配物经设计直接用作注射用液体，无需复水粉末的步骤。在一个实施例中，所述药学调配物包含：[0011](a)治疗有效量的重组人类甲状旁腺素(rhPTH(1‑84))；[0012](b)表面活性剂；[0013](c)张力剂；[0014](d)抗氧化剂；[0015](e)防腐剂；[0016](f)药学上可接受的缓冲液，及[0017](g)水，[0018]其中所述药学调配物被调配为注射用液体，且其中所述调配物是物理上及化学上稳定的并保持澄清、无色、且无可见颗粒至少48小时。[0019]在一个实施例中，所述药学调配物保持澄清、无色、且无可见颗粒至少72小时。在一个实施例中，所述药学调配物保持澄清、无色、且无可见颗粒至少96小时。在一个实施例中，所述药学调配物保持澄清、无色、且无可见颗粒至少7天。在一个实施例中，所述药学调配物保持澄清、无色、且无可见颗粒至少14天。在一个实施例中，所述药学调配物保持澄清、无色、且无可见颗粒至少21天。[0020]在一个实施例中，表面活性剂为泊洛沙姆(poloxamer)。在一个实施例中，表面活性剂为泊洛沙姆‑188。在一个实施例中，表面活性剂为泊洛沙姆‑188，其以调配物的约0.03到约3％w/v存在。[0021]在一个实施例中，张力剂是选自氯化钠、蔗糖和甘油、或其组合。在一个实施例中，张力剂为氯化钠，其以调配物的约0.2到约20％w/v存在。在一个实施例中，张力剂为蔗糖，其以调配物的约0.2到约20％w/v存在。在一个实施例中，张力剂为甘油，其以调配物的约0.2到约20％w/v存在。[0022]在一个实施例中，防腐剂为间甲酚，其以调配物的约0.03到约3％w/v存在。在一个实施例中，防腐剂为间甲酚，其以调配物的约0.3％w/v存在。[0023]在一个实施例中，药学上可接受的缓冲液为乙酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、L‑组氨酸缓冲液或琥珀酸盐缓冲液。在一个实施例中，药学上可接受的缓冲液是以约5mM到约50mM、或约20mM的浓度存在。[0024]在一个实施例中，抗氧化剂为蛋氨酸且其以调配物的约0.015％到约1.50％w/v的浓度存在。在一个实施例中，抗氧化剂为蛋氨酸，其以约0.15％w/v或10mM存在。[0025]在一个实施例中，药学调配物具有约3.8到约6.2、或约5.5的pH。[0026]如技术 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 1的药学调配物，其中所述调配物是呈单位剂量小瓶、多剂量小瓶、药筒、预填充注射器、自动注射器或注射笔的形式。[0027]在一个实施例中，所述药学调配物包含：[0028](a)约0.2到约2.0mg/mL重组人类甲状旁腺素(rhPTH(1‑84))；[0029](b)约0.03％到约3.0％w/v表面活性剂；6CN112638407A说　明　书3/33页[0030](c)约0.2％到约20％w/v张力剂；[0031](d)约0.015％到约1.50％w/v抗氧化剂；[0032](e)约0.03％到约3％防腐剂；[0033](f)约5mM到约50mM药学上可接受的缓冲液，及[0034](g)水，[0035]其中所述药学调配物被调配为注射用液体，且其中所述调配物是物理上及化学上稳定的并保持澄清、无色、且无可见颗粒至少48小时。[0036]在一个实施例中，所述药学调配物保持澄清、无色、且无可见颗粒至少72小时。在一个实施例中，所述药学调配物保持澄清、无色、且无可见颗粒至少96小时。在一个实施例中，所述药学调配物保持澄清、无色、且无可见颗粒至少7天。在一个实施例中，所述药学调配物保持澄清、无色、且无可见颗粒至少14天。在一个实施例中，所述药学调配物保持澄清、无色、且无可见颗粒至少21天。[0037]在另一个方面中，包含重组人类甲状旁腺素(rhPTH(1‑84))的药学调配物是以在注射前进行复水的冻干粉末的形式提供。在一个实施例中，所述药学调配物包含：[0038](a)治疗有效量的重组人类甲状旁腺素(rhPTH(1‑84))；[0039](b)增积剂；[0040](c)冷冻保护剂，及[0041](d)药学上可接受的缓冲液，[0042]其中所述药学调配物被调配为在注射前进行复水的冻干粉末，且其中所述调配物是物理上及化学上稳定的并在复水后保持澄清、无色、且无可见颗粒至少48小时。[0043]在一个实施例中，所述药学调配物保持澄清、无色、且无可见颗粒至少72小时。在一个实施例中，所述药学调配物保持澄清、无色、且无可见颗粒至少96小时。在一个实施例中，所述药学调配物保持澄清、无色、且无可见颗粒至少7天。在一个实施例中，所述药学调配物保持澄清、无色、且无可见颗粒至少14天。在一个实施例中，所述药学调配物保持澄清、无色、且无可见颗粒至少21天。[0044]在一个实施例中，增积剂为甘露醇。在一个实施例中，增积剂为甘露醇，其以调配物的约0.3％到约30％w/v存在。[0045]在一个实施例中，冷冻保护剂为蔗糖。在一个实施例中，冷冻保护剂为蔗糖，其以调配物的约0.2到约20％w/v存在。[0046]在一个实施例中，药学上可接受的缓冲液为磷酸盐缓冲液、L‑组氨酸缓冲液或琥珀酸盐缓冲液。在一个实施例中，药学上可接受的缓冲液是以约5mM到约50mM、或约20mM的浓度存在。在一个实施例中，药学上可接受的缓冲液为L‑组氨酸缓冲液。在一个实施例中，药学上可接受的缓冲液为琥珀酸盐缓冲液。[0047]在一个实施例中，药学调配物进一步包含抗氧化剂。在一个实施例中，抗氧化剂为蛋氨酸。在一个实施例中，抗氧化剂为蛋氨酸且其以调配物的约0.015％到约1.50％w/v的浓度存在。在一个实施例中，抗氧化剂为蛋氨酸，其以约0.15％w/v或10mM存在。[0048]在一个实施例中，药学调配物进一步包含表面活性剂。在一个实施例中，表面活性剂为泊洛沙姆(poloxamer)。在一个实施例中，表面活性剂为泊洛沙姆‑188。在一个实施例中，表面活性剂为泊洛沙姆‑188，其以调配物的约0.03到约3％w/v存在。7CN112638407A说　明　书4/33页[0049]在一个实施例中，药学调配物具有约3.8到约6.2、或约4.3、或约5.5的pH。[0050]在一个实施例中，所述药学调配物包含：[0051](a)约0.02到约2.0mg/mL重组人类甲状旁腺素(rhPTH(1‑84))；[0052](b)约0.3％到约30％w/v增积剂；[0053](c)约0.2％到约20％w/v冷冻保护剂，及[0054](d)约5mM到约50mM药学上可接受的缓冲液，[0055]其中所述药学调配物被调配为在注射前进行复水的冻干粉末，且其中所述调配物是物理上及化学上稳定的并在复水后保持澄清、无色、且无可见颗粒至少48小时。[0056]在一个实施例中，所述药学调配物保持澄清、无色、且无可见颗粒至少72小时。在一个实施例中，所述药学调配物保持澄清、无色、且无可见颗粒至少96小时。在一个实施例中，所述药学调配物保持澄清、无色、且无可见颗粒至少7天。在一个实施例中，所述药学调配物保持澄清、无色、且无可见颗粒至少14天。在一个实施例中，所述药学调配物保持澄清、无色、且无可见颗粒至少21天。[0057]在阅读以下具体实施方式，包括随附权利要求书后，所属领域的技术人员将明了本发明的这些及其它方面。附图说明[0058]本专利或申请案文件包含至少一个彩色图式。具有彩色图式的本专利或专利申请公开案的复本将在请求及支付必要费用后由政府机关提供。[0059]图1显示参考悬浮液(RS)的乳浊度比较。[0060]图2显示在不同缓冲液中调配的rhPTH在环境条件(220转/分钟(rpm)，回转式振荡)下在2R玻璃小瓶中搅动后的外观。[0061]图3A到3C显示分别储存在40、25和5℃下长达6个月的pH筛选样品的rhPTH主峰的RP‑HPLC数据。[0062]图4A到4C显示分别储存在40、25和5℃下长达6个月的pH筛选样品的氧化Met8rhPTH杂质的RP‑HPLC数据。[0063]图5A到5C显示分别储存在40、25和5℃下长达6个月的pH筛选样品的氧化Met18 rhPTH杂质的RP‑HPLC数据。[0064]图6A到6C显示分别储存在40、25和5℃下长达6个月的pH筛选样品的IsoAsp33rhPTH的RP‑HPLC数据。[0065]图7A到7C显示分别储存在40、25和5℃下长达6个月的pH筛选样品的rhPTH((1‑30)+(1‑33))杂质的RP‑HPLC数据。[0066]图8A到8C显示分别储存在40、25和5℃下长达6个月的pH筛选样品的rhPTH(1‑45)片段杂质的RP‑HPLC数据。[0067]图9A到9C显示调配于含有50mM NaCl和不同赋形剂的pH 5.5乙酸盐缓冲液中且分别储存在40、25和5℃下的样品的rhPTH主峰的RP‑HPLC数据。[0068]图10A到10C显示调配于含有50mM NaCl和不同赋形剂的pH 5.5乙酸盐缓冲液中且分别储存在40、25和5℃下的样品的氧化Met8 rhPTH杂质的RP‑HPLC数据。[0069]图11A到11C显示调配于含有50mM NaCl和不同赋形剂的pH 5.5乙酸盐缓冲液中且8CN112638407A说　明　书5/33页分别储存在40、25和5℃下的样品的氧化Met18 rhPTH杂质的RP‑HPLC数据。[0070]图12A到12C显示调配于含有50mM NaCl和不同赋形剂的pH 5.5乙酸盐缓冲液中且分别储存在40、25和5℃下的样品的IsoAsp33 rhPTH杂质的RP‑HPLC数据。[0071]图13显示根据本公开的各种实施例的rhPTH调配物的冻干饼的外观。具体实施方式[0072]本文公开本发明的详细实施例；然而，应明了所公开的实施例仅说明可以各种形式体现的发明。另外，结合本发明的各种实施例给出的每个实例意欲是说明性的而非限制性的。因此，本文所公开的特定结构和功能性细节不应被解释为具限制性，而仅仅解释为教示所属领域的技术人员以各种方式使用本发明的代表性基础。[0073]除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术的一般人员通常所了解的含义相同的含义。[0074]如在本说明书和随附权利要求书中所用，单数形式“一(a)”、“一个(an)”和“所述”包括多个指示物，除非本文清楚地另作指明。因此，例如，提及“方法”时包括一或多种方法、和/或本文所述类型和/或所属领域的技术人员在阅读本公开后当明了的步骤。[0075]如在本申请案中所用，术语“约(about)”和“近似(approximately)”是用作等效物。本申请案中与或不与约/近似一起使用的任何数字意味着涵盖相关技术中的一般人员所明了的任何正常波动。如本文所用，当应用于一或多个所关注值时，术语“近似”或“约”是指与所述参考值类似的值。在某些实施例中，术语“近似”或“约”是指以所述参考值的任一方向(大于或小于)落在25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更小范围内的一系列值，除非另作说明或以其它方式从上下文显而易见(除非这类数字超过可能值的100％)。[0076]如本文所用，术语“载剂”和“稀释剂”是指可用于制备药学调配物的药学上可接受(例如，投与人类是安全且无毒的)的载剂或稀释物质。示例性稀释剂包括无菌水、抑菌性注射用水(BWFI)、pH缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲盐水)、无菌盐水溶液、林格氏溶液(Ringer's solution)或右旋糖溶液。[0077]术语“治疗(treat/treatment)”状态、病症或病况包括：(1)预防、延迟或降低在可能罹患或易患所述状态、病症或病况但尚未经历或呈现所述状态、病症或病况的临床或亚临床症状的个体的所述状态、病症或病况的至少一种临床或亚临床症状的出现的发生率和/或可能性；或(2)抑制所述状态、病症或病况，也就是说，阻止、减少或延迟疾病或其复发或其至少一种临床或亚临床症状的发展；或(3)缓解疾病，也就是说，导致所述状态、病症或病况或其临床或亚临床症状中的至少一者的消退。对待治疗的个体的益处是统计学上显著的或至少是患者或医生可察觉的。[0078]如本文所用，“个体(subject)”或“患者”或“个体(individual)”或“动物”是指人类、兽医动物(例如，猫、狗、牛、马、羊、猪等)和疾病的实验动物模型(例如，小鼠，大鼠)。在一个优选的实施例中，个体为人类。[0079]如本文所用，应用于剂量或量的术语“有效”是指化合物或药学组合物的量足以在投与有需要的个体时产生所需活性。应注意，当投与活性成分的组合时，所述组合的有效量可能包括或可能不包括若单独投与将是有效的每种成分的量。所需的精确量将因个体而9CN112638407A说　明　书6/33页异，取决于个体的物种、年龄和一般情况、所治疗病况的严重度、所用的特定药物、投药模式等。[0080]如与本发明的组合物结合使用，短语“药学上可接受”是指这些组合物的分子实体和其它成分，其在生理上是可耐受的并当投与哺乳动物(例如人类)时通常不产生不良反应。优选地，如本文所用，术语“药学上可接受”意味着由联邦或州政府管理机构批准或在美国药典或其它公认药典中列出用于哺乳动物中，且更特别用于人类中。[0081]与市售的rhPTH(1‑84)调配物相比，根据本发明的组合物具有经改进的rhPTH(1‑84)的使用中稳定性。如本文所用，术语“使用中”是指在多剂量容器打开后可使用多剂量调配物同时保持量在可接受的规格内的时间段。因此，“使用中稳定性”是指在使用中时间多剂量调配物的稳定性。在本发明的一些实施例中，使用中时间为7天。在本发明的一些实施例中，使用中时间为14天。在本发明的一些实施例中，使用中时间为21天。在本发明的一些实施例中，使用中时间为一个月。[0082]rhPTH(1‑84)[0083]本文所公开的组合物并有作为活性成分的人类甲状旁腺素的84个氨基酸的全长形式，其是以重组方式，通过肽合成或通过从人类体液提取而获得的。在本说明书中，PTH的重组人类形式缩写为rhPTH(1‑84)，其具有由木村(Kimura)等人，生化与生物物理学研究通讯(Biochem Biophys Res Comm)，114(2):493报道的氨基酸序列。[0084]作为PTH的全长人类形式的替代，本发明的组合物可并有人类PTH的那些同源物、片段或变体，所述同源物、片段或变体具有PTH活性，如在坎摩尔(Kimmel)等人，内分泌学(Endocrinology)，1993，32(4):1577中报道的卵巢切除大鼠骨质疏松症模型中测定并以引用的方式并入本文中。[0085]在一个方面中，本发明的甲状旁腺素组合物以单一单位或多单位液体剂型提供，呈用于注射的激素水溶液，其不需要任何复水、稀释或混合。[0086]在一个方面中，本发明的甲状旁腺素组合物以含有不超过3％水(以重量计)的冻干粉末剂型提供，所述冻干粉末剂型是由冷冻干燥通过混合所选的甲状旁腺素、非挥发性缓冲剂和赋形剂制得的无菌激素水溶液得到的。[0087]本发明的PTH组合物并有治疗有效量的PTH，治疗有效量是与治疗上有用或可用于医学诊断中的参考量使用的术语。并入制备物中的甲状旁腺素的特定量可根据所选PTH的类型及根据制备物的所欲最终用途预先确定。在一个方面中，所述组合物被用于治疗目的，及特别用于治疗骨质疏松症和相关骨骼疾病、以及甲状旁腺功能减退症。在一个方面中，此种疗法需要通过注射(例如，皮下注射)以反映规定治疗方案的单位剂量投与液体和/或经复水的冻干组合物。在一个实施例中，治疗方案可包括投与重组人类PTH(1‑84)，其范围为每个患者约0.01mg PTH/mL注射溶液到5mg PTH/mL注射溶液，注射体积为(例如)约0.3mL到约2.3mL、或约0.5mL到约2mL、或约1mL到约1.75mL、或约1.2mL、或约1.3mL、或约1.4mL、或约1.5mL、或约1.6mL、或约1.7mL。因此，在一个实施例中，将纯化并无菌过滤的PTH与缓冲剂和赋形剂一起并入以形成含有PTH的水溶液，浓度范围为0.01mg/mL到5mg/mL、或约0.02mg/mL到约2.5mg/mL、或约0.025mg/mL到约1mg/mL、或约0.025mg/mL到约0.5mg/mL、或约0.025mg/mL到约0.25mg/mL。在一个实施例中，将PTH与缓冲剂和赋形剂一起并入以形成含有PTH的水溶液，以一浓度范围，或约0.025mg/mL、或约0.05mg/mL、或约0.075mg/mL、或约0.1mg/mL。10CN112638407A说　明　书7/33页[0088]若需要，可类似地并入摩尔当量的基本上等效PTH形式(如PTH(1‑84)变体和片段)替代人类PTH(1‑84)。[0089]在一些实施例中，本发明的组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂和/或载剂。适合的赋形剂的实例提供于帕马克斯(Pramanick,S.)等人，胃肠外调配物开发中的赋形剂选择(Excipient Selection in Parenteral Formulation Development)，药学时报(Pharma Times)，2013，45，3，65‑77中，其内容是以其全文引用的方式并入本文中。适合的赋形剂的非限制性实例如下所示。[0090]表面活性剂[0091]在一些实施例中，本文所公开的调配物进一步包含表面活性剂。在一些实施例中，表面活性剂可选自泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆‑188)、聚乙二醇、十六烷基羟乙基纤维素、疏水改性的羟乙基纤维素、聚氧乙二醇烷基醚、聚氧丙二醇烷基醚、葡糖苷烷基醚、聚氧乙二醇烷基酚醚、甘油烷基酯、聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80)、椰油酰胺单乙醇胺(MEA)、椰油酰胺二乙醇胺(DEA)、十二烷基二甲基胺氧化物、或其任何组合。在一个实施例中，表面活性剂是选自泊洛沙姆‑188、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80和聚乙二醇、及其组合。[0092]在一个实施例中，表面活性剂为泊洛沙姆。在一个实施例中，表面活性剂为泊洛沙姆‑188。[0093]表面活性剂可以约0.01％到约20％(以重量计)、约0.01％到约15％、约0.01％到约10％、约0.01％到约5％、约0.02％到约4％、约0.03％到约3％、约0.03％到约1％、约0.05％到约0.5％、约0.1％到约0.5％、约0.1％到约20％、约0.1％到约10％、约0.1％到约5％、约0.1％到约2.5％、0.1％到约1％、或约0.1％到约0.7％、或约0.1％、或约0.2％、或约0.3％、或约0.4％、或约0.5％的浓度存在。在一个实施例中，表面活性剂为泊洛沙姆‑188，且其以组合物的约0.3％w/v存在。[0094]张力剂[0095]在一些实施例中，本公开的组合物进一步包含张力剂。张力是由半透膜隔开的两种溶液的有效渗透压梯度(由两种溶液的水势定义)的量度。在描述浸入外部溶液中的细胞的反应时，通常使用张力。换言之，张力是确定扩散的方向及程度的溶液相对浓度。体液通常具有对应于0.9％氯化钠溶液的渗透压的渗透压。当组合物的张力约等于0.9％氯化钠溶液的张力(也就是说，290mOsm/kg)时，组合物(例如溶液或凝胶)被认为是等渗的。当组合物与生理溶液之间盐的量值相等时，组合物与体液溶液等渗。通过水移动跨过膜，但盐停留在其原始溶液中，而在生理溶液中达到张力平衡。若在细胞与溶液接触时，没有由所述细胞引起的水的净增加或损失，或所述细胞中没有其它变化，则所述溶液与活细胞等渗。[0096]在某些实施例中，用于本文所公开的组合物中的张力剂为电解质、单糖或二糖、无机盐(例如，氯化钠、氯化钙、硫酸钠、氯化镁)、多元醇或其组合。在一些实施例中，张力剂为葡萄糖、蔗糖、氯化钠、氯化钾、氯化钙、硫酸钠、氯化镁、右旋糖、甘露醇、甘油或其任何组合。在一个实施例中，张力剂是选自氯化钠、蔗糖和甘油、或其组合。在一个实施例中，张力剂为蔗糖。在一个实施例中，张力剂为氯化钠。在一个实施例中，张力剂为甘油。[0097]张力剂可以实现等渗条件所需的任何浓度存在。在一些实施例中，张力剂可以组合物的约0.01％到约50％、约0.01％到约40％、约0.01％到约30％、约0.01％到约20％、约11CN112638407A说　明　书8/33页0.02％到约20％、约0.03％到约20％、约0.05％到约15％、约0.1％到约10％、约0.1％到约20％、约0.1％到约15％、约0.1％到约9％、约0.2％到约10％、0.5％到约10％、或约1％到约10％、或约1％、或约2％、或约3％、或约4％、或约5％、或约6％、或约7％、或约8％、或约9％w/v的浓度存在。在一个实施例中，张力剂为蔗糖，且其以组合物的约0.2％到约20％、或组合物的约8.5％w/v存在。在一个实施例中，张力剂为甘油，且其以组合物的约0.2％到约20％、或组合物的约2.3％w/v存在。在一个实施例中，张力剂为氯化钠，且其以组合物的约0.2％到约20％、或组合物的约0.8％w/v存在。[0098]防腐剂[0099]在一些实施例中，本公开的组合物是无菌且无防腐剂的。在其它实施例中，本公开的组合物任选地包含防腐剂。在特定实施例中，防腐剂是无对羟基苯甲酸酯防腐剂。对羟基苯甲酸酯是一系列对羟基苯甲酸酯或对羟基苯甲酸的酯且已知会引起细胞因子释放及刺激并与几种类型的癌症相关联。对羟基苯甲酸酯的实例包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸庚酯、对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸异丙酯、对羟基苯甲酸苄酯及其钠盐。[0100]示例性无对羟基苯甲酸酯防腐剂包括甲基苯酚(甲酚)，包括3‑甲基苯酚(间甲酚(meta‑cresol/m‑cresol))、苯酚、苯乙醇、辛二醇、苯氧基乙醇、山梨酸盐、山梨酸钾、山梨酸钠、山梨酸、苯甲酸钠、苯甲酸、乙酰吗喃(acemannan)、橄榄苦苷、香芹酚、蔓越莓提取物、葡萄糖酸内酯、绿茶提取物、向日葵籽油(Helianthus annuus seed oil)、乳酸杆菌发酵剂、须松萝提取物(Usnea barbata extract)、聚氨基丙基双胍、聚甘油基‑3棕榈酸酯、聚甘油基‑6辛酸酯、石榴提取物、山杨(Populus tremuloides)树皮提取物、白藜芦醇、迷迭香(Rosmarinus officinalis)叶提取物、苄醇或其任何组合。[0101]在一个实施例中，防腐剂是选自间甲酚、苯酚、苄醇、苯甲酸钠和对羟基苯甲酸丙酯、及其组合。在一个实施例中，防腐剂包含间甲酚。[0102]在一些实施例中，本公开的组合物可包含防腐剂，其浓度为组合物的约0.005％到约10％(以重量计)、约0.005％到约5％、约0.01％到约5％、约0.02％到约4％、约0.03％到约3％、约0.05％到约2％、约0.1％到约1％、约0.2％到约0.5％、约0.01％到约10％、约0.01％到约5％、约0.01％到约2.5％、约0.01％到约1％、约0.01％到约0.5％、约0.1％到约10％、约0.1％到约5％、约0.1％到约2.5％、约0.1％到约1％、约0.1％到约0.5％、或约0.1％、或约0.2％、或约0.3％、或约0.4％、或约0.5％w/v。在一个实施例中，防腐剂为间甲酚，其以组合物的约0.03％到约3％存在。在一个实施例中，间甲酚以组合物的0.3％存在。[0103]药学上可接受的缓冲液[0104]在一些实施例中，本发明的组合物可通过并入缓冲剂而包含药学上可接受的缓冲液。在一个实施例中，并入本发明组合物中的缓冲剂是选自那些能够将制备物缓冲到生理上可接受范围内的pH的缓冲剂。生理上可接受的pH是在投与调配物时不会导致患者不适或使患者不适最小化的pH，且因此可视投药模式而加以改变。对于在投与前稀释的制备物，如通过溶解在储备输注溶液中，制备物本身的pH可广泛地改变，例如，从约pH 3到约pH 9。在复水后可直接投与制备物的情况下，将PTH制备物缓冲到3.5到7.5的pH范围内。因此，适合的缓冲液为可将制备物的pH缓冲到目标pH范围内的那些药学上可接受的药剂，并包括乙酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、L‑组氨酸缓冲液、琥珀酸盐缓冲液。12CN112638407A说　明　书9/33页[0105]尽管任何药学上可接受的缓冲液可适用于根据本发明的调配物，但已令人惊讶地发现，缓冲剂的性质对rhPTH溶液的稳定性具有很大影响。[0106]例如，目前以使用的柠檬酸盐缓冲液在环境条件下，在短到24小时的搅动下会导致rhPTH蛋白质微粒形成。然而，搅动24小时，用乙酸盐、磷酸盐和L‑组氨酸缓冲液制备的rhPTH溶液则保持澄清、无色且无可见颗粒。[0107]为提供根据本发明的甲状旁腺素的使用中稳定的调配物，并入所选的缓冲剂以产生在3.5到6.5的范围内的最终pH，且缓冲液是以约5mM到约50mM的浓度存在。在本发明的一些实施例中，缓冲剂产生的pH是在3.8到6.2的范围内，及缓冲液浓度为约10mM到约30mM。在一个实施例中，调配物的pH为5.5。在一个实施例中，调配物的pH为4.3。在一个实施例中，缓冲液为乙酸盐缓冲液，其以约20mM的浓度存在。在一个实施例中，缓冲液为L‑组氨酸缓冲液，其以约20mM的浓度存在。在一个实施例中，缓冲液为琥珀酸盐缓冲液，其以约20mM的浓度存在。[0108]抗氧化剂[0109]在一些实施例中，本发明的调配物可进一步包含一或多种抗氧化剂，以便在使用中时间为rhPTH蛋白提供氧化稳定性。可能适合的抗氧化剂可包括(但不限于)丙酮亚硫酸氢钠、氩、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸盐(盐/酸)、亚硫酸氢钠、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、半胱氨酸/半胱氨酸盐HCl、二硫亚磺酸钠(亚硫酸氢钠、次硫酸钠)、龙胆酸、龙胆酸乙醇胺、谷氨酸单钠、谷胱甘肽、甲醛次硫酸钠、偏亚硫酸氢钾、蛋氨酸、单硫基甘油(硫基甘油)、氮、没食子酸丙酯、亚硫酸钠、生育酚α、琥珀酸氢α生育酚、硫基乙醇酸钠、或其中两者或更多者的组合。在一个实施例中，抗氧化剂可为蛋氨酸。[0110]抗氧化剂可以实现调配物的氧化稳定性所需的任何浓度存在。在一些实施例中，抗氧化剂可以约0.0001％到约20％(以重量计)、约0.001％到约10％、约0.01％到约5％、约0.01％到约2％、约0.02％到约2％、约0.03％到约2％、约0.05％到约1.5％、约0.1％到约1％w/v的浓度存在。在一个实施例中，抗氧化剂为蛋氨酸，其以组合物的约0.015％到约1.5％的量存在。在一个实施例中，抗氧化剂为蛋氨酸，其以组合物的约0.15％w/v的量存在。[0111]新颖冻干调配物[0112]在一个方面中，本发明的甲状旁腺素组合物以含有不超过3％水(以重量计)的冻干粉末形式提供，所述冻干粉末剂型是由冷冻干燥通过混合所选的甲状旁腺素、非挥发性缓冲剂和赋形剂制得的无菌激素水溶液得到的。[0113]在本发明的一个实施例中，冻干组合物是以在复水于约1到1.5mL(0.7‑1.8mL)复水媒剂中时产生约0.05mg/mL到约0.15mg/mL单位剂量的重组人类PTH(1‑84)的形式提供，并相应地将约1到1.5mL的PTH制备物水溶液加入到小瓶，以用于随后的冷冻干燥。[0114]在本发明的一个实施例中，进行冷冻干燥的PTH制备物包含25到250μg/mL人类PTH(1‑84)、约0.3％到约30％w/v增积剂、约0.2％到约20％w/v张力剂、和生理上可接受的缓冲剂，其量能够在无菌水中复水时将制备物缓冲到3.5到6.5的范围内。在本发明的特定实施例中，缓冲剂是以足以将pH缓冲到5.5±0.3、或4.3±0.3的量并入。[0115]增积剂[0116]在一些实施例中，新颖冻干调配物可进一步包含一或多种增积剂以获得最佳的饼13CN112638407A说　明　书10/33页状结构及外观。可能适合的增积剂包括可相容的碳水化合物、多肽、氨基酸或其组合。适合的碳水化合物可包括单糖，如半乳糖、D‑甘露糖、山梨糖等；二糖，如乳糖、海藻糖等；环糊精，如2‑羟基丙基‑β‑环糊精；多糖，如棉子糖、麦芽糊精、葡聚糖等；和醛糖醇，如甘露醇、木糖醇等。适合的多肽包括阿斯巴甜(aspartame)。氨基酸包括丙氨酸和甘氨酸。在一个实施例中，新颖冻干调配物可包含选自甘露醇、甘氨酸、聚(乙二醇)、硫酸铵、蔗糖、海藻糖及其组合的一或多种增积剂。在一个实施例中，新颖冻干调配物可包含甘露醇。[0117]增积剂可以实现冻干粉末的最佳结构及外观所需的任何浓度存在。在一些实施例中，增积剂可以组合物的约0.01％到约50％(以重量计)、约0.01％到约40％、约0.01％到约30％、约0.01％到约20％、约0.02％到约20％、约0.03％到约20％、约0.05％到约15％、约0.1％到约10％、约0.1％到约20％、约0.1％到约15％、约0.1％到约9％、约0.2％到约10％、0.5％到约10％、或约1％到约10％、或约1％、或约2％、或约3％、或约4％、或约5％、或约6％、或约7％、或约8％、或约9％w/v的浓度存在。在一个实施例中，增积剂为甘露醇，且其以组合物的约0.2％到约20％、或以组合物的约2％到约8％、或以组合物的约3％w/v、或组合物的约4％存在。[0118]冷冻保护剂[0119]在一些实施例中，新颖冻干调配物可进一步包含一或多种冷冻保护剂，以在冷冻干燥 工艺 钢结构制作工艺流程车尿素生产工艺流程自动玻璃钢生产工艺2工艺纪律检查制度q345焊接工艺规程 及产品储存期间为rhPTH蛋白提供稳定性。可能适合的冷冻保护剂包括可相容的碳水化合物，如糖和多元醇。适合的碳水化合物可包括葡萄糖、蔗糖、海藻糖、乙二醇、丙二醇、2‑甲基‑2,4‑戊二醇和甘油。在一个实施例中，新颖冻干调配物可包含选自蔗糖、甘氨酸、甘露醇、二糖、聚(乙二醇)及其组合的一或多种冷冻保护剂。在一个实施例中，新颖冻干调配物可包含蔗糖。[0120]冷冻保护剂可以实现冻干粉末稳定性所需的任何浓度存在。在一些实施例中，冷冻保护剂可以组合物的约0.01％到约50％(以重量计)、约0.01％到约40％、约0.01％到约30％、约0.01％到约20％、约0.02％到约20％、约0.03％到约20％、约0.05％到约15％、约0.1％到约10％、约0.1％到约20％、约0.1％到约15％、约0.1％到约9％、约0.2％到约10％、0.5％到约10％、或约1％到约10％、或约1％、或约2％、或约3％、或约4％、或约5％、或约6％、或约7％、或约8％、或约9％w/v的浓度存在。在一个实施例中，冷冻保护剂为蔗糖，且其以组合物的约0.2％到约20％、或以组合物的约1％到约8％、或以组合物的约2％w/v、或组合物的约3％存在。[0121]剂型[0122]组合物可以单剂量或多剂量可注射形式提供，例如以笔形式提供。如已经提及，组合物可通过任何适合的药学方法来制备，所述方法包括使活性成分和载剂(其可由一或多种另外成分组成)接触的步骤。[0123]在某些实施例中，药学组合物可与用于施用的装置一起提供，例如与注射器、注射笔或自动注射器(例如Q‑cliq笔)一起提供。这些装置可与药学组合物分开提供或预先填充药学组合物。[0124]实例[0125]以下实例说明本说明书的特定方面。所述实例不应被解释为具限制性，因为所述实例仅提供实施例及其各种方面的特定理解及实践。14CN112638407A说　明　书11/33页[0126]以下列方式制备调配物：使用所属领域的技术人员通常已知的透析方法将rhPTH(1‑84)药物物质(活性药物成分)与各基础调配缓冲液交换。若需要，进一步用酸或碱储液溶液进行溶液pH值调整。赋形剂的储备溶液在基础缓冲液中分别制备，并与透析的肽溶液混合，以获得具有所需肽和赋形剂浓度的最终调配物。将调配物无菌过滤并装入玻璃小瓶或玻璃药筒中。塞住液体调配物并卷封，然后储存。将用于冻干的调配物暴露于预程序化冻干循环，所述循环由冷冻、退火、初级干燥和二级干燥步骤组成，然后进行塞住并卷封。[0127]实例1：rhPTH的新颖液体调配物的组成[0128]下表1概述根据本发明的rhPTH的新颖液体调配物的示例性实施例。如表1中所示，液体调配物#1到#3具有以下组成：[0129]液体调配物#1[0130]0.35到1.40mg/mL rhPTH；[0131]20mM乙酸盐缓冲液；[0132]10mM蛋氨酸；[0133]130mM氯化钠；[0134]0.3％w/v泊洛沙姆‑188，及[0135]0.3％w/v间甲酚于水中。[0136]液体调配物#2[0137]0.35到1.40mg/mL rhPTH；[0138]20mM乙酸盐缓冲液；[0139]10mM蛋氨酸；[0140]8.5％w/v蔗糖；[0141]0.3％w/v泊洛沙姆‑188，及[0142]0.3％w/v间甲酚于水中。[0143]液体调配物#3[0144]0.35到1.40mg/mL rhPTH；[0145]20mM乙酸盐缓冲液；[0146]10mM蛋氨酸；[0147]2.3％v/v甘油；[0148]0.3％w/v泊洛沙姆‑188，及[0149]0.3％w/v间甲酚于水中。[0150]液体调配物#1到#3的pH为5.5。[0151]表1：新颖液体调配物或rhPTH的组成15CN112638407A说　明　书12/33页[0152][0153]实例2：rhPTH的新颖冻干粉末调配物的组成[0154]下表2概述根据本发明的rhPTH的新颖冻干粉末调配物的示例性实施例。如表2中所示，冻干调配物#1到#3具有以下组成：[0155]冻干调配物#1[0156]0.35到1.40mg/mL rhPTH；[0157]20mM L‑组氨酸缓冲液；[0158]4％w/v甘露醇，及[0159]2％蔗糖于水中。[0160]冻干调配物#2[0161]0.35到1.40mg/mL rhPTH；[0162]20mM L‑组氨酸缓冲液；[0163]10mM蛋氨酸；[0164]4％w/v甘露醇；[0165]2％w/v蔗糖，及[0166]0.3％w/v泊洛沙姆‑188于水中。[0167]冻干调配物#3[0168]0.35到1.40mg/mL rhPTH；[0169]20mM琥珀酸盐缓冲液；[0170]10mM蛋氨酸；[0171]3％w/v甘露醇，及[0172]3％w/v蔗糖于水中。[0173]冻干调配物#1和#2的pH为5.5。冻干调配物#3的pH为4.3[0174]表2：新颖冻干调配物或rhPTH的组成[0175][0176]实例3：调配于不同缓冲液中的rhPTH的搅动研究16CN112638407A说　明　书13/33页[0177]实际药品储存容器/封闭物中或小规模代表性初级容器中的搅动(振荡)通常应用于蛋白质药品的开发，用作在真实工艺中也发生的物理应力条件下的稳定性的测试。这些“应力测试”的总体目的是欲加速蛋白质降解/聚集，否则蛋白质降解/聚集可能会以慢得多的速率发生，从而提高实验产量以加速确定稳定性的关键工艺参数。结果可用于确定调配物开发的关键参数。[0178]下表3和图2显示搅动研究的外观数据，其中rhPTH是用不同缓冲液调配的。在2R玻璃小瓶中将rhPTH与氯化钠(140mM)一起调配于不同缓冲液(10mM)中。使用回转式振荡器以220rpm进行搅动研究，其中小瓶处于水平位置，在环境条件下保持至少48小时。根据定期搅动时间间隔，根据概述于(例如)欧洲药典5.0,2.2.1.液体中的澄清度及乳浊度(Clarity and Degree of Opalescence in Liquids)中的标准程序，将搅动的样品的视觉外观与参考悬浮液(RSI‑IV)和乳浊度标准液(SOP)进行比较。图1显示参考悬浮液RSI‑IV和SOP的乳浊度。提供水用于比较。图2显示调配于不同缓冲液中的rhPTH的悬浮液的外观。[0179]表3：搅动研究的rhPTH(调配于不同缓冲液中)在T0时及在搅动4h、8h、24h和48h后的外观数据[0180][0181][0182]*用10mM缓冲物质和140mM氯化钠调配rhPTH(1mg/mL)；RS：参考悬浮液；SOP：乳浊度标准液[0183]如表3和图2中所示，乙酸盐缓冲液显示抵抗rhPTH中搅动诱导的微粒形成的最佳的稳定性，接着是磷酸盐缓冲液，然后是L‑组氨酸缓冲液。所有三种缓冲液均显示比柠檬酸盐缓冲液更优选的稳定性，柠檬酸盐缓冲液目前用于调配物中。[0184]实例4：新颖液体调配物中rhPTH的搅动研究[0185]下表4显示根据本发明的rhPTH的各种液体调配物的搅动研究的外观数据。液体调配物#1到#3是在双腔药筒中进行调配，并在环境条件下进行搅动研究(220rpm，回转式振荡)。根据定期搅动时间间隔，根据标准程序，将搅动的样品的视觉外观与参考悬浮液(RSI‑IV)和乳浊度标准液(SOP)进行比较。还提供商业调