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47抗恶性肿瘤药物.pptx

47抗恶性肿瘤药物

is_068358
2019-01-02 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《47抗恶性肿瘤药物pptx》,可适用于IT/计算机领域

概述恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病。治疗恶性肿瘤的三大主要手段包括:外科手术、放射治疗和化学治疗目前临床常用的抗恶性肿瘤药绝大部分属于针对肿瘤细胞直接杀伤的细胞毒类药物抗恶性肿瘤药的分类根据药物化学结构和来源烷化剂氮芥类乙烯亚胺类抗代谢药叶酸、嘧啶、嘌呤类似物抗肿瘤抗生素蒽环类抗生素丝裂霉素抗肿瘤植物药长春碱类喜树碱类紫杉醇类激素肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素杂类铂类配合物和酶抗恶性肿瘤药的分类根据抗肿瘤作用的生化机制干扰核酸生物合成的药物直接影响DNA结构与功能的药物干扰转录过程和阻止RNA合成的药物干扰蛋白质合成与功能的药物影响激素平衡的药物抗恶性肿瘤药的分类根据药物作用的周期或时相特异性细胞周期非特异性药物(CCNSA)烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等细胞周期特异性药物(CCSA)抗代谢药物、长春碱类药物抗恶性肿瘤药的药理作用机制抗肿瘤作用的细胞生物学机制几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点即与细胞增殖有关的基因被开启或激活而与细胞分化的基因被关闭或抑制从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。从细胞生物学角度诱导肿瘤细胞分化抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用生长比率(GF):肿瘤增殖细胞群与全部肿瘤细胞群之比细胞周期:肿瘤细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间G期:DNA合成前期S期:DNA合成期G期:DNA合成后期M期:有丝分裂期GS期SG期GM期交界存在控制点。细胞周期的运行和按序完成细胞周期生化事件受控于精密的细胞周期调控机制。抗恶性肿瘤药通过影响细胞周期的生化事件或细胞周期调控从而对不同周期或时相的肿瘤细胞产生细胞毒作用并延缓细胞周期的时相过渡细胞周期特异性药物烷化剂抗癌抗生素G期DNA合成前期S期DAN合成期G期DNA合成后期M期死亡静止期(G期)长春碱类抗代谢药细胞周期特异性药物非抗肿瘤作用的生化机制干扰核酸生物合成的药物:甲氨蝶呤直接影响DNA结构与功能的药物:氮芥干扰转录过程和阻止RNA合成的药物:放线菌素D干扰蛋白质合成与功能的药物:长春碱类影响激素平衡的药物核苷酸核苷酸脱氧核苷酸DNARNA蛋白质酶等微管嘌呤合成嘧啶合成长春碱类阿糖胞苷甲氨蝶呤巯嘌呤氟尿嘧啶博来霉素烷化剂、顺铂、丝裂霉素放线菌素D博来霉素烷化剂、顺铂、丝裂霉素三尖杉酯碱L天东酰胺酶常用抗恶性肿瘤药影响核酸生物合成的药物二氢叶酸还原酶抑制药甲氨蝶呤胸苷酸合成酶抑制药氟尿嘧啶嘌呤核苷酸互变抑制药巯嘌呤核苷酸还原酶抑制药羟基脲DNA聚合酶抑制药阿糖胞苷嘧啶前体尿苷酸脱氧尿苷酸(dUMP)胞苷酸脱氧胸苷酸(dTMP)脱氧胞苷酸(dCMP)脱氧腺苷酸(dAMP)脱氧鸟苷酸(dGMP)dTMP合成酶嘌呤前体腺苷酸鸟苷酸肌苷酸+++,甲撑四氢叶酸二氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸甲酰四氢叶酸救援剂DNA核苷酸还原酶DNA多聚酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶抑制药甲氨蝶呤(MTX)与叶酸结构相似为抗叶酸药药理作用MTX对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作用临床应用治疗儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌鞘内注射用于中枢神经系统白血病的预防和缓解症状不良反应胃粘膜损害和骨髓抑制胸苷酸合成酶抑制药氟尿嘧啶(FU)是尿嘧啶位上的氢被氟取代的衍生物氟尿嘧啶药理作用FU在细胞内转变为氟尿嘧啶脱氧核苷酸(FdUMP)而抑制脱氧胸苷酸合成酶阻止脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化转变为脱氧胸苷酸(dTMP)而影响DNA的合成。转变为尿嘧啶核苷以伪代谢产物形式掺入RNA中干扰蛋白质的合成氟尿嘧啶体内过程口服吸收不规则需采用静脉给药吸收后分布于全身体液肝和肿瘤组织中浓度较高肝代谢肺和尿排泄氟尿嘧啶临床应用对消化系统癌(食管癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、肝癌)和乳腺癌疗效好对宫颈癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌、头颈部肿瘤也有效不良反应骨髓和消化道毒性嘌呤核苷酸互变抑制药巯嘌呤(MP)是腺嘌呤位上的NH被SH所取代的衍生物巯嘌呤药理作用先经酶的催化变成硫代肌苷酸(TIMP)后阻止肌苷酸转变为腺核苷酸及鸟核苷酸干扰嘌呤代谢阻碍核酸合成对S期细胞作用最为显著对G期有延缓作用巯嘌呤临床应用起效慢主要作用于儿童急性淋巴细胞白血病的维持治疗大剂量对绒毛膜上皮癌有较好疗效不良反应骨髓抑制和消化道粘膜损害核苷酸还原酶抑制药羟基脲hydroxycarbamide,hydroxyurea,HUHNCONHOH羟基脲药理作用能抑制核苷酸还原酶阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸从而抑制DNA的合成。它能选择性地作用于S期细胞临床应用对慢性粒细胞白血病有确效对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。用药后可使瘤细胞集中于G期故常作为同步化药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。DNA聚合酶抑制药阿糖胞苷阿糖胞苷(cytarabine,AraC)药理作用在体内经脱氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷进而抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA合成也可掺入DNA中干扰其复制使细胞死亡。S期细胞对之最敏感属周期特异性药物阿糖胞苷(cytarabine,AraC)临床应用治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病的有效药物。对实体瘤单独应用疗效不满意。嘧啶前体尿苷酸脱氧尿苷酸(dUMP)胞苷酸脱氧胸苷酸(dTMP)脱氧胞苷酸(dCMP)脱氧腺苷酸(dAMP)脱氧鸟苷酸(dGMP)dTMP合成酶嘌呤前体腺苷酸鸟苷酸肌苷酸+++,甲撑四氢叶酸二氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸甲酰四氢叶酸救援剂HUFUMPDNAARACMTX 常用抗恶性肿瘤药物直接破坏DNA并阻止其复制的药物烷化剂与DNA结合的金属化合物抗生素类烷化剂烷化剂(alkylatingagents)又称烃化剂是一类化学性质很活泼的化合物。它们具有活泼的烷化基团能与细胞中DNA或蛋白质中的氨基、羟基和磷酸基等起作用常可形成交叉联结或引起脱嘌呤作用使DNA链断裂在下一次复制时又可使核碱酸对错码造成DNA结构和功能的损害重者可致细胞死亡 氮芥是第一个用于抗恶性肿瘤的化疗药物氮芥选择性低局部刺激性强必须静脉注射。作用迅速而短暂(数分钟)但对骨髓等抑制的后果却较久。何杰金氏病和非何杰金氏病环磷酰胺环磷酰胺(cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX)为氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物环磷酰胺药理作用环磷酰胺在体外无活性在体内经肝细胞色素P氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺(aldophosphamide)它在肿瘤细胞内分解出有强效的磷酰胺氮芥(phosphamidemustard)才与DNA发生烷化形成交叉联结抑制肿瘤细胞的生长繁殖环磷酰胺临床应用环磷酰胺抗瘤谱较广对恶性淋巴瘤疗效显著。对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳腺癌等也有效不良反应骨髓抑制出血性膀胱炎噻替派噻替派(thiotepa,triethylenethiophosphoramide,TSPA)结构中含三个乙撑亚胺基能形成有活性的碳三离子与细胞内DNA的碱基结合影响瘤细胞的分裂。噻替派临床应用其选择性较高抗瘤谱较广主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌和恶性黑色素瘤等不良反应对骨髓有抑制作用引起白细胞和血小板减少但较氮芥轻与DNA结合的金属化合物顺铂卡铂顺铂顺铂(顺氯氨铂cisplatin,DDP)先将所含之氯解离然后与DNA上的核碱鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成DNA单链内两点的交叉联结也可能形成双链间的交叉联结从而破坏DNA的结构和功能。对RNA和蛋白质合成的抑制作用较弱。属周期非特异性药物。顺铂抗瘤谱广对非精原细胞性睾丸瘤最有效抗生素类丝裂霉素C博来霉素丝裂霉素C药理作用丝裂霉素C(mitomycinC,MMC)化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团具有烷化作用。能与DNA的双链交叉联结。可抑制DNA复制也能使部分DNA断裂。属周期非特异性药物。临床应用抗瘤谱广可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等不良反应骨髓抑制博来霉素博来霉素(争光霉素bleomycin,BLM)为多种糖肽抗生素的混合物药理作用能与铜或铁离子络合使氧分子转成氧自由基从而使DNA单链断裂阻止DNA复制干扰细胞分裂繁殖。属周期非特异性药物作用于G及M期并延缓SG边界期及G期时间博来霉素临床应用主要用于鳞状上皮癌(头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等)。与DDP及VLB合用治疗睾丸癌可达根治效果。也用于淋巴瘤的联合治疗。不良反应对骨髓和免疫的抑制及胃肠道反应均不严重约有患者用药后可有发热、脱发等。少数患者可有皮肤色素沉着。最严重是肺纤维化与剂量有关拓扑异构酶抑制剂喜树碱、羟喜树碱、拓扑特肯、依林特肯特异性抑制拓扑异构酶I活性从而干扰DNA结构和功能细胞周期非特异药物对胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎不良反应较大泌尿道刺激症状、消化道反应、骨髓抑制常用抗肿瘤药物干扰转录过程阻止RNA合成的药物放线菌素D多柔比星放线菌素D放线菌素D(dactinomycin,DACT)是多肽抗生素国产品称更生霉素药理作用能嵌入到DNA双螺旋链中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶(GC)碱基对之间与DNA结合成复合体阻碍RNA多聚酶的功能阻止RNA特别是mRNA的合成从而妨碍蛋白质合成而抑制肿瘤细胞生长。属周期非特异性药物但对G期作用较强且可阻止G向S期的转变。多柔比星(阿霉素)多柔比星(doxorubicin,adriamycin,ADM)能嵌入DNA碱基对之间阻止转录过程抑制RNA合成也阻止DNA复制。属周期非特异性药物。临床抗瘤谱广疗效高可用于多种联合化疗。如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤类。不良反应有骨髓抑制及口腔炎尤应注意其心脏毒性常用抗肿瘤药物抑制蛋白质合成与功能的药物微管蛋白活性抑制药:长春碱类干扰核蛋白体功能的药物:三尖杉酯碱影响氨基酸供应的药物:L门冬酰胺酶长春碱类主要有长春碱(vinblastin,VLB)及长春新碱(vincristin,VCR),它们为夹竹桃科长春花(VincaroseaL)植物所含的生物碱。长春碱类药理作用可使细胞有丝分裂停止于中期。对有丝分裂的抑制作用VLB较VCR强但后者的作用不可逆。作用机制在于药物与纺锤丝微管蛋白结合使其变性从而影响微管装配和纺锤丝的形成。是作用于M期的药。长春碱类临床应用VLB主要用于急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌。VCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好起效较快常与强的松合用作诱导缓解药。对淋巴瘤类也有效并常与其他类型抗癌药合用于多种癌瘤的治疗长春碱类不良反应VLB可引起骨髓抑制、白细胞及血小板减少。也有脱发、恶心等。偶有外周神经症状。静脉注射因刺激导致血栓性静脉炎。VCR对骨髓抑制不明显主要引起神经症状表现为指、趾麻木、腱反射迟钝或消失、外周神经炎等。高三尖杉酯碱高三尖杉酯碱(Homoharringtonine)从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取而得。其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段并使核蛋白体分解释出新生肽链但对mRNA或tRNA与核蛋白体的结合并无阻抑作用对急性粒细胞白血病疗效较好对急性单核细胞白血病也有效常用抗肿瘤药物调节体内激素平衡的药肾上腺皮质激素雌激素雄激素肾上腺皮质激素能抑制淋巴组织使淋巴细胞溶解。对急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤的疗效较好效快但短暂且易产生耐药性。对慢性淋巴细胞白血病除减低淋巴细胞数目外还可缓解伴发的自身免疫性贫血。对其他癌无效且可能因抑制免疫功能而助长癌瘤扩展。仅在癌瘤引起发热不退、毒血症状明显时可少量短期应用以改善症状(应合用抗癌药及抗菌药)。常用的有泼尼松、泼尼松龙、氟美松等。 雌激素用于前列腺瘤治疗因可抑制下丘脑及垂体减低促间质细胞激素的分泌从而减少睾丸间质细胞分泌睾丸酮减少肾上腺皮质分泌雄激素还用于绝经年以上的乳癌而有内脏或软组织转移者雄激素对晚期乳癌尤其是骨转移者效佳可抑制促卵泡激素的分泌在肿瘤细胞对抗乳腺促进激素(或催乳素)的促进作用不利于乳癌生长核苷酸核苷酸脱氧核苷酸DNARNA蛋白质酶等微管嘌呤合成嘧啶合成长春碱类阿糖胞苷甲氨蝶呤巯嘌呤氟尿嘧啶博来霉素烷化剂、顺铂、丝裂霉素放线菌素D博来霉素烷化剂、顺铂、丝裂霉素三尖杉酯碱L天东酰胺酶联合应用抗肿瘤药物的原则从细胞增殖动力学考虑从抗肿瘤药物的作用机制考虑从药物的毒性考虑从抗瘤谱考虑给药方法根据细胞增殖动力学规律招募作用:设计细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物的序惯应用方法驱动更多G其细胞进入增殖周期以增加肿瘤细胞杀灭数量根据细胞增殖动力学规律增长缓慢的实体瘤其G期细胞较多一般先用周期非特异性药物杀灭增殖期及部分G期细胞使瘤体缩小而驱动G期细胞进入增殖周期。继用周期特异性药物杀死之对生长比率高和肿瘤如急性白血病则先用杀灭S期或M期的周期特异性药物以后再用周期非特异性药物杀灭其它各期细胞。待G期细胞进入周期时可重复上述疗程。根据细胞增殖动力学规律同步化作用是一种特殊的序贯疗法即先用细胞周期特异性药物将肿瘤细胞阻滞于某周期待药物作用消失后肿瘤细胞即进入下一周期再用作用于后一周期的药物即可较多杀死肿瘤细胞而较少损伤正常细胞从抗肿瘤药物的作用机制考虑不同作用机制的抗肿瘤药合用可能增强疗效如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合用从药物的毒性考虑多数抗肿瘤药均可抑制骨髓而泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少可合用以降低毒性并提高疗效。从抗瘤谱考虑胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、噻替派、环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌可用博来霉素、消卡芥、甲氨蝶呤等。肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、阿霉素等给药方法一般均采用机体能耐受的最大剂量特别是对病期较早、健康状况较好的肿瘤病人应用环磷酰胺、阿霉素、卡氮芥、甲氨蝶呤等时大剂量间歇用药法往往较小剂量连续法的效果好。因为前者杀灭瘤细胞数更多而且间歇用药也有利于造血系统等正常组织的修复与补充有利于提高机体的抗瘤能力及减少耐药性。抗肿瘤药物的毒性反应共有的毒性反应骨髓抑制:最严重消化道反应:最常见脱发:大纲抗肿瘤药的分类  ()干扰核酸合成  ()破坏DNA结构与功能  ()嵌入DNA干扰转录RNA  ()干扰蛋白质合成    常用药物  甲氨蝶呤、巯嘌呤、羟基脲、环磷酰胺、氟尿嘧啶的临床应用预祝大家在期末考试中取得好成绩!王芳

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