正确认识肿瘤标志物的临床意义

正确认识肿瘤标志物的临床意义有癌细胞≠患癌 经常有体检者拿着肿瘤标志物检查结果咨询业内人士：“我的肿瘤标志物检查数值为何不是‘零’？是不是说明我体内有癌呢？”。肿瘤标记物焦虑症！ 事实上，我们人体每天大约产生一万个癌细胞，所以几乎所有的肿瘤标志物检查结果都不会是“零”，有一个正常范围，只要数值在正常范围内就是正常的。体内有癌细胞，不意味着就会得癌。由于人体正常的免疫功能能够及时地将癌细胞吞噬，所以一般人不易得癌。什么是肿瘤 肿瘤(Tumor)是人体组织细胞由于内在和外界致病因素长时间的作用，使细胞的遗传物质——脱氧核糖核酸(DNA)产生突变，对细胞的生长和分裂失去控制而发生异常增生和功能失调所造成的严重威胁人民健康的常见病、多发病，是近年来医学领域中倍受重视的重大研究课题。2008年我国卫生事业发展统计公报卫生部统计信息中心 2008年城乡居民前十位疾病死亡专率及死亡原因构成 顺位 城市 农村 死亡原因(ICD-10) 死亡专率(1/10万) 构成(%) 死亡原因(ICD-10) 死亡专率(1/10万) 构成(%) 1 恶性肿瘤 166.97 27.12 恶性肿瘤 156.73 25.39 2 心脏病 121.00 19.65 脑血管病 134.16 21.73 3 脑血管病 120.79 19.62 呼吸系病 104.20 16.88 4 呼吸系病 73.02 11.86 心脏病 87.10 14.11 5 损伤及中毒 31.26 5.08 损伤及中毒 53.02 8.59 6 内分泌营养和代谢疾病 21.09 3.43 消化系病 16.33 2.65 7 消化系病 17.60 2.86 内分泌营养和代谢疾病 11.05 1.79 8 泌尿生殖系病 6.97 1.13 泌尿生殖系病 5.70 0.92 9 神经系病 6.34 1.03 神经系病 4.35 0.70 10 精神障碍 3.69 0.60 精神障碍 4.27 0.69 　 十种死因合计 　 92.36 十种死因合计 　 93.46恶性肿瘤、脑血管疾病、心脏病=高死亡率！2012年中国男性肿瘤发病率/死亡率排序单位:1/105***2012年中国女性肿瘤发病率/死亡率排序单位:1/105***早期发现、早期诊断是关键 世界卫生组织（WHO）指出：若能早期诊断并及时治疗，80-95％的肿瘤是可以治愈的。在肿瘤的研究和临床实践中，早期发现、早期诊断、早期治疗是关键临床诊断肿瘤的方法 ■组织细胞学检查 ■生物化学检查方法 ■物理学检查: 常规的物理学检查有： 内窥镜，X光，B超，CT，MRI，PET-CT等 即使最先进的检查技术和手段也存在着现实局限性，即在目前最精确的也仅仅是只能发现0.5cm以上的肿块。当肿块无症状而渐渐长到为自身所觉察的大小时，部分肿瘤已经处于中晚期，有的肿瘤已经发生了转移，很多病人已经丧失了最佳的治疗时期。 肿瘤标志物（tumormarker,TM）的出现使人们对肿瘤的早期诊断寄予了极大希望。肿瘤标志物的 检测 工程第三方检测合同工程防雷检测合同植筋拉拔检测方案传感器技术课后答案检测机构通用要求培训 对肿瘤辅助诊断及判断肿瘤预后、转归、评价疗效，都具有重要的意义。随着分子生物学和人类基因组 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 的进展，越来越多的特异的肿瘤标志物被发现和应用，为肿瘤的早期诊断提供了一个新的途径。然而，许多研究报道过分夸大了肿瘤标志物的作用，误导了一些临床工作者和广大群众对肿瘤标志物检测意义的理解，正确评价肿瘤标志物的作用并在临床工作中合理应用意义重大。肿瘤标志物的定义指恶性肿瘤细胞分泌或脱落到体液或组织中的物质或是宿主对体内新生物反应而产生并进入到体液或组织中的物质；反映肿瘤存在和生长；包括蛋白质、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因产物等；由于存在于患者的血液、体液、细胞或组织中，可用生物化学、免疫学及分子生物学等方法进行测定，对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、观察疗效、监测病情有无复发以及预后评价具有一定的价值。肿瘤标志物发展的三个重要阶段1964年苏联的Abelve发现甲胎蛋白（α-FetoproteinAFP）可用于肝细胞癌的诊断，其后Gold和Freedman从结肠癌组织中发现癌胚抗原（CarcinoembryonicAntigenCEA）。1975年以后由于单克隆抗体的应用，特别是一些与肿瘤有关的糖链抗体，又出现了一批可用于临床诊断的标志物，CA系列的单抗如：CA19-9、CA125等。1980年CooperWeinbery和Bishop发现癌基因，这将肿瘤标志的研究扩展提高到基因水平。理想的肿瘤标志物的 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 敏感性高，能早期测出所有肿瘤患者 特异性好，鉴别肿瘤和非肿瘤患者应100％准确 有器官特异性，能对肿瘤定位 血清中浓度与瘤体大小、临床分期相关，可用以判断预后 半衰期短，能反映肿瘤的动态变化，监测治疗效果、复发和转移 测定方法精密度、准确性高，操作简便，试剂盒价廉目前所应用的肿瘤标志物均未达到上述要求，但如正确合理使用，仍有很大临床价值，关键是要正确评价肿瘤标志物检测的临床意义。肿瘤标志物的临床应用 正常人群中的筛查 有症状者的辅助诊断 癌症的临床阶段的分期 疾病进程的预后指标 评估治疗方案 判断癌症是否复发 治疗应答的监测TM评价治疗有效性方案（Beastall,1991) 无效：TM浓度与治疗前相比下降<50% 改善：TM浓度与治疗前相比下降>50% 有效：TM浓度与治疗前相比下降>90% 显效：TM浓度下降至临界值以下 注意事项 软件开发合同注意事项软件销售合同注意事项电梯维保合同注意事项软件销售合同注意事项员工离职注意事项 一般不适宜对无症状人群进行普查 TM基本上不能对肿瘤定位，极少数TM如PSA，甲状腺球蛋白等具器官特异性，但不是肿瘤特异性。 通常不能进行确诊，因为TM无足够的灵敏度，不能排除假阴性结果。但本周蛋白(多发性骨瘤）、AFP（肝癌）、-HCG（绒毛膜癌）和降钙素（C-细胞癌）等有助确诊。 测定方法和试剂对检测结果的影响肿瘤标志物测定方法很多，有放射免疫测定法，酶联免疫测定法，化学发光免疫测定法等，每种测定方法有自己的精密度和重复性.手工操作的方法重复性较差，误差比较大，操作时要特别认真.有研究报道，使用12种不同的CEA试剂盒检测某一混合血清中CEA的浓度，结果其差异超过100%。导致分析间误差的主要原因是没有测定的标准化，包括缺乏统一的抗原、抗原成分、校正品和参考方法等。因此，在工作中要尽量使用同一种方法，同一种仪器和同一厂家的试剂盒进行测定。肿瘤标志物分类 胚胎类：胚胎期存在，正常人不存在。当肿瘤发生时存在，如：AFP、CEA。 肿瘤相关糖脂及糖蛋白类：糖决定簇：CA19-9、CA50、CA724等糖蛋白：CA125、SCC、TPA、PSA等 激素肽、酶类及蛋白类：人绒毛膜促性腺激素（HCG）神经元特异性烯醇化酶（NSE）细胞角质素（Cyfra21-1）SCC鳞状细胞癌相关抗原TPA组织多肽抗原*临床常用肿瘤标志物 癌胚抗原（CEA） 甲胎蛋白（AFP） 糖类抗原125（CA125） 糖类抗原153（CA153） 糖类抗原19-9（CA19-9） 糖类抗原724（CA724） 神经元特异性烯醇化酶（NSE） 细胞角质素（Cyfra21-1） 前列腺特异性抗原（PSA） 人绒毛膜促性腺激素（HCG） 鳞状上皮细胞癌抗原（SCC） 组织多肽抗原（TPA） 糖类抗原50（CA50） 铁蛋白（FERRINTIN）甲胎蛋白-AFP肝癌首选肿瘤标志物 胎儿发育期由卵黄囊和肝细胞合成的糖蛋白，发生于妊娠12个周，出生后下降几个月-1年内降至正常水平。 用于肝细胞癌筛查、诊断、疗效评价和再发判断；胚源性肿瘤的诊断和治疗监测；肝细胞再生的评价；也用于异常妊娠的筛查。AFP临床意义 成人血清中含量甚微。 在我国60～70％的肝癌病人存在AFP高于正常值。凡AFP>500μg/L持续1个月或AFP>200μg/L持续2个月，应高度怀疑肝癌，同时应有医学影像学好的证据参与诊断 低浓度（50～200μg/L）持续时间超过2个月的患者，应视为肝癌的高危人群 当谷丙转氨酶（ALT）正常，用AFP来诊断肝癌，可取性可达100％。AFP临床意义 若AFP及胆红素同时明显升高，病人存活期很短 通常由非原发性肝癌引起的AFP升高，一般都不会高于400μg/L。 3.6～5.2％的胆管上皮癌、84％以上的肝母细胞癌和70％左右的生殖性畸胎瘤及较少比例的胰腺癌、肺癌、肾癌和白血病患者也可出现AFP低浓度的异常升高。 良性病变中的AFP升高，升高一般是散在的和暂时的。肝炎病人，10％升高，水平<50μg/L；肝硬化病人，30％升高，水平<500μg/L；癌胚抗原-CEA结直肠癌首选肿瘤标志物 　是一种可溶性糖蛋白，胚胎期主要存在于胎儿的胃肠管、胰腺和肝脏。胃肠道恶性肿瘤时可见血清CEA升高，在乳腺癌、肺癌及其他恶性肿瘤中也可出现表达，并分泌于体液中。CEA临床意义 消化道肿瘤、肺癌、乳腺癌、生殖系统肿瘤、泌尿系肿瘤CEA有不同程度的升高，主要应用于结直肠癌治疗的监测和随访 与肿瘤的分期相关，分期越晚CEA水平越高 肿瘤的体积越大，CEA水平越高 发生远处转移的患者，CEA水平越高 腺癌最敏感，其次是鳞癌和低分化癌 癌症病人的胸、腹水、消化液、分泌物中的CEA常升高* 正常人吸烟者CEA升高 肝硬化、肝炎、肺气肿、肠道憩室、直肠息肉、结肠炎等良性病CEA可升高 CEA具有较高的假阳性和假阴性， 并不适合用于肿瘤的普查CEA的优势与局限性 优势： CEA是对结直肠癌的预后评估、术后监测和疗效评估的首选指标，配合隐血检查，可对50岁以上无临床症状高危人群进行筛查 局限性： 只在肿瘤的中晚期才有较显著的升高，也不只局限于某一类肿瘤，因此CEA对多数肿瘤的早期发现与鉴别诊断并无帮助CEA组织特异性不高NACB和EGTM关于CEA在结肠直肠癌临床应用建议 不建议CEA检测进行结肠、直肠癌的筛查； 在结肠、直肠癌病人外科手术前进行CEA检测有助于评价病人的病理状况和确定治疗方案； 手术后不应立即进行CEA的检测； 肝转移的肿瘤切除手术后，可以将CEA的检测结果作为临床指标； 可以在治疗过程中进行CEA的检测以对治疗应答和病情的发展进行监控。 NACB：美国临床生物化学协会；EGTM：欧洲肿瘤标志物组织*NACB：美国临床生物化学协会；EGTM：欧洲肿瘤标志物组织CA125卵巢癌首选肿瘤标志物 CA125是高分子量（200000D）的糖蛋白 存在于胎儿的体腔上皮来源的组织中，包括腹膜、胸膜和心包膜。正常人输卵管、子宫内膜和子宫颈内膜均有表达。 作为卵巢癌的标志物与卵巢癌有较高的相关性，用于卵巢癌诊断、治疗评价和病程监测。CA125临床意义 卵巢癌血清CA125升高，诊断的灵敏度为79%（特异性82%） 治疗有效的患者CA125下降，复发CA125升高先于临床症状的出现，CA125是判断卵巢癌疗效和复发的良好指标 其他非卵巢恶性肿瘤也有一定的阳性率，如生殖系统肿瘤、消化道肿瘤、肺癌、乳腺癌等（广谱） 良性妇科疾病和胸、腹水也不同程度的升高，但阳性率较低 早期妊娠，CA125也有升高 CA125不应用于卵巢癌大规模无症状人群的筛查和偶发病例的检查； 对于有乳腺癌和卵巢癌家族史的病人应每六个月进行一次CA125测定和阴道超声检查； CA125的水平用于区别诊断盆腔肿块妇女的初发良性和恶性肿瘤； CA125的水平用于决定原发性卵巢癌的治疗和预测预后；CA125临床应用建议CA19-9胰腺癌首选肿瘤标志物 是分子量10，000道尔顿的糖脂，胎儿的胰腺、胆囊、肝脏、肠等组织表达，成年人肺、肝脏、胰腺等组织也有低浓度的表达 检测患者血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标，监测病情变化和复发，主要用于治疗监测。CA199临床意义 胰腺癌、胆囊癌、胆管壶腹癌，CA19-9明显升高，尤其胰腺癌晚期的阳性率可达75%，是重要的辅助诊断指标 胃癌的阳性率50%，结/直肠癌的阳性率60%，肝癌的阳性率65% 其他恶性肿瘤也有一定的阳性率如：乳腺癌、卵巢癌、肺癌等 某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等 *CA19-9临床应用 CA19-9的水平与肿瘤生长的阶段有关。血清含量CA19-9<1000U/ml的胰腺癌患者有55%可手术切除。CA19-9>1000U/ml大多数手术切除效果不佳。 治疗后下降生存期长。术后随诊CA19-9再次持续升高，预示肿瘤复发。*CA15-3乳腺癌首选肿瘤标志物 分子量为400KD的上皮粘蛋白，主要来源于腺体细胞　　　临床意义： 乳腺癌患者CA15-3升高，乳腺癌初期的敏感性60%，乳腺癌晚期的敏感性80%，CA15-3适用于乳腺癌的辅助诊断，连续检测可用于II期和III期乳腺癌肿瘤复发的早期诊断，转移性乳腺癌的疗效监测 其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如肺癌、消化道肿瘤、生殖系统肿瘤等 肝脏、胃肠道、肺、乳腺、卵巢等非恶性肿瘤性疾病，阳性率一般<10% 某些子宫内膜癌患者的CA15-3升高，提示预后不佳，特别是血清CA15-3和CA125同时增高*临床应用 CA15-3与CA125联检对卵巢癌复发的早期诊断有价值； CA15-3与CEA联检可提高乳腺癌的早期诊断 临床上同时使用CA15-3和CEA比单独使用CA15-3能够检测出更多的早期复发肿瘤患者。 目前CA15-3主要用于监测乳腺癌的活动，体循环中CA15-3浓度的降低指示病人的治疗应答良好；而CA15-3浓度的持续或升高则指示患者病情发展或治疗应答不佳。CA72-4胃癌首选肿瘤标志物 发现于1981年，高分子量的粘蛋白临床意义： 诊断胃癌的灵敏度为28-80%（特异性95%），CA72-4升高程度与胃癌的分期有关，手术完全切除可迅速下降至正常值，复发的病例CA72-4的升高先于临床诊断，还可用于胃癌的预后评估 对粘液性卵巢癌诊断灵敏度高于CA125，可动态监测卵巢癌的治疗效果 结/直肠癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌也有一定的阳性率 CA72-4临床应用CA72-4最主要的优势就是对良恶性病变的鉴别诊断具有极高的特异性,与CA125联合检测可做为诊断原发性及复发性卵巢肿瘤的标志，其特异性可达100%。神经元特异性烯醇化酶-NSE小细胞肺癌首选肿瘤标志物 分子量为80KD的蛋白酶，主要来源于神经细胞核神经内分泌细胞，以及这些细胞引发的肿瘤细胞中 NSE是检测小细胞肺癌的首选的肿瘤标志物 NSE是神经内分泌肿瘤和精原细胞瘤的肿瘤标志物 用于小细胞与非小细胞肺癌的鉴别诊断，也可用于肺部良性疾病与小细胞肺癌的鉴别。 NSE临床意义 小细胞肺癌的鉴别诊断、监测疗效和肿瘤的复发 神经母细胞瘤的鉴别诊断、监测病情变化、疗效、复发等，NSE对儿童型神经母细胞瘤阳性率为90％ 神经内分泌肿瘤NSE升高，如嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、胰岛细胞瘤等 精原细胞瘤的诊断，与疾病的临床分期相关NSE临床应用 作为早期诊断指标欠佳，作为临床治疗的监测具有很高的价值。 预警肿瘤复发，复发患者中有86％血清中的NSE浓度升高。早于临床症状出现前4-12周。 （CEA+NSE）监测治疗后的患者。 91.8%的小细胞肺癌病人NSE呈阳性，非小细胞肺癌仅有12.4%呈阳性。肺部良性疾病有3.3%呈阳性。细胞角蛋白片段19-CYFRA21-1非小细胞肺癌首选肿瘤标志物 血清CYFRA21-1是指细胞角蛋白片段19，角蛋白是构成细胞骨架的一种中间丝状物，分子量为30KD。不受细胞伤害的影响，在手术、化疗、放疗等治疗中和治疗后均可应用； 良好的组织特异性，是非小细胞肺癌（NSCLC）首选肿瘤标志物细胞角蛋白片段19-CYFRA21-1 临床意义： 非小细胞肺癌的诊断和鉴别诊断，与肿瘤的病理组织分型和TNM分期相关 对手术、化疗和放疗的治疗的效果进行监测 对非小细胞肺癌预后进行评估，初始血清高水平显示预后不良 检测横纹肌浸润性膀胱癌的病程*用于肺癌的肿瘤标志物注：SCCA：鳞状细胞癌相关抗原 病理诊断结果 基础水平肿瘤标志物 腺癌 CYFRA21-1，CEA 鳞状细胞癌 CYFRA21-1，SCCA* 大细胞肺癌 CYFRA21-1，CEA 小细胞肺癌 NSE，CYFRA21-1 其它 CYFRA21-1，CEA，NSEEGTM关于肿瘤标志物在肺癌临床中应用的建议 CYFRA21-1、CEA、NSE不应用于无症状或肺癌高危人群（吸烟者）的肺癌筛查； 在肺癌患者治疗前可根据病理检查结果进行检测；如果手术前不能得到病理诊断结果，应检测三个肿瘤标志物； 对于那些怀疑不宜手术的肿瘤，又无病理诊断结果的病人，血清NSE水平的升高提示其可能患有小细胞肺癌； 肿瘤标志物的连续测定结果有助于评价肿瘤是否完全消除并且可以提供病情复发的早期信息EGTM关于肿瘤标志物在肺癌临床中应用的建议 小细胞肺癌患者系统治疗过程中NSE的检测可反映治疗的应答和记载疾病的进程； 注意分析前的影响因素：采集血样后60分钟内进行分离，溶血样本不能进行NSE检测；测定细胞角质蛋白的标本融化后不能剧烈震荡。检测SCCA的样本应避免皮肤和唾液的污染。前列腺特异性抗原-PSA前列腺癌首选肿瘤标志物 PSA存在于前列腺上皮细胞的胞浆中，具有组织特异性 PSA的水平与年龄相关，年龄越大，PSA水平越高 PSA为前列腺癌标志物，用于诊断和治疗评价。总前列腺特异性抗原(tPSA)tPSA升高一般提示有前列腺病变的存在，如前列腺炎、良性增生或癌症等，连续测定可监测前列腺癌患者或接受激素治疗的前列腺癌患者的病情及疗效。tPSA也可用于高危人群前列腺癌的普查与诊断。 游离的前列腺特异性抗原-fPSA 血清中游离的PSA 单独检测fPSA对于诊断前列腺癌意义较小 当PSA大于10ng/ml时，fPSA/PSA可以增加前列腺癌的诊断的特异度 前列腺癌的fPSA/PSA比值低于正常人和前列腺增生的患者PSA临床应用 对前列腺癌的诊断特异性为82%-90%。 目前最好的早期前列腺癌筛查指标； 当前列腺触诊或按摩后血循环中PSA可一过性增高。 文献报导f-PSA/t-PSA<10%时，提示前列腺癌；当f-PSA/t-PSA>25%提示前列腺增生及良性病变。*前列腺癌早期诊断的指导原则 具有中等前列腺癌风险的50岁以上男性每年进行一次直肠指检（DRE）和血清PSA检测，PSA是目前最好的早期前列腺癌检测指标，但临床应与DRE相结合。 有明显家族史的男性应从40岁开始就进行前列腺癌的筛查。 成功的外科手术后，PSA会降到检测不出来的水平；持续升高的PSA提示病情仍然存在。但外科手术后检测不到PSA并不意味着病症已被治愈，因为大约35%的病人外科手术10年内会检测出PSA。 NACB和EGTM关于PSA在前列腺癌临床应用中的建议（1） 不能单独使用PSA、而应结合DRE对疾病进行评价； 对于很小的肿瘤，PSA的检测会给出矛盾的结果，NACB强调每次PSA的分析应使用年龄和种族特异性参考范围，而EGTM不建议使用年龄特异性参考范围； 当血清总PSA水平为4~10ng/ml，而DRE阴性时，建议使用游离PSA百分含量帮助区别BPH（良性前列腺肥大）和前列腺癌，但需对各种情况下的游离和总PSA检测结果的医学判定界限进行验证；NACB和EGTM关于PSA在前列腺癌临床应用中的建议（2） 建议在前列腺挤压前以及前列腺炎愈合数周后抽取血样； 建议按下述要求进行样本处理：静脉抽血后3h内分离血清放于冰箱。血清样本在冰箱内可贮存24h以上，24h内应分析，否则应冻存（－20℃以下） 超灵敏度实验用于临床时，建议对灵敏度进行验证，并报告临床医生。应建立该灵敏度水平的质控品并考虑实验的生物学变异； 建议结果报告应包括以下信息和说明：PSA和DRE结合使用，分析实验的名称、灵敏度、参考值范围等；铁蛋白（Fer） 铁蛋白是由脱铁蛋白组成的具有大分子结构的糖蛋白。 铁蛋白分布于各组织和体液中。Fer临床应用 作为肝癌患者AFP测定值低时的补充作用。其它部位的恶性肿瘤也有相应的增高。 良性疾病肝炎、心梗、肝硬化、输血后含铁黄素沉积、继发性血色素沉着症等，都可使循环血中铁蛋白的水平增高。 单纯血清Fer的增高不能作为恶性肿瘤的诊断。人绒毛膜促性腺激素（HCG） HCG是由胎盘合体滋养层细胞产生，是女性激素。常用于正常和异常的妊娠诊断。 β-HCG是HCG的β亚单位，是辅助诊断及治疗效果判断及随访的标志物。HCG临床意义及应用 主要常用β-HCG 胎盘滋养细胞和生殖细胞的肿瘤和睾丸肿瘤. 尤其是对非精原细胞瘤的患者。肿瘤标志物在临床应用中应该注意的几个问题肿瘤标志物在肿瘤普查的作用肿瘤筛查就是从无症状人群中寻找可疑者。肿瘤标志物检测是肿瘤初筛的有效方法。常用于高危人群筛查。肿瘤标志物用于普查的原则 应十分清楚该肿瘤的发病率 应能检测早期肿瘤 该肿瘤的早期治疗比晚期治疗更经济有效 测定方法的灵敏度、特异性和重复性良好 普查所需费用能被接受 筛查时肿瘤标志物异常升高，但无症状和体征，必须复查和随访的。 实际上没有一种肿瘤标志物的特异性和灵敏度均能达到l00％，从而使肿瘤标志物用于普查受到限制。医疗资源、检查费用的浪费 以CEA普查结肠癌为例： 现已证实，除了AFP有助于提高对肝癌高危人群肝癌的筛查早诊，PSA、F-PSA及其比值有助于前列腺癌的早期诊断，其他肿瘤标志物的检测对于肿瘤的早期诊断并不具有很大的意义，其临床价值主要体现在分析疗效、判断预后、预测复发及转移等。提高对肿瘤标志物阴性的正确认识 虽然许多肿瘤标志物的敏感性可以达到80%以上，但是由于肿瘤的异质性，相当一部分患者在肿瘤发病过程中没有相应肿瘤标志物的表达，导致许多医生和患者盲目乐观的面对肿瘤标志物的阴性结果，没有做进一步的辅助检查，结果失去了治疗肿瘤的大好时机，造成很多遗憾。 因此，在临床工作中，医生在面对肿瘤标志物结果的阴性报告时应同样提高警惕，应根据患者的具体情况仔细询问病史，认真进行体格检查，结合相应的辅助检查，避免不必要的漏诊发生。引起假阴性的因素 产生肿瘤标志的肿瘤细胞数目少； 细胞或细胞表面被封闭； 机体体液中一些抗体与肿瘤标志（肿瘤抗原）形成免疫复合物； 肿瘤组织本身血循环差，其所产生肿瘤标志物不能分泌到外周血中合理评价肿瘤标志物的异常结果 绝大多数肿瘤标志物可同时存在于恶性肿瘤及某些良性肿瘤、炎症、甚至正常组织中，没有特异性为100%的肿瘤标志物，因此肿瘤标志物的升高不一定是肿瘤造成的。肿瘤标志物检测的影响因素 肿瘤标志物 可能影响因素 AFP 肝炎疾病可使AFP水平短暂升高妇女月经期和妊娠期AFP含量明显上升 CA19-9 标本中添加抗凝剂可使检测结果偏高 NSE 标本溶血可使检测结果偏高 CA125 妇女月经期CA125短暂升高子宫良性炎CA125含量明显上升 CEA 长期吸烟使CEA水平升高肝炎疾病可使CEA水平短暂升高标本放置时间过长或溶血使结果升高 PSA 样本采集前前列腺穿刺、肛门指检和结直肠镜检查使结果偏高某些药物，如丝裂霉素 肿瘤的诊断不能单独依靠肿瘤标志物的检查。单次肿瘤标志物的轻度升高或每次检查的结果没有大的变化时临床意义并不大，只有动态的持续升高才有意义。 对体检中发现的某个或某几个肿瘤标志物的持续升高应该提高警惕，需要进一步通过B超、CT、MR、内镜或最先进的PET/CT等手段检查，必要时须通过病理检查才能明确诊断。 肿瘤标志物的变化对评价治疗效果和判断预后具有非常重要的意义 肿瘤标志物的升降能提示肿瘤患者的预后，对治疗计划的调整具有指导意义 需要临床医生注意的是，化疗、放疗或手术后立即测定肿瘤标志物的浓度，可能会有短暂的升高，这是由于肿瘤坏死所致，正确的检测时间是治疗后6周合理联合应用肿瘤标志物 多种肿瘤标志物联合检测可提高诊断的敏感性。肿瘤是单一变异细胞多次克隆的结果，其发生是多步骤、多基因的癌变过程。肿瘤细胞生物学特性具有复杂性及多态性，每个肿瘤实体中都存在着生物学特性有很大不同的细胞 这些细胞在肿瘤标志物的合成、表达、释放等方面可能不尽相同。因此同一种肿瘤可含一种或多种肿瘤标志物，而不同肿瘤或同种肿瘤的不同组织类型既可有共同的肿瘤标志物，也可有不同的肿瘤标志物。为了提高肿瘤标志物检测的阳性率，选用一些特异性较高的肿瘤标志物进行联合检测，可以提高肿瘤标志物的应用价值。合理联合应用肿瘤标志物 有关标志物联合检测--提高特异性 阳性标志物动态观察--提高准确性 不应以单项、单次检测结果下诊断肿瘤标志物的定期随访原则 定期随访原则:治疗后 6周做首次测定 3年内每3月测定一次 3～5年每半年一次 5～7年每年一次 随访中如发现有明显升高 1月后复测一次，连续2次升高，可预示复发或转移 常早于临床症状和体征的出现；对于临床及时处理有极大帮助 联合检测原则: 同一种肿瘤可有一种或几种肿瘤标志物异常 合理选择几项灵敏度、特异性能互补的肿瘤标志物构成最佳组合，进行联合检测。肿瘤标志物检测的影响因素分析前1.标本采集对检测结果的影响: ⑴前列腺按摩、前列腺穿刺、射精、导尿和直肠镜检查后，血液PSA和PAP值可升高(宜在此操作过后一周取样）； ⑵肝、肾功能异常和胆道排泄不畅、胆汁淤滞等均可造成如CEA、ALP、GGT等浓度增高 某些药物会影响肿瘤标志物的浓度，如抗雄激素治疗前列腺癌时可抑制PSA产生，导致PSA假阴性结果。 唾液和汗液污染标本可使鳞状上皮细胞癌相关抗原（SCC）、CA19-9浓度升高，CEA也会轻度升高标本保存对检测结果的影响 血液标本采集后应及时离心，若从采血到血清分离的间隔时间﹥60min，NSE浓度会从血小板中释放而增高；保存於4℃冰箱中，24小时内测定；如在2～3个月内测定，则应-20℃保存，避免反复冻融。 酶类和激素类肿瘤标志物不稳定，易降解，应及时测定或低温保存。 由于红细胞和血小板中也存在神经元特异性烯醇化酶（NSE），因此，样本溶血可使血液中NSE浓度增高（RBC中有大量的NSE，1%的溶血可使血清NSE升高5ug/L)。黄疸血样本，会引起PSA的检测值升高。分析中测定方法和试剂对检测结果的影响从方法学来看，肿瘤标志物测定方法很多，有放射免疫测定法，酶联免疫测定法，化学发光免疫测定法等，每种测定方法有自己的精密度和重复性，但手工操作的方法重复性较差，误差比较大，操作时要特别认真；用自动化仪器进行测定，重复性好，误差小。交叉污染对检测结果的影响：当测定非常高浓度标本时，交叉污染成为一个导致假阳性的潜在问题。所以应不时地复查有无标本被交叉污染。嗜异性抗体对检测结果的影响：大多数肿瘤标志物的测定中常使用一对鼠单克隆抗体来与肿瘤抗原反应，如果病人血清中存在嗜异性抗体（特别是人抗鼠抗体），它可能在两种鼠单克隆抗体间起“桥梁”作用，导致在无抗原的情况下，出现肿瘤标志物浓度增高的假象。分析后 参考值范围：不同标本如血液、尿液、胸、腹水等，必须有不同的参考值。 不同地区、不同人群、不同方法、不同试剂和设备应建立自己的参考值范围。 病人基础测定值的变化，对于结果的分析极有价值。故应监测病人治疗前、治疗中和治疗后各个阶段肿瘤标志物含量的变化，最好画一张肿瘤标志物含量的变化的曲线图，以便综合分析 一般病人的结果在排除检测方法引起的误差后，上升或下降25％都有临床价值。对于测定结果特别异常的标本必须复查，以防测定误差。 由于肿瘤标志物测定其临床意义的特殊性，必须加强与临床的交流和沟通当改变肿瘤标志物检测方法和试剂时，必须 通知 关于发布提成方案的通知关于xx通知关于成立公司筹建组的通知关于红头文件的使用公开通知关于计发全勤奖的通知 临床，否则会影响结果的判断 必须知道肿瘤标志物的半寿期（手术后降到一半所需的时间），这有助解释某些肿瘤标志物，如AFP和hCG的浓度变化，对于临床疗效判断有重要意义。*肿瘤标志物的生物半衰期 AFP 2-8天 CA125 5天 CA19-9 4-8天 CA15-3 5-7天 CA72-4 3-7天 CEA 2-8天 HCG 0.5-1天 PSA 2-3天 NSE 1天 Cyfra21-1 1天 S100 40min肿瘤标志物临床检测应用原则 为了使肿瘤标志物检测在临床中发挥更好的作用，中华检验学会肿瘤标志物专家委员会制定了《肿瘤标志物临床检测应用原则》肿瘤标志物临床检测应用原则（1）肿瘤标志物是肿瘤辅助诊断、预后判断、疗效观察、复发检测的重要指标。实验室应使用国家有关机构批准的仪器和试剂，做好室内质控和参加室间质评，以保证实验结果的准确性和重复性。肿瘤标志物临床检测应用原则（2）由于肿瘤标志物对于恶性肿瘤的诊断目前尚无足够的灵敏度和特异性，故主要用于肿瘤的辅助诊断。不能单凭肿瘤标志物阳性进行诊断；也不提倡对无症状人群进行普查（除甲胎蛋白和前列腺特异性抗原外），但可用于高危人群的筛查。肿瘤标志物临床检测应用原则（3）应用肿瘤标志物对高危人群进行筛查时应遵循下列原则：1、该肿瘤标志物对早期肿瘤有较高的灵敏度。2、测定方法的灵敏度高、特异性和重复性良好。3、对该肿瘤有较好的早期治疗的方法。4、筛查费用经济、合理。肿瘤标志物临床检测应用原则（4）由于绝大多数肿瘤标志物的器官特异性不强，因此肿瘤标志物阳性不能对肿瘤进行绝对定位。但极少数肿瘤标志物，如前列腺特异性抗原、前列腺酸性磷酸酶、甲胎蛋白和甲状腺球蛋白等对器官定位有一定价值。肿瘤标志物临床检测应用原则（5）一般而言，肿瘤标志物浓度与肿瘤大小和临床分期之间存在着一定的关联。但需注意各分期的肿瘤标志物浓度范围较宽，会有互相重叠。肿瘤标志物临床检测应用原则（6）肿瘤标志物的临床应用价值主要是对肿瘤的疗效判断和复发监测。它有助于评价手术、放疗、化疗和生物治疗手段是否有效。为确定何种肿瘤标志物适用于该患者的疗效、复发监测，应在治疗前寻找明确升高的肿瘤标志物作为监测指标。肿瘤标志物临床检测应用原则（7）使用不同方法、不同试剂测定同一种肿瘤标志物时，其值可能出现差异。同一患者在治疗前后及随访时，应采用同一种方法和试剂；在更换检测方法和试剂时，应作比对。肿瘤标志物临床检测应用原则（8）治疗结束后应测定治疗前升高的肿瘤标志物作定期随访。随访中如发现升高（高于首次值25%），应在1月内复测1次，若2次增高，则预示复发、转移，且早于临床发现。肿瘤标志物临床检测应用原则（9）同一肿瘤或不同类型肿瘤可有一种或几种肿瘤标志物浓度异常，同一肿瘤标志物可在不同肿瘤中出现。为提高肿瘤标志物的辅助诊断价值和确定肿瘤患者的随访指标，经科学分析、严格筛查，合理选择几项（3-5项）灵敏度高、特异性好的肿瘤标志物进行联合检测。肿瘤标志物临床检测应用原则（10）检验医学工作者应了解肿瘤标志物的方法学评价并积极参加对肿瘤标志物的评估和临床应用的讨论；检验医学学术团体应制定相应的肿瘤标志物应用原则。谢谢！孙建伟：13888371953******SCC鳞状细胞癌相关抗原TPA组织多肽抗原**NACB：美国临床生物化学协会；EGTM：欧洲肿瘤标志物组织