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利拉鲁肽心内科幻灯片.ppt

利拉鲁肽心内科幻灯片

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2018-09-05 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《利拉鲁肽心内科幻灯片ppt》,可适用于医药卫生领域

主要内容我们将会从以下三方面探讨心血管疾病合并糖尿病患者的治疗策略:第一、心血管疾病合并型糖尿病患者的治疗面临多重挑战第二、GLP揭开心血管疾病合并糖尿病患者治疗新希望第三、人GLP类似物诺和力reg降糖减重高效安全*型糖尿病与心血管疾病密切相关中国型糖尿病指南(版)ESCGuidelinesondiabetes,prediabetes,andcardiovasculardiseasesEurHeartJ():胡大一糖尿病患者多重心血管危险因素综合管理中国专家共识心脑血管病防治():心血管疾病型糖尿病临床医生需同时应对型糖尿病和心血管病治疗的挑战我们知道糖尿病与心血管疾病密切相关已经得到大型调查研究的证实并得到广泛的认可心血管疾病是型糖尿病的主要并发症也是导致患者死亡的主要原因。糖尿病患者长期慢性高血糖会引起心脏病、卒中、心绞痛和冠状动脉疾病的发生风险增加因此糖尿病直接影响心血管疾病的发病率和病死率。*冠心病患者普遍合并糖代谢异常EuropeanHeartJournal(),ndashDaYiHu,etalEuropeanHeartJournal:欧洲心脏调查:超过的冠心病患者合并糖代谢异常血糖正常已知糖尿病中国心脏调查:的冠心病患者合并糖代谢异常IFG新诊断糖尿病(OGTT)新诊断糖尿病血糖正常已知糖尿病糖尿病前期新诊断糖尿病(OGTT)新诊断糖尿病(FPG)Chart销售额Sheet销售额第一季度第二季度第三季度第四季度若要调整图表数据区域的大小请拖拽区域的右下角。Chart销售额Sheet销售额第一季度第二季度第三季度第四季度若要调整图表数据区域的大小请拖拽区域的右下角。欧洲心脏调查纳入欧洲个国家家医疗中心的例冠心病患者。结果发现超过的冠心病患者合并糖代谢异常。中国心脏调查在北京、上海等城市进行纳入例冠心病患者结果发现中国的冠心病合并糖代谢异常较西方更为严峻已经达到。AimTheobjectivebehindtheEuroHeartSurveyondiabetesandtheheartwastostudytheprevalenceofabnormalglucoseregulationinadultpatientswithcoronaryarterydisease(CAD)MethodsandresultsThesurveyengagedcentresincountriesrecruitingpatientsreferredtoacardiologistduetoCADoutofwhomwereadmittedonanacutebasisandhadanelectiveconsultationPatientdatawerecollectedviaawebbasedcaserecordformAnoralglucosetolerancetest(OGTT)wasusedforthecharacterisationoftheglucosemetabolismThirtyonepercentofthepatientshaddiabetesAnOGTTwasperformedonthepatientswithoutknowndiabetes,ofwhomhadacuteandhadastablemanifestationofCAD,respectivelyInpatientswithacuteCAD,hadimpairedglucoseregulationandnewlydetecteddiabetesInthestablegrouptheseproportionswereandConclusionThissurveydemonstratesthatnormalglucoseregulationislesscommonthanabnormalglucoseregulationinpatientswithCADOGTTeasilydisclosestheglucometabolicstateandshouldbearoutineprocedureTheknowledgeofglucometabolicstateamongthesepatientsshouldinfluencetheirfuturemanagementbecauseithasgreatpotentialtoimprovetheoutcome*SelvinetalAnnInternMed:HbAc每升高心血管疾病的发生风险增加HbAc每升高心血管疾病相对风险为相当于其发生风险增加型糖尿病患者HbAc和心血管疾病关系的项研究结果荟萃分析:(n=)研究,年份事件人,nnRossellidellaRovereetalFlorkowskietalAgewalletalKuusistoetalMattocketalGalletalStandletalLehtoetalStrattonetalMossetal总计在一项涉及人的荟萃分析表明型糖尿病患者糖化血红蛋白每升高心血管疾病的发生风险增加研究介绍:这是一项荟萃分析用来评价糖化血红蛋白和心血管疾病发生风险之间的关系。研究者搜索MEDLINE数据库文献入选标准为:)研究心血管预后的前瞻性队列研究心血管疾病包括外周动脉疾病、冠心病和卒中)报告有型或型糖尿病患者糖化血红蛋白数据的研究。最终从篇已发表文献中分析篇的数据来评价糖化血红蛋白和心血管疾病发生风险之间的关系。结果表明型糖尿病患者糖化血红蛋白每升高心血管疾病的发生风险增加。*低血糖增加心血管事件死亡风险*例糖代谢异常和心血管高危的型糖尿病患者CVD:心血管疾病EurHeartJOct()结果校正相对危险(CI)P值非严重低血糖心血管死亡或非致死性MI或卒中总体死亡<CVD死亡心律失常死亡严重低血糖心血管死亡或非致死性MI或卒中<总体死亡<CVD死亡<心律失常死亡<严重夜间低血糖心血管死亡或非致死性MI或卒中总体死亡CVD死亡心律失常死亡同时低血糖事件也会增加心血管事件死亡风险。研究介绍:研究纳入了例糖代谢异常和心血管高危的型糖尿病患者随机接受甘精胰岛素和常规方案治疗评估低血糖与心血管死亡、非致死性心肌梗塞、卒中、总体死亡、CVD死亡、心律失常死亡风险的相关性。其中对非严重低血糖定义为血糖水平lemgdL严重低血糖定义为血糖水平lemgdL。研究结果显示:无论是非严重低血糖还是严重低血糖均增加心血管事件死亡风险。通过幻灯片中表格大家可以看到非严重低血糖、严重低血糖和严重夜间低血糖均导致患者CVD死亡风险增加。*传统降糖药物导致体重增加进而增加CVD死亡风险UKPDSLancet::ndashKahnetal(ADOPT)NEJM():ndash例新诊断的型糖尿病患者CVD死亡风险()JBodegard,etalDiabetesMetabolism:ndash体重增加体重未改变CVD:心血管疾病另外就是我们关注的另外一个问题mdashmdash体重。首先肥胖在糖尿病患者中甚为常见,是型糖尿病的主要危险因素。再者由于药物本身的原因或者是治疗使用的剂量偏大及过量,也会引起体重的增加甚至肥胖。在众多治疗糖尿病的药物中,不少药物可以造成体重增加,特别是使用这些药物超过一定时间,体重增加就会日益明显。我们看一下左边的图片这是著名的英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)研究证明使用格列本脲(优降糖)、二甲双胍及胰岛素均可导致体重的显著增加。右图的研究是为了评估体重指数与糖尿病患者心血管疾病发生风险的相关性在瑞典个医疗中心纳入了例新诊断的型糖尿病患者这些患者无CVD病史。研究结果表明:与体重未改变的患者相比体重增加的患者有较高的心血管疾病死亡风险风险增加高达。*PetrieJRCardiovascularDiabetology:除了低血糖和体重心血管疾病合并型糖尿病患者还面临多重危险因素的困扰对于型糖尿病合并CVD的患者而言除了面临低血糖、体重增加的问题之外同时还面临多重心血管危险因素如血脂异常、高血压、血管内皮功能损害等。*那么是否能有一种药物能够突破困境实现获益与风险的平衡呢?*主要内容下面我们就来看一下第二部分:GLP揭开心血管疾病合并糖尿病患者治疗新希望。*GLP(胰高糖素样肽):一种具有多种生理作用的肠促胰素胰腺胃心脏大脑肝肠心脏保护作用心功能饱腹感神经保护作用改善认知与记忆功能胃排空葡萄糖生成葡萄糖依赖性胰岛素分泌胰岛素合成葡萄糖依赖性胰高糖素分泌betabetaalphaalphaGLPAdaptedfromBaggioDruckerGastroenterolndashL细胞分泌GLP被DPP分解GLP在人体内具有多重重要的生理作用:首先GLP作用于胰腺的beta细胞可以葡萄糖浓度依赖性地诱导胰岛素分泌和合成并促进细胞新生抑制细胞凋亡。GLP还可作用于alpha细胞抑制胰高糖素的分泌。在有效降低血糖的同时且不增加低血糖发生。GLP还可作用于肝脏从而减少肝糖输出。作用于胃肠道减弱胃肠运动延缓胃排空减少摄食从而影响体重。作用于外周肌肉提高胰岛素敏感性。此外GLP作用于大脑可以降低食欲增加饱腹感从而减少能量摄入还具有神经保护作用改善认知与记忆功能。对于心脏发现GLP具有保护与改善心脏功能的作用。接下来我们就用实验进一步阐述GLPRA对胰腺的作用。*GLP能够以葡萄糖浓度依赖的方式降糖高效降糖同时低血糖发生率很低NaucketalDiabetologia:ndash均数(标准差)n=*p型糖尿病患者(n=)时间(分钟)时间(分钟)时间(分钟)人体自身GLP输注输注输注血糖(mmolL)血糖(mgmL)胰岛素(pmolL)胰高糖素(pmolL)安慰剂GLP对血糖的控制具有葡萄糖浓度依赖性即只有在血糖水平升高的情况下GLP才发挥降糖作用而在血糖水平正常时,则不会使其进一步降低。也就是说GLP具有智能降糖作用低血糖发生更少。GLP这种葡萄糖浓度依赖性降糖特性是其临床应用安全性的基础与保障,从而免除了人们对现有糖尿病治疗药物及方案可能造成患者严重低血糖的担心。研究介绍:Nauck等对例血糖控制不佳的型糖尿病患者进行研究,在空腹状态下分别给予患者GLP或安慰剂,结果显示,患者在输注GLP后,其胰岛素和C肽水平显著增加,胰高血糖素水平显著降低,空腹血糖水平在小时后变为正常。在血糖水平正常后,虽然仍持续输注GLP,患者的胰岛素水平却不会再升高,血糖水平也维持稳定不再进一步下降。*GLP葡萄糖浓度依赖性降低血糖的机制HenquinJ,Diabetes:ndash,GLP与beta细胞膜上G蛋白偶联的GLP受体结合通过刺激G蛋白使腺苷酸环化酶(AC)活化。腺苷酸环化酶(AC)被激活后可催化ATP生成环磷酸腺苷cAMP。cAMP是GLP刺激beta细胞释放胰岛素的第二信使cAMP浓度升高后激活蛋白激酶A(PKA)。PKA关闭钾离子通道依赖于葡萄糖浓度只有在ATPADP水平达到一定程度时才能使钾离子通道关闭从而协助触发启动途径。启动途径触发后细胞膜去极化引发放大途径。GLP还可进一步作用于放大途径减缓钙离子通道失活延长钙离子浓度高峰时间增加钙离子浓度促进含有胰岛素的囊泡胞吐协助降低血糖。葡萄糖浓度降低时由于ATP与ADP比值降低不足以关闭钾通道。而ATP与ADP的低比值也使得PKA无法有效作用于钾通道。钾通道的启动途径不能触发因此无法释放胰岛素。所以说GLP能感知葡萄糖浓度的变化是真正的葡萄糖浓度依赖性促进胰岛素分泌。*胃排空胃酸分泌GLPKieffer,HabenerEndocrRev:ndashFlintetalJClinInvest:ndashWettergrenetalDigDisSci:ndashDuringetalNatMed:ndash饱腹感能量摄入GLP可以通过对胃肠道和中枢神经系统的作用降低体重GLP可以通过对胃肠道和中枢神经系统的作用降低体重。GLP可以影响胃肠道的功能和延长食物吸收时间。包括延迟胃排空和减少胃酸分泌延迟胃排空则增加了饱腹感从而降低能量摄入。*利拉鲁肽相较传统降糖药物降低体重可达kgMarreetalDiabetMedndash(LEAD)NaucketalDiabetesCarendash(LEAD)GarberetalLancet:ndash(LEAD)ZinmanetalDiabetesCare:ndash(LEAD)RussellJonesetalDiabetologia:ndash(LEAD)BuseetalLancet:ndash(LEAD)诺和力reg(利拉鲁肽)降糖的同时可以显著降低体重LEAD的研究显示其降低幅度可高达kg。通过图中LEAD系列研究的结果可以看到与传统常用降糖药物相比利拉鲁肽mg和mg降低体重的优势显露无疑。降低体重除了减少心血管疾病发生风险还有其他额外获益。有研究证实:减少ndash体重改善肥胖相关的心血管和代谢紊乱改善胰岛素抵抗降低FPG减少降糖药物的剂量等等。ZinmanetalDiabetes(Suppl):A(P)BMI和腰围是预测心血管疾病非常重要的独立指标基线BMI和腰围数值较大患者使用利拉鲁肽治疗后可得到最大程度降低利拉鲁肽可以有效减少BMI和腰围BMI和腰围是作为预测心血管疾病发生风险的重要指标。LEAD研究的荟萃分析显示型糖尿病患者使用诺和力reg(利拉鲁肽)治疗无论是BMI还是腰围均能有效降低而且其降低的幅度和基线相关基线越高降低幅度越大。GLP降低内皮细胞的氧化应激反应:显著降低NADPH氧化酶gpphox与pphox亚基mRNA的表达ShirakiA,etalAtherosclerosis:℃CO培养箱中培育人脐静脉内皮细胞,分析利拉鲁肽对TNFalpha引起内皮细胞损伤的作用*P*GLP降低内皮细胞的氧化应激反应:减少氧自由基的产生ShirakiA,etalAtherosclerosis:℃CO培养箱中培育人脐静脉内皮细胞,分析利拉鲁肽对TNFalpha引起内皮细胞损伤的作用*P**P通过培养脐静脉内皮细胞,证明利拉鲁肽可以剂量依赖性地减少氧自由基的产生,*GLP减少细胞凋亡抑制PTX的表达ShirakiA,etalAtherosclerosis:℃CO培养箱中培育人脐静脉内皮细胞,分析利拉鲁肽对TNFalpha引起内皮细胞损伤的作用*PPTX:五聚环蛋白心脏疾病相关的生物标志物TNFalpha()TNFalpha利拉鲁肽nMTNFalpha利拉鲁肽nMTNFalpha()TNFalpha()TNFalpha利拉鲁肽nM对照组五聚环蛋白(PTX)是五聚环蛋白超家族的成员也是多种心脏疾病相关的生物标志物如急性冠脉综合征金属支架再狭窄、心衰等有报道显示抗氧化治疗可降低内皮细胞中的PTX水平这与减少NFkappaB活化有关五聚蛋白(pentraxinPTX)就是一种新的炎症因子有研究表明其与冠心病的发病有一定的关联。PTXhasbeenshowntobeausefulbiomarkerinacutecoronarysyndromendash,restenosisofbaremetalstentsandheartfailure,Inaddition,ithasbeenrecentlyreportedthatPTXinendothelialcellswasregulatedandreducedbyantioxidantsandassociatedwithdecreasedNFkappaBactivationInourstudy,liraglutideinhibitedNFBactivationandreducedROSgenerationTherefore,thelevelsofPTXandthenumberofapoptoticcellswereconsequentlyreducedwithliraglutidetreatment*利拉鲁肽可有效降低型糖尿病患者的收缩压*p**p***pvs基线ColagiurietalDiabetes(Suppl):A(LEAD)BuseetalLancet:ndash(LEAD)*LiraglutideconsistentlyreducesbloodpressureLiraglutidereducedSBPacrosstheLEADstudiesTightbloodpressurecontrolreducesCVeventsandallcausemortality(UKPDSHanssonetal)AreductionofmmHghasbeenshowntoreducedeathfromCVdiseaseby(Pateletal)ReferencesStudiesNN,,,andpresentedasMarreetalDiabetes(Suppl):ANaucketalDiabetes(Suppl):AGarberetalDiabetes(Suppl):LBRussellJonesetalDiabetes(Suppl):AStudyNNpresentedasposterbyZinmanatEASDUKPDSBMJ:ndashHanssonetalLancet:ndashPateletalLancet:ndash*GLPRA利拉鲁肽可以增加MI小鼠的存活率使用利拉鲁肽治疗天诱导心血管保护基因的表达减少梗死面积和心脏破裂相比安慰剂改善生存率(vs,p=)天数NoyanAshrafMH,etalDiabetesApr():非糖尿病小鼠**P=经利拉鲁肽治疗天后的小鼠经左前降支的动脉结扎发现经利拉鲁肽治疗的小鼠的存活率要明显高于用磷酸盐溶液治疗的安慰剂组经过分析发现利拉鲁肽可以增加心血管保护基因的表达(Akt,GSK,PPAR,Nrf,andHO)减少心肌梗死面积(vsp=)和降低心脏破裂的发生(vsP=)增加心输出量(mlminvsmlmin,P=)并且最终可以改善MI小鼠的存活率(vs,p=)liraglutidemugkg*利拉鲁肽可改善型糖尿病患者的血脂谱PlutzkyetalDiabetologia(Suppl):SLEADndash:荟萃分析*p**p***pvs基线数据用平均数plusmn可信区间表示ndash*Aims:PatientswithTDhaveabnormalitiesintheirlipidCVbiomarkerprofilesthatareassociatedwithincreasedCVriskInaseriesofphaserandomisedcontrolledtrials(LEAD:LiraglutideEffectandActioninDiabetes),treatmentwiththehumanGLPanalogueliraglutideODimprovedHbAc(ndash),producedsustainedweightreductions(ndashkg),andreducedSBP(ndashmmHg)WeassessedtheimpactofliraglutideonlipidsandotherCVriskmarkersMethods:Weconductedametaanalysis(ANCOVA)ofthesixtrialscomparingliraglutidemgODwithcommonTDtherapies(glimepirideglim,rosiglitazonerosi,insulinglargine,exenatide)andplacebo(n=)Results:Afterweeks,TC,LDL,FFAandTGlevelsalldecreasedsignificantlyfrombaselinewithliraglutide(pforall)(Table)DecreaseinTCwassignificantlygreaterwithliraglutide(p)thanwithrosi,glargineorplacebodecreaseinLDLwassignificantlygreaterwithliraglutide(p)thanwithrosi,glim,orglargineComparedwithbaseline,HDLfellsignificantlywithallinterventionsexceptrosiVersusbaseline,liraglutidesignificantlydecreasedlevelsofBNPandhsCRPndashkeybiomarkersofCVrisk(p)ApoBlevelsdidnotchangesignificantlywithanytreatmentsConclusion:Liraglutidesignificantlyimprovedthelipidprofile,andreducedBNPandhsCRPlevels,inTDpatientsoverweeksLiraglutidemayhavepotentialCVbenefitsinTDadditiontoitsdocumentedeffectsonglycaemiccontrol,weightandSBP利拉鲁肽可改善TDM心血管风险生物标志物的水平ppPlutzkyetalDiabetologia(Suppl):SPlutzkyetalCirculation:SAbstractp与基线相比的变化()*利拉鲁肽mg每日一次治疗周与基线相比的变化BNP,脑利钠肽hsCRP,高敏C反应蛋白PAI,纤溶酶原激活物抑制剂LEADndash:荟萃分析Aims:PatientswithTDhaveabnormalitiesintheirlipidCVbiomarkerprofilesthatareassociatedwithincreasedCVriskInaseriesofphaserandomisedcontrolledtrials(LEAD:LiraglutideEffectandActioninDiabetes),treatmentwiththehumanGLPanalogueliraglutideODimprovedHbAc(ndash),producedsustainedweightreductions(ndashkg),andreducedSBP(ndashmmHg)WeassessedtheimpactofliraglutideonlipidsandotherCVriskmarkersMethods:Weconductedametaanalysis(ANCOVA)ofthesixtrialscomparingliraglutidemgODwithcommonTDtherapies(glimepirideglim,rosiglitazonerosi,insulinglargine,exenatide)andplacebo(n=)Results:Afterweeks,TC,LDL,FFAandTGlevelsalldecreasedsignificantlyfrombaselinewithliraglutide(pforall)(Table)DecreaseinTCwassignificantlygreaterwithliraglutide(p)thanwithrosi,glargineorplacebodecreaseinLDLwassignificantlygreaterwithliraglutide(p)thanwithrosi,glim,orglargineComparedwithbaseline,HDLfellsignificantlywithallinterventionsexceptrosiVersusbaseline,liraglutidesignificantlydecreasedlevelsofBNPandhsCRPndashkeybiomarkersofCVrisk(p)ApoBlevelsdidnotchangesignificantlywithanytreatmentsConclusion:Liraglutidesignificantlyimprovedthelipidprofile,andreducedBNPandhsCRPlevels,inTDpatientsoverweeksLiraglutidemayhavepotentialCVbenefitsinTDadditiontoitsdocumentedeffectsonglycaemiccontrol,weightandSBP*利拉鲁肽可改善TDM患者颈动脉中层厚度**#*pvsbaseline#pvsmonth颈动脉中层厚度mmRizzoM,etalCardiovascDiabetolFeb():TDM患者经过利拉鲁肽治疗个月可以明显改善颈动脉中层厚度。Chart系列Sheet系列系列系列基线治疗个月治疗个月类别若要调整图表数据区域的大小请拖拽区域的右下角。超声测量颈动脉内膜中层厚度是一早期反映大动脉粥样硬化的无创性指标通过利拉鲁肽的治疗TDM患者可以明显改善颈动脉中层厚度。但是目前尚没有以心血管事件作为主要临床终点的研究。*GLPRA对心脏潜在的间接作用胰腺肠道肾脏免疫细胞胰岛素胰高血糖素甘油三酯心肌代谢尿钠排泄血容量下丘脑脑干食欲体重交感神经脂肪组织脂解作用炎症因子健康心脏:葡萄糖利用冠脉血流缺血性心脏:葡萄糖利用冠脉血流脂肪酸利用左室射血分数梗塞面积心肌挽救指数心力衰竭:葡萄糖利用冠脉血流左室射血分数心肌耗氧量DruckerDJ,etalCircResMay():Potentialindirectcardiovasculareffectsofglucagonlikepeptidereceptor(GLPR)agonistsDirectactionsofGLPonisletsresultinelevatedinsulinandreducedglucagonlevels,whereasGLPactionintheintestinehasbeenassociatedwithreductionsincirculatinglipidsThesemetabolicalterationsdecreasefattyaciddeliveryandenhanceglucoseuptakeintheheartandmayexplaintheincreasedglucosedecreasedfattyacidutilizationandenhancedleftventricular(LV)functionobservedinthemyocardiumaftersystemicGLPRactivationDirectactionsonimmunecellstodecreaseinflammationmayalsoindirectlyimprovemyocardialmetabolismandsubsequentcontractilefunctionFurthermore,directactionsonthesympatheticnervoussystem(SNS)maycontributetoGLPndashinducedalterationsinheartrate,whereasthereductioninappetiteafterhypothalamicGLPRactivationresultsinreductionsinadiposityandbodyweight,whichcombinedwiththedirectandindirecteffectsonthekidneytodecreasebloodvolume(throughincreasednatriuresis)likelycontributetotheoverallimprovementinLVfunctionaftersystemicGLPRactivationTAGindicatestriacylglycerol*主要内容最后我们看一下第三部分:人GLP类似物诺和力reg降糖减重高效安全。*诺和力reg(利拉鲁肽)mdashmdash与天然GLP同源性高达的类似物KnudsenetalJMedChem:ndashDegnetalDiabetes:ndash被DPPIV酶降解从皮下组织缓慢吸收不被DPPIV酶降解不从肾脏滤过血浆半衰期小时降糖作用小时**首先我们近距离观察一下经过对天然GLP进行结构改造后人GLP类似物利拉鲁肽:内源性的GLP在体内迅速被DPPIV酶(二肽激肽酶)降解半衰期仅分钟左右需要小时持续输注才能满足临床治疗需要。与内源性人GLP相比诺和力reg(利拉鲁肽)在内源性GLP的结构基础上进行了两处修饰:一个在第位增加了一个碳的棕榈酰脂肪酸侧链另一个在第位赖氨酸被置换成了精氨酸这样的结构改变带来的结果使利拉鲁肽可以从皮下组织缓慢吸收不易被DPPIV酶降解其半衰期延长到个小时降糖作用可以持续个小时同时由于利拉鲁肽与人GLP有的同源性因此很少产生抗体。Liraglutide(NN)isalongactingGLPanalogueIncreatingliraglutide,twomodificationstotheaminoacidsequenceofGLParemade:afattyacidisacylatedtolysineatpositionandthelysineatpositionisreplacedwitharginineThesemodificationsresultinincreasedselfassociation(whichslowsabsorptionfromthesubcutaneousdepot),albuminbindingandreducedsusceptibilitytoDPPIV,whichcombinetoprolongitsplasmahalflife,protractingitsactionThus,theproblemoftheshorthalflife,whichisthemajorclinicaldrawbackofnativeGLP,isovercomeForcomparison,theplasmahalflifeofexenatideistohours(reviewedinNauckandDrucker,)ReferencesKnudsenetal,JMedChem:ndash*includeinnotescomparisontoothernaturalhormonesthataregiveninpharmaceuticaldosesandresultintherapeuticbenefitsPotentderivativesofglucagonlikepeptidewithpharmacokineticpropertiessuitableforoncedailyadministrationAseriesofverypotentderivativesoftheaminoacidpeptidehormoneglucagonlikepeptide(GLP)isdescribedThecompoundswereallderivatizedwithfattyacidsinordertoprotracttheiractionbyfacilitatingbindingtoserumalbuminGLPhadapotency(EC())ofpMfortheclonedhumanGLPreceptorManyofthecompoundshadsimilarorevenhigherpotencies,despitequitelargesubstituentsAllcompoundsderivatizedwithfattyacidsequaltoorlongerthancarbonatomswereveryprotractedcomparedtoGLPandthusseemsuitableforoncedailyadministrationtotypediabeticpatientsAstructureactivityrelationshipwasobtainedGLPcouldbederivatizedwithlinearfattyacidsuptothelengthofcarbonatoms,sometimeslonger,almostanywhereintheCterminalpartwithoutconsiderablelossofpotencyDerivatizationwithtwofattyacidsubstituentsledtoaconsiderablelossofpotencyAstructureactivityrelationshiponderivatizationofspecificaminoacidsgenerallywasobtainedItwasfoundthatthelongerthefattyacid,themorepotencywaslostSimultaneousmodificationoftheNterminus(inordertoobtainbettermetabolicstability)interferedwithfattyacidderivatizationandledtolossofpotencyOneweek#streatmentwiththelongactingglucagonlikepeptidederivativeliraglutide(NN)markedlyimproveshglycemiaandalphaandbetacellfunctionandreducesendogenousglucosereleaseinpatientswithtypediabetesGlucagonlikepeptide(GLP)ispotentiallyaveryattractiveagentfortreatingtypediabetesWeexploredtheeffectofshortterm(week)treatmentwithaGLPderivative,liraglutide(NN),onhdynamicsinglycemiaandcirculatingfreefattyacids,isletcellhormoneprofiles,andgastricemptyingduringmealsusingacetaminophenFurthermore,fastingendogenousglucosereleaseandgluconeogenesis(()Hglucoseinfusionand()H()Oingestion,respectively)weredetermined,andaspectsofpancreaticisletcellfunctionwereelucidatedonthesubsequentdayusinghomeostasismodelassessmentandfirstandsecondphaseinsulinresponseduringahyperglycemicclamp(plasmaglucoseapproximatelymmoll),and,finally,ontopofhyperglycemia,anargininestimulationtestwasperformedForaccomplishingthis,patientswithtypediabeteswereexaminedinadoubleblind,placebocontrolledcrossoverdesignLiraglutide(microgkg)wasadministeredsubcutaneouslyoncedailyLiraglutidesignificantlyreducedthehareaunderthecurveforglucose(P=)andglucagon(P=),whereastheareaunderthecurveforcirculatingfreefattyacidswasunalteredTwentyfourhourinsulinsecretionratesasassessedbydeconvolutionofserumCpeptideconcentrationswereunchanged,indicatingarelativeincreaseGastricemptyingwasnotinfluencedatthedoseofliraglutideusedFastingendogenousglucosereleasewasdecreased(P=)asaresultofareducedglycogenolysis(P=),whereasgluconeogenesiswasunalteredFirstphaseinsulinresponseandtheinsulinresponsetoanargininestimulationtestwiththepresenceofhyperglycemiaweremarkedlyincreased(P),whereastheproinsulininsulinratiofell(P=)Thedispositionindex(peakinsulinconcentrationafterintravenousbolusofglucosemultipliedbyinsulinsensitivityasassessedbyhomeostasismodelassessment)almostdoubledduringliraglutidetreatment(P)Bothduringhyperglycemiaperseandafterarginineexposure,theglucagonresponseswerereducedduringliraglutideadministration(PandP=)Thus,week#streatmentwithasingledailydoseoftheGLPderivativeliraglutide,operatingthroughseveraldifferentmechanismsincludinganamelioratedpancreaticisletcellfunctioninindividualswithtypediabetes,improvesglycemiccontrolthroughouthofdailyliving,ie,prandialandnocturnalperiodsThisstudyfurtheremphasizesGLPanditsderivativesasapromisingnovelconceptfortreatmentoftypediabetes诺和力reg具有针对TDM病理生理的多重作用葡萄糖浓度依赖性降糖低血糖发生率低有效降低体重对心血管系统有潜在的获益诺和力reg具有针对型糖尿病病理生理的多重作用对胰、胃肠道和心脏均有益处。*诺和力reg有效降低糖化血红蛋白达全部患者,除dagger之前接受饮食和运动控制的患者,Dagger之前接受OAD单药治疗的患者*与对照相比具有显著差异********HbAc变化()MarreetalDiabetMedndash(LEAD)NaucketalDiabetesCarendash(LEAD)GarberetalLancet:ndash(LEAD)ZinmanetalDiabetesCare:ndash(LEAD)RussellJonesetalDiabetologia:ndash(LEAD)BuseetalLancet:ndash(LEAD)诺和力reg降糖的疗效得到众多研究的充分证实幻灯片显示的是lead研究的结果。通过这些数据可以看出与诺和力reg单药治疗及联合其他降糖药物治疗均能有效降低糖化血红蛋白达。为了检验利拉鲁肽对于不同病程阶段型糖尿病患者的疗效与安全性进行了利拉鲁肽对糖尿病的疗效与作用研究(LEAD)该项目共包含6项Ⅲ期临床研究采用随机、双盲、平行、对照的设计方案在来自41个国家600多个中心的4000多例型糖尿病患者中评价了1次/d利拉鲁肽单药治疗以及联合1种或多种口服降糖药(OAD)治疗的有效性与安全性。LEAD研究证实1次/d使用利拉鲁肽在T2DM的不同疾病阶段均可有效控制血糖、降低糖化血红蛋白、低血糖发生少并能减轻体重、改善beta细胞功能、降低血压改善多种心血管危险因素患者耐受性良好。

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