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首页 2019-2020年溶瘤病毒行业现状及发展前景分析研究报告

2019-2020年溶瘤病毒行业现状及发展前景分析研究报告.doc

2019-2020年溶瘤病毒行业现状及发展前景分析研究报告

轻轻一笑
2019-02-16 0人阅读 举报 0 0 0 暂无简介

简介:本文档为《2019-2020年溶瘤病毒行业现状及发展前景分析研究报告doc》,可适用于行业分析领域

溶瘤病毒行业现状及发展前景分析报告正文目录溶瘤病毒为肿瘤免疫疗法重要方向市场潜力巨大免疫疗法为肿瘤治疗革命性理念年市场将达千亿量级溶瘤病毒为肿瘤免疫疗法新秀已有代表性产品获批溶瘤病毒联用获疗效突破有望释放巨大市场潜力溶瘤病毒或成PD抑制剂最佳伴侣全球市场有望达百亿美元十亿美元级并购频现融瘤病毒市场潜力已获市场高度重视溶瘤病毒:百年发展商业化爆发在即溶瘤病毒经历百年发展目前技术成熟疗效被认可多种路径杀伤肿瘤细胞溶瘤病毒是一种可编程的ldquo活药rdquo药物联用给药途径突破市场或将迎来爆发拐点联合用药:与免疫检查点抑制剂联用正广泛进行临床试验给药途径:突破可期静脉注射潜力最大国际巨头纷纷布局溶瘤病毒产品安进(Amgen):生物药巨头上市首款溶瘤病毒SillaJen:变废为宝的韩国生物技术新秀Merck:肿瘤免疫治疗时代的新王者积极布局溶瘤病毒OncolyticsBiotech:核心溶瘤病毒产品值得期待自主开发与合作引进双翼齐飞中国溶瘤病毒前景光明主要公司分析恒瑞医药天士力安科生物乐普医疗李氏大药厂图目录图:全球肿瘤新发和死亡人数逐年增加(单位:万人)图:全球肿瘤药物市场规模图:全球肿瘤免疫治疗市场规模图:四种溶瘤病毒品种的改造方式举例图:Tvec的销售情况图:PDPDL抑制剂适应症的快速获批图:截止年常用溶瘤病毒的临床试验个数图:溶瘤病毒百年发展中的里程碑事件图:溶瘤病毒百年发展历程图:溶瘤病毒杀伤肿瘤的主要机制图:溶瘤病毒通过多种途径激活机体抗肿瘤反应图:安柯瑞在PDB样本医院的销售额增长趋势图:免疫检查点抑制剂解除溶瘤病毒疗法限制图:溶瘤病毒疗法与免疫检查点抑制剂疗法协同互补图:已上市和III期临床阶段溶瘤病毒药物的联合用药临床试验情况图:通过定向进化方式筛选获得Enadenotucirev图:美国黑色素瘤发病情况图:美国黑色素瘤患者死亡情况图:TVec作用机制图:JX溶瘤作用原理图:JX基因工程设计图:SillaJen研发管线图:JX临床疗效一例病人肿瘤完全消失图:JX可显著增加患者总生存率图:CAVATAK治疗模式图:OncolyticsBiotech资产和负债(加元)图:公司自年以来的利润和研发投入(加元)图:Reolysin促进抗癌免疫反应图:我国溶瘤病毒相关报道占全球溶瘤相关报道比例变化图:我国目前在研溶瘤病毒种类表目录表:肿瘤治疗方法的演进与不同治疗方式的特点表:几种肿瘤免疫疗法的比较表:目前已获批和处于III期临床的溶瘤病毒产品表:溶瘤病毒联合用药的支持性结果汇总表:PD联合Tvec的早期临床试验数据优于联合CTLA和IDO抑制剂表:重要的溶瘤病毒业务相关交易表:目前处在临床III期的溶瘤病毒产品汇总表:Tvec登记注册的药物联用临床试验情况表:Reolysin临床试验汇总表:Enadenotucirev临床试验汇总表:Amgen核心品种、适应症及销售情况表:美国黑色素瘤治疗指南表:美国黑色素瘤治疗药物简况表:PexaVec(JX)开发重要事件汇总表:CAVATAK临床试验概况表:美国预计新增及死亡癌症病例表:REOLYSINreg已完成的临床实验表:REOLYSINreg正在进行的临床实验表:FDA审批时间表表:我国正在进行的自主研发的溶瘤病毒的公开临床试验汇总表:我国其他值得关注的在研品种和上市公司引进品种汇总溶瘤病毒为肿瘤免疫疗法重要方向市场潜力巨大免疫疗法为肿瘤治疗革命性理念年市场将达千亿量级根据WHO报道肿瘤目前已经是继心血管疾病的世界第二大死因全球有近的死亡是由癌症造成的。《全球癌症统计》数据显示年全球新增约万例癌症病例癌症死亡人数达万。预计到年全球每年新增癌症病例数将高达万例。相应的根据IMS数据显示抗肿瘤药物自年超过降血脂药物后销售规模一直处于全球医药市场的首位从年的亿美元增长到年的亿美元增速逐年增长年同比增速达到预计未来仍会以超过的增速持续增长远高于处方药市场的增速。图:全球肿瘤新发和死亡人数逐年增加(单位:万人)图:全球肿瘤药物市场规模在目前的癌症治疗手段中免疫疗法无疑是最受关注的癌症治疗方法。免疫疗法不同于传统的手术、放疗、化疗和靶向药物对肿瘤的直接杀伤作用而是通过激活机体自身的免疫系统利用免疫系统的抗肿瘤作用而消灭肿瘤细胞具有疗效好副作用小和防止复发等优点。免疫疗法的出现不仅在革命性地改变癌症治疗的标准同时也革命性地改变了治疗癌症的理念被称为继传统化疗药物、靶向治疗后肿瘤治疗的第三次革命。表:肿瘤治疗方法的演进与不同治疗方式的特点年第一个癌症免疫治疗药物IFNalpha获批用于毛细胞白血病。截至年已有个肿瘤免疫治疗药物获批。近几年几款临床效果显著的免疫治疗药物尤其是肿瘤免疫检查点抑制剂(PDPDL、CTLA等)、细胞治疗和靶向CD的双向抗体的获批促进了肿瘤免疫治疗市场规模的迅速增长。ZionMarketResearch数据显示年全球肿瘤免疫治疗药物市场规模达到亿美元随着新的免疫治疗药物不断进入市场和现有免疫治疗药物新适应症的不断获批保守估计该市场仍将以的增速增长预计年将达到近千亿美元占据抗肿瘤药物市场超过一半的份额。图:全球肿瘤免疫治疗市场规模溶瘤病毒为肿瘤免疫疗法新秀已有代表性产品获批近十几年溶瘤病毒可以通过诱导机体的抗肿瘤免疫反应来杀伤肿瘤的机制逐渐明确。自年德国科学家JeanRommelaere第一次在文章中将溶瘤病毒疗法称作肿瘤免疫治疗以来溶瘤病毒目前已经被大众接受作为肿瘤免疫治疗的重要分支。而相较于其他肿瘤免疫疗法溶瘤病毒具有杀伤效率高、靶向性好、副作用小、多种杀伤肿瘤途径避免耐药性和成本低廉等优势。表:几种肿瘤免疫疗法的比较由于病毒基因组小相对易于通过基因工程手段进行多种改造且病毒的改造和包装是生物医学常规试验手段技术相对成熟价格也相对低廉。因此溶瘤病毒更容易利用自身的特征和癌细胞与正常细胞的不同来做相应的改造做到特异性靶向癌细胞。由于大部分癌细胞自身清除病毒的机制受损(如正常细胞清除病毒的关键因子蛋白激酶R(PKR)在癌细胞中缺失)所以病毒更容易在癌细胞中复制扩散。另外近几十年随着研究的不断深入科学工作者们利用癌细胞和正常细胞中很多信号通路和代谢等的不同通过筛选特异病毒品种和改造病毒基因组不断提高溶瘤病毒对肿瘤的靶向性降低其对正常细胞的危害提高安全性。例如:已获批的Tvec敲除了HSV(单纯疱疹病毒型)的gamma基因gamma基因可以抑制正常细胞对病毒的清除机制gamma基因敲除后病毒不能在正常细胞中复制而癌细胞中这一机制缺失gamma基因敲除后不影响病毒在癌细胞中的复制。目前处于III期临床的JX(PexaVec)敲除了牛痘病毒(vacciniaviruses)的TK(胸苷激酶thymidinekinase)基因而病毒的复制与细胞中TK水平有关所以敲除了TK的JX仅能在TK活性高的癌细胞中进行复制不能在正常细胞中复制(正常细胞TK活性低)。CG是在腺病毒主管复制的基因EA前加了EF启动子EF受视网膜母细胞瘤抑制蛋白(Rb)的调控而Rb在膀胱癌中缺失Rb的缺失激活EF的转录活性使得EA基因表达病毒可以特异性在膀胱癌中复制。Reolysin是未经改造的野生型呼肠孤病毒其增值依赖Ras信号通路的激活所以仅能在Ras激活的癌细胞中特异性增值。图:四种溶瘤病毒品种的改造方式举例另外随着对癌症特征的不断研究和病毒改造技术的不断成熟靶向性更好、杀伤效率更高的新的溶瘤病毒品种也在不断涌现。例如柯萨奇病毒CAVATAK(CVA)可特异性结合高表达ICAM(intercellularadhesionmolecule)蛋白的癌细胞改造的腺病毒AdDelta可以特异性结合卵巢癌中高表达的整合素(integrins)SGletT将腺病毒复制蛋白EA带上在正常细胞中高表达而肿瘤细胞中低表达的microRNA的靶标序列使EA在正常细胞中被降解在癌细胞中特异高表达从而达到在癌细胞中特异性复制等。表:目前已获批和处于III期临床的溶瘤病毒产品目前已有个溶瘤病毒产品获批上市其中Tvec(Talimogenelaherparepvec,Imlygic)是目前FDA批准上市的唯一一个溶瘤病毒产品在年月获批上市用于晚期黑色素瘤的治疗。另外有个溶瘤病毒产品处于III期临床研究阶段。溶瘤病毒联用获疗效突破有望释放巨大市场潜力年月FDA批准Tvec(Talimogenelaherparepvec,Imlygic)用于手术切除后复发的黑色素瘤的不可切除病灶的局部治疗是FDA批准的第一个溶瘤病毒疗法。但由于()仅有不到的黑色素瘤患者适合Tvec的治疗。因为黑色素瘤患者进展到不可切除但又不需要激进系统治疗的病人并不常见()Tvec用于上市申请的III期临床试验疗效并不显著仅比对照组提高了个月的中位生存期()年后治疗黑色素瘤临床效果更好的新药Yervoy、Opdivo、Keytruda等连续获批()医护人员对于基因工程改造病毒这一全新的癌症治疗方法的接受需要时间()Amgen的团队并不擅长销售此类产品。使得Tvec每年的实际销售额并不高。Tvec上市后经过半年的推广年第二季度后销售趋稳。年Tvec的销售额仅为万美元。图:Tvec的销售情况但是溶瘤病毒疗法由于其良好的安全性和多途径杀伤肿瘤的机制使得其在肿瘤联合用药领域存在巨大的市场潜力。近期溶瘤病毒与其他抗癌药物的联合用药的实验结果接连公布溶瘤病毒在联合免疫检查点抑制剂等方面都显现出良好的抗肿瘤效果。甚至在PD抑制剂治疗效果不佳的三阴性乳腺癌和脑瘤中也显示出良好的抗肿瘤效果(在临床前研究中对三阴性乳腺癌的治愈率达)颠覆了业内对溶瘤病毒治疗效果不看好的传统认识。表:溶瘤病毒联合用药的支持性结果汇总以具有相对可比临床数据的晚期恶性黑色素瘤的治疗为例Tvec与PD抑制剂联合用药可使有效率翻倍达疾病控制率达到并且副作用小。表:PD联合Tvec的早期临床试验数据优于联合CTLA和IDO抑制剂溶瘤病毒或成PD抑制剂最佳伴侣全球市场有望达百亿美元目前已上市的Tvec的年平均费用约为万美元:单价:美元(百万个PFUml)美元(百万个PFUml)用量:首次注射周后进行第二次注射然后每两周注射一次持续至少个月首次注射百万PFUml后续每次百万PFUml年平均治疗费用:美元=timestimes美元PD抑制剂的年平均治疗费用约万美元预计全球峰值销售额为亿美元假设溶瘤病毒单用及联用可以实现与PD抑制剂覆盖同样数量的患者则溶瘤病毒未来的峰值销售额可达亿美元。同样预计中国PD抑制剂的峰值销售额约亿人民币则溶瘤病毒在中国的峰值销售额也约为亿元。未来随着溶瘤病毒疗法在癌症联合用药潜能的不断释放、适应症的不断扩大和医护人员接受程度的提高溶瘤病毒联合用药有望复制PD抑制剂的发展路径迎来市场潜力的大爆发。图:PDPDL抑制剂适应症的快速获批十亿美元级并购频现融瘤病毒市场潜力已获市场高度重视近几年大型制药公司都在通过积极并购、参股与合作开发等方式布局溶瘤病毒治疗药物。表:重要的溶瘤病毒业务相关交易溶瘤病毒:百年发展商业化爆发在即溶瘤病毒是指一类天然的或经过基因改造后可特异性的攻击和破坏癌细胞、而对正常细胞损伤较小的病毒。很多病毒都有溶瘤作用但大多数病毒病具有较强的病原性并不能直接用来治疗肿瘤。目前临床研究较多的大部分是经过基因改造的溶瘤病毒如腺病毒、单纯疱疹病毒、痘病毒、柯萨奇病毒。也有少数天然的未经改造的溶瘤病毒如呼肠孤病毒。其中以基因改造后的腺病毒和单纯疱疹病毒研究最广。图:截止年常用溶瘤病毒的临床试验个数溶瘤病毒经历百年发展目前技术成熟疗效被认可利用病毒治疗肿瘤的概念已有多年的历史早在年就有报道一位岁换白血病的女性因感染流感而使肿瘤有所消退。之后在年意大利医生发现注射狂犬病毒疫苗可以引起宫颈癌消退由此诞生了溶瘤病毒疗法这一新兴概念和一系列相关研究。上世纪年代到年代研究人员开展了大量的利用野生型病毒治疗肿瘤的临床试验但是由于当时技术和临床试验研究所限虽然溶瘤病毒在临床试验展示出一定的抗肿瘤效果但由于无法有效控制病毒的病原性溶瘤病毒一直处于癌症疗法的次要地位。图:溶瘤病毒百年发展中的里程碑事件直到上世纪年代基因工程技术的出现使改造病毒基因组成为可能随后基因工程改造的减毒和高选择性的病毒出现。年临床前动物实验报道了胸苷激酶(Thymidinekinase,TK)敲除的基因改造人单纯疱疹病毒IHSV)可以在小鼠体内抑制胶质瘤的生长延长小鼠生存期并且具有良好的安全性。年基因改造的腺病毒ONYX进入I期临床试验。年RIGVIR一款非致病性的人肠道细胞病变孤儿病毒(entericcytopathichumanorphanvirus)在拉脱维亚获批用于治疗黑色素瘤成为第一款获得监管机构批准的用于癌症治疗的溶瘤病毒。年改造的腺病毒H(Oncorine重组人型腺病毒注射液安柯瑞)在中国获批上市但临床疗效目前还未得到国际认可。年月FDA批准Tvec(Talimogenelaherparepvec,Imlygic)的上市年又分别在欧洲和加拿大获批上市标志溶瘤病毒技术的成熟和对溶瘤病毒治疗癌症的正式认可。图:溶瘤病毒百年发展历程多种路径杀伤肿瘤细胞溶瘤病毒是一种可编程的ldquo活药rdquo溶瘤病毒是一种可编程的ldquo活药rdquo可以通过多种路径来杀伤肿瘤有效避免耐药性。目前认为溶瘤病毒杀伤肿瘤主要有三方面作用机制:()在肿瘤细胞中特异繁殖直接裂解癌细胞。一直到年左右科研人员还大多以为这是病毒杀伤肿瘤的主要方式溶瘤病毒被认为是一种单纯的病毒疗法相关工作也都集中在提高病毒裂解效率和肿瘤细胞选择性上。()年后科研人员才逐渐发现病毒可以通过多种途径(增加肿瘤抗原暴露、调节肿瘤微环境、增加肿瘤微环境免疫细胞浸润、活化免疫细胞、通过携带的免疫调节因子刺激机体免疫系统等)来诱导全身系统的抗肿瘤免疫反应来杀伤肿瘤。因此溶瘤病毒疗法已经从一种单纯的肿瘤病毒疗法归类为一种新型的肿瘤免疫治疗药物基因改造思路也发生变化比如开始在溶瘤病毒基因组中加入一些免疫调节因子的基因(如Tvec的GMCSF)。()另外还有报道表明有些病毒可以通过感染肿瘤相关的血管内皮细胞阻止肿瘤血管生成导致肿瘤细胞坏死而间接杀死肿瘤细胞。图:溶瘤病毒杀伤肿瘤的主要机制图:溶瘤病毒通过多种途径激活机体抗肿瘤反应此外溶瘤病毒还可以做多种改造作为载体插入治疗性基因通过多种途径协同作用杀伤肿瘤细胞可以有效避免目前单一靶点抗癌药物普遍存在的耐药性问题。目前有近百种在研的外源基因主要分四类:()细胞死亡相关分子(celldeathrelated)可以直接诱导肿瘤细胞的死亡。如肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)抑癌基因P等()抗血管生成的分子(antiangiogenic)抑制肿瘤组织血管生成。如内皮抑素、血管内皮细胞生长抑制因子(VEGI)()免疫调节因子(immunomodulatory)如免疫相关细胞因子(GMCSFIL干扰素)趋化因子(CCLCCLCCL)其他可诱导抗肿瘤免疫反应的因子(病毒膜蛋白HSP)等()抑制肿瘤相关基因的小RNA分子(smallRNA)如miRNAsiRNAshRNA和lncRNA等。药物联用给药途径突破市场或将迎来爆发拐点溶瘤病毒作为一种新型的肿瘤治疗方式一直广受关注但是目前获批的有的两款溶瘤病毒安柯瑞和Tvec的销售并不惊艳。PDB样本医院中安柯瑞年的销售额仅为万元Bloomberg数据显示年Tvec的销售额也仅为万美元。我们认为销售受限的主要原因在于()无颠覆疗效获批适应症有限()给药途径(瘤内注射)限制临床使用但随着临床研究的不断发展近两年溶瘤病毒在联合用药方面不断有颠覆性临床疗效报道尤其与PD抑制剂的联合用药方面证明有颠覆性临床效果副作用少且可控并且联用协同效应产生的机制也逐渐清晰。另外溶瘤病毒给药方式也不断有新的突破使得其他更便捷的给药方式(如静脉注射给药等)成为可能有利于溶瘤病毒用药范围的扩大。图:安柯瑞在PDB样本医院的销售额增长趋势联合用药:与免疫检查点抑制剂联用正广泛进行临床试验肿瘤异质性下联合用药为行业趋势。肿瘤不是大量孤立增殖的癌细胞而是彼此之间相互参与异质性作用的、由多个不同类型细胞构成的复合组织。研究报道即使同一处肿瘤的不同区域也具有多种遗传模式而且癌细胞还会不断改变其遗传组成。肿瘤的这种异质性是引发通过单一途径起作用的药物产生抗药性和疗法失败的主要原因而多靶点、不同抗癌机制的药物联用有望改善这一问题是目前抗肿瘤药物的研发热点。抗癌药物联用的临床试验占所有抗癌药物临床试验的比例远高于联合用药在其他疾病领域的比例。溶瘤病毒因其良好的安全性和多种途径的抗癌机制成为肿瘤联合用药的良好选择。近期不断有溶瘤病毒联合用药的临床前和临床研究数据公布证明溶瘤病毒联合用药具有好的安全性和颠覆性疗效。溶瘤病毒尤其在与免疫检查点抑制剂的联合用药中体现了非常好的疗效:溶瘤病毒在快速裂解肿瘤细胞的同时会释放肿瘤特异性抗原(tumorcelllysisandantigenrelease)诱发全身性的抗肿瘤反应增加肿瘤组织处的天然免疫系统细胞(如NK细胞、吞噬细胞)浸润(Innatecellinfiltration)和T细胞浸润(Tcellinfiltration)但肿瘤微环境会通过增加调节性T细胞(ldquo汉奸细胞rdquo)或提高肿瘤自身PDL的表达来抑制这种系统性的抗肿瘤反应。而免疫检查点抑制剂(CTLA抗体、PDPDL抗体)可以通过清除调节性T细胞、抑制PDPDL的抑制作用而打破这种肿瘤微环境对抗肿瘤免疫的抑制起到协同增强的效果。另外在肿瘤裂解释放的肿瘤特异性抗原对T细胞的激活过程中(在淋巴结中进行lymphnode)免疫检查点抑制剂还可以放大抗原递呈细胞对T细胞的激活作用产生更多活性的T细胞。图:免疫检查点抑制剂解除溶瘤病毒疗法限制图:溶瘤病毒疗法与免疫检查点抑制剂疗法协同互补溶瘤病毒的联合用药有望释放溶瘤病毒巨大的市场潜力。目前除了已获批的Tvec之外其他个处于III期的溶瘤病毒产品中有个(除CG)都在进行联合用药的临床试验。表:目前处在临床III期的溶瘤病毒产品汇总早期的联合用药主要都是与传统肿瘤治疗方式(放、化疗等)的联合用药随着免疫检查点抑制剂的获批近两年与免疫检查点抑制剂的联合用药开始广泛进行。图:已上市和III期临床阶段溶瘤病毒药物的联合用药临床试验情况以安进的Tvec为例Tvec目前在clinicaltrialsgov登记的个有效的临床试验中有个是与其他药物联用的临床试验其中项是与免疫检查点抑制剂的联合用药。表:Tvec登记注册的药物联用临床试验情况其他个处于临床III期溶瘤病毒产品的联合用药情况见附录。给药途径:突破可期静脉注射潜力最大目前溶瘤病毒的给药途径主要为瘤内注射因为()人体内广泛存在这些常用病毒的膜受体病毒感染过程并无肿瘤特异性()人血清中也存在这些常见病毒的特异抗体会很快的中和移除这些病毒()血液对病毒的稀释作用、肿瘤微环境抑制病毒对肿瘤组织的有效浸润等原因导致溶瘤病毒很难特异性的聚集在肿瘤组织处并达到有效浓度。这一给药方式的限制使得目前溶瘤病毒主要应用在离体表近的、便于手术的癌症类型中开发更有效的给药方式才能扩大溶瘤病毒的应用范围。有大量的临床前研究在尝试溶瘤病毒的静脉给药方式如寻找新型的病毒、用纳米材料包裹病毒等方式。目前已有近种进入临床研究阶段并取得初步结果的可通过静脉给药的溶瘤病毒产品其中Reolysin已经完成静脉给药的II期临床试验并取得良好的临床疗效即将进入临床III期有望成为第一个通过静脉给药的溶瘤病毒产品。Enadenotucirev也是一款以静脉注射给药的溶瘤病毒产品正在进行的I期临床试验取得良好效果。另外部分瘤内注射的溶瘤病毒也在静脉注射给药的临床前和临床研究。ReolysinReolysin是由OncolyticsBiotech公司开发的目前进展最快的可通过静脉注射给药的天然溶瘤病毒(呼肠孤病毒Reovirus)。年月阿诺医药购买了其亚洲权益。目前注册的个临床试验中个是通过静脉注射方式给药。Reolysin在年获得美国FDA的孤儿药认定用于治疗卵巢癌、胰腺癌、输卵管瘤和恶性胶质瘤。公司年公布的治疗晚期转移性乳腺癌的临床II期数据中Reolysin与紫杉醇(Paclitaxel)联合用药可以有效延长患者总生存期(从个月延长到个月)因此获得了FDA用于转移性乳腺癌治疗快速通道的指定。公司目前正在积极开展Reolysin用于转移性乳腺癌的III期临床试验。表:Reolysin临床试验汇总Enadenotucirev(ColoAd)Enadenotucirev(ColoAd)是由PsiOxusTherapeuticsLtd开发的可通过静脉注射给药的溶瘤病毒Enadenotucirev是一种通过定向进化筛选的、具有更强抗肿瘤效果和血液稳定性的非天然存在的B组AdpAd嵌合腺病毒由于其经过在新鲜血液存在情况下的杀伤肿瘤效果筛选理论上具有更好的静脉注射稳定性可通过静脉注射方式给药。图:通过定向进化方式筛选获得EnadenotucirevEnadenotucirev目前已经完成静脉注射给药的I期临床试验显示出良好的安全性和静脉注射稳定性。在静脉注射给药的情况下Enadenotucirev可以特异感染肿瘤细胞并引起肿瘤组织中CDT细胞的浸润(标志激活机体抗肿瘤免疫)。正在进行的OCTAVE和EVOLVE试验也已经取得阶段性结果。目前与BristolMyersSquibb合作开展的与PD抑制剂Opdivo(nivolumab)联合用药的临床试验正在进行目前没有具体数据公布。表:Enadenotucirev临床试验汇总国际巨头纷纷布局溶瘤病毒产品上世纪年代后随着现代规范的溶瘤病毒临床试验不断增多溶瘤病毒临床疗效和作用机制逐渐明确。尤其在安进(Amgen)溶瘤病毒产品Tvec(Talimogenelaherparepvec,Imlygic)的获批之后全球各大制药公司不断通过并购等方式引进溶瘤病毒产品丰富自己的产品线(如Merck、JNJ等)而有潜力的溶瘤病毒原研企业也逐渐获得资本市场认可开始通过上市等方式融资(如OncolyticsBiotech等)。以下是四家重点溶瘤病毒产品对应的公司介绍:安进(Amgen):生物药巨头上市首款溶瘤病毒美国Amgen公司成立于上世纪年代以基因克隆技术起家研发了当时轰动整个行业的抗贫血产品Epogen也因此奠定了公司在整个血液疾病领域的重要地位。经过多年的发展Amgen开始以收购和风投等形式不断的开疆辟土在短短的十多年内拿下了家制药公司。其中Immunex的Enbrel、Onyx的Kyprolis和Micromet的Blincyto都成为了Amgen缺一不可的业绩主力。成功的收购历史不仅仅证实了Amgen对行业的透析能力和在科研技术方面的实力更展示了公司向肿瘤领域延伸的实力。表:Amgen核心品种、适应症及销售情况目前公司已有款抗癌药物分别为治疗急性淋巴细胞白血病的博纳吐单抗、多发性骨髓瘤的卡非佐米、直肠结肠癌的帕妥木单抗以及治疗骨巨细胞瘤的德尼单抗。年Amgen继续扩充药品覆盖范围以亿美金收购Biovex并将其抗黑色素瘤产品OncoVexGMCSF溶瘤病毒收入自有研发体系内后改名为Imlygic(talimogenelaherparepvec)俗称Tvec。该药物分PFUmL和PFUmL两种浓度于年月在美国通过BLA成为首个FDA批准上市的溶瘤病毒产品同年月因受到EMA大力举荐在欧洲获批上市。图:美国黑色素瘤发病情况图:美国黑色素瘤患者死亡情况据美国疾病控制与预防中心报道美国黑色素瘤发病率逐年增长发病人数高达万而死亡率却呈下滑趋势并且五年存活率长期保持在%这或多或少受益于近年来医药领域在生物药、靶向药等方面不断的创新和发展。美国国家癌症研究所指出晚期不可切除复发性黑色素瘤的治疗方针包括病灶内治疗、癌症免疫疗法、阻断细胞信号传导机制、普通化疗以及姑息疗法而TVec则是一款融合了病灶内治疗和癌症免疫疗法双重概念的生物药其目的是为了达到在裂解癌细胞的同时激发人体自身免疫系统抗癌能力。表:美国黑色素瘤治疗指南表:美国黑色素瘤治疗药物简况图:TVec作用机制Tvec(Imlygic)是一种基因改造后的HSV(单纯疱疹病毒、HerpesSimplexVirus)靶向溶瘤病毒ICP基因的剔除使它只能在癌细胞中复制并将其裂解另外ICP剔除以及US、GMCSF的插入在弱化了免疫系统逃逸的同时增强了人体树突细胞的抗癌能力。据三期临床数据显示病灶内注射Imlygic溶瘤病毒产生的持久应答率比注射单一GMCSF因子高出pp整体应答率高出pp整体存活率超出个月。此外Amgen仍在继续尝试TVec与其他抗癌药物联合使用并积极向各个不同的癌症领域挑战。年月《Cell》发表的一项Ib期治疗晚期转移性黑色素瘤的临床数据显示Tvec与Keytruda(Pembrolizumab)的联合用药具有良好的安全性副作用没有比单独用药严重。两者联用可以有效改善肿瘤微环境增加肿瘤中T细胞的浸润增加肿瘤PDL和IFNgamma的表达从而显著增强对PD抑制剂的应答效率。联用的总应答率(ORR,overallresponserate)达到显著高于之前报道的两者单独用药的。完全应答率(CR,completeresponserate)达到意味着三分之一的患者检测不到肿瘤存在。这项研究被评为《Cell》年十佳论文(ldquoBestofCellrdquo)再次证明了溶瘤病毒良好的联用前景。目前Tvec有个与免疫检查点抑制剂联合用药的临床试验正在进行。SillaJen:变废为宝的韩国生物技术新秀SillaJen是一家韩国生物技术公司于年收购美国旧金山Jennerex并将溶瘤病毒产品收入其自有研发管线中。在被收购之前Jennerex研发的PexaVec(JX)就已分别获得欧盟EMA和美国FDA作为治疗专项攻克肝癌的孤儿药认定。年PexaVec(JX)期临床开始并在年通过CFDA批准在中国进行期临床试验。同年SillaJen与美国国家癌症研究所和Regeneron达成合作共同开发PexaVec(JX)与PD抑制剂联合用药。表:PexaVec(JX)开发重要事件汇总公司明星产品PexaVec(JX)由牛痘病毒改造而来。该产品在以下三个方面发挥作用:()选择性感染肿瘤细胞并在细胞内复制导致其溶解()通过感染肿瘤管脉系统细胞减少肿瘤血液供应()通过激活人体自身的免疫系统识别并杀死肿瘤细胞。图:JX溶瘤作用原理图:JX基因工程设计具体在病毒设计方面Pexavec的复制和传播依赖于肿瘤细胞激活的EGFRRafRas信号通路。以及Pexavec中胸苷激酶(TK)基因被敲除而在增殖能力强的癌细胞中胸苷激酶高表达在正常细胞中胸苷激酶低表达因此Pexavec只能选择性的在癌细胞中复制。此外Pexavec设计表达集落刺激因子(GMCSF)用于刺激肿瘤特异性免疫反应。PexaVec(JX)针对肝癌的III期临床试验正在进行公司目前主要溶瘤病毒产品为PexaVecJX)另外还有两款JX系列产品JX和JX处于临床前开发阶段。图:SillaJen研发管线JX在之前的肝癌II期临床试验中表现良好的临床效果:()安全性:病人对两个剂量组都耐受只出现类似流感症状的副作用()有一例病人出现完全应答(CR)治疗后肿瘤消失()高剂量组患者的平均总生存期(OS)为个月高于低剂量组的个月。图:JX临床疗效一例病人肿瘤完全消失图:JX可显著增加患者总生存率JX在Clinicaltrialgov注册的临床试验有个目前进展最快的为与Sorafenib联合治疗肝癌的全球范围内的多中心临床试验PHOCUS(NCT)处于临床III期。另外PexaVec与多种免疫检查点抑制剂(Nivolumab、Ipilimumab、Cemiplimab、Durvalumab、Tremelimumab等)联用的、采用瘤内注射或静脉注射给药的、用于肝癌、结直肠癌、黑色素瘤、肾癌、肺癌等的临床III期试验也正在进行。Merck:肿瘤免疫治疗时代的新王者积极布局溶瘤病毒默克公司(Merck)总部位于美国新泽西是全球医疗行业领先者为全球多个国家提供创新的医疗解决方案和服务。年默沙东全球销售总额达亿美元研发投入达亿美元。溢价收购IO巨头布局溶瘤病毒默克公司拥有重磅肿瘤免疫检查点抑制剂Keytruda与BMS同为全球肿瘤免疫疗法巨头。月日Viralytics与默克公司签署协议默克公司拟通过子公司以每股澳元的价格收购Viralytics全部股权收购总金额约为亿澳元(亿美元)。Viralytics是一家致力于溶瘤病毒免疫疗法的研发和商业拓展的生物科技公司拥有能选择性感染和杀伤肿瘤细胞的溶瘤病毒。其核心产品是可静脉滴注的溶瘤病毒CAVATAK是一种基于A型柯萨奇病毒(CVA)的溶瘤病毒具有治疗黑色素瘤、前列腺癌、肺癌和膀胱癌的潜力其治疗晚期黑色素瘤的适应症于年月获得美国FDAldquo孤儿药认定rdquo。目前该产品正在开展多项I期和II期临床试验。Viralytics公司还有其他种溶瘤病毒在临床前和发现阶段包括柯萨奇病毒CVA、CVA、CVA和人肠道孤病毒EVATAKTM。CAVATAK溶解肿瘤特异性强临床联合用药效果显著Viralytics公司的主要研究产品CAVATAK临床II期证明具有抗肿瘤活性并具有良好的安全性。CAVATAK或柯萨奇病毒(CVA)具有在肿瘤部位和整个身体内直接靶向、感染、繁殖和破坏大范围癌细胞的潜力。CAVATAK通过寻找并附着于在癌细胞表面高度表达的蛋白质(ICAM)而起作用。一旦与该蛋白质连接病毒就能够将自身插入癌细胞复制并分裂癌细胞这一过程称为溶解。在此过程中肿瘤细胞碎片被释放出来并激活人体自身的免疫系统。图:CAVATAK治疗模式CAVATAK有几个重要的属性包括:()针对外部受体的靶标优先在癌细胞上过表达()潜在应用于各种癌症类型包括前列腺癌肺癌黑色素瘤和膀胱癌()通过三种给药途径(病灶内静脉内和膀胱内)的潜在应用开辟了应用于广泛癌症类型的潜力()低毒性对患者的级或更高不良事件水平低()与现有癌症治疗的潜在协同作用有临床前和早期临床证据表明CAVATAK与下一代产品(如检查点抑制剂YERVOY和KEYTRUDA)结合使用可增加患者的临床益处()相对于更大的溶瘤病毒CAVATAK的小尺寸(纳米)和无包膜性质使其能够在体内传播得更广泛()快速复制周期(小时)可能利于更快速的响应。CAVATAK诱导的肿瘤微环境变化可以引起强烈的局部和全身抗肿瘤反应。这些变化包括免疫细胞浸润的增加和免疫检查点分子如PDL的上调。通过这些选择性的作用机制该疗法提供更大的耐受性和疗效为癌症患者提供更好的临床益处和生活质量的希望这些患者难以用当前的治疗方法治疗。表:CAVATAK临床试验概况Viralytics公司完成的期CALM试验证明了CAVATAK作为晚期黑色素瘤患者的单一药物的疗效和耐受性。此外还完成了一项评估CAVATAK作为单一药物并与标准化疗联合用于浅表性膀胱癌患者的期临床试验。CAVATAK目前正在几项b期临床试验中与检查点抑制剂联合用于晚期黑色素瘤肺癌和膀胱癌患者的研究。表:美国预计新增及死亡癌症病例OncolyticsBiotech:核心溶瘤病毒产品值得期待OncolyticsBiotechIn在年由加拿大卡尔加里大学的几个科学家成立并且在年在多伦多证券交易所上市目前Oncolytics市值亿美元暂时Oncolytics公司还没有产品销售收入。图:OncolyticsBiotech资产和负债(加元)图:公司自年以来的利润和研发投入(加元)原研产品Reolysinreg已进入III期临床阶段Reolysin是从人类呼吸道肠道病毒分离出来的免疫肿瘤病毒变体本身并没有致病性reg可以通过选择性感染和摧毁Ras信号通路异常的癌细胞来治疗实体瘤和血液恶性肿瘤。Reolysin采取静脉注射的方式给药更加安全便捷。公司目前正在积极开展Reolysin用于reg转移性乳腺癌的III期临床试验预计完成III期临床的设计与注册。表:REOLYSINreg已完成的临床实验表:REOLYSINreg正在进行的临床实验年溶瘤病毒Reolysin获得美国FDA授予的罕见病药物资格用于治疗卵巢癌、胰腺癌、输卵管瘤和恶性胶质瘤。年月Reolysin获得了FDA治疗转移性乳腺癌的reg快速通道资格认证。OncolyticsBiotech公司的研发主要集中在三个方面:联合化疗导致癌细胞的降解结合免疫调节剂调节免疫系统靶向治疗免疫组合产生适应性免疫应答。该公司现在有超过个专利遍布全球(美国超过个)。图:Reolysin促进抗癌免疫反应表:FDA审批时间表通过合作谋求更大发展Oncolytics将会通过与其他生物制药公司的合作发展壮大。该公司与Celgene和MyelomaUK合作的第一个项目就是联合REOLYSIN和ImnovidRevlimid来治疗复发性regregreg多发性骨髓瘤。他们最近也宣布将会和AdlaiNortye公司合作一起研究用REOLYSIN治reg疗乳腺癌。此外他们还与国际癌症组织(NCI)、利兹大学、加拿大癌症研究协作组以及德克萨斯大学癌症治疗和研究中心有临床合作。目前Oncolytics公司与MilliporeSigma签订了商业供应协议REOLYSIN正在进行商业化生产。reg年月Oncolytics公司与杭州的阿诺医药签订了区域许可协议阿诺医药出资万美元获得了REOLYSIN在大中华区(包括中国大陆、香港、澳门、台湾)、新加坡reg和韩国的独家开发及销售权利。自主开发与合作引进双翼齐飞中国溶瘤病毒前景光明年安柯瑞的获批极大的加速了我国溶瘤病毒的研究。年后我国溶瘤病毒的相关研究报道在全球溶瘤病毒报道中的占比迅速增加在年达到峰值。年前我国溶瘤病毒在研品种主要为腺病毒(Adv)和单纯疱疹病毒(HSV)之后随着研究的深入发现的可用病毒品种逐渐丰富。年我国最主要的四种在研溶瘤病毒品种主要是重组腺病毒()重组单纯疱疹病毒()新城疫病毒(NDV)和甲病毒属M(alphavirusM,)。图:我国溶瘤病毒相关报道占全球溶瘤相关报道比例变化图:我国目前在研溶瘤病毒种类目前我国在研溶瘤病毒超过种近个公开的、国内公司自主研发的溶瘤病毒治疗癌症的临床试验正在进行。表:我国正在进行的自主研发的溶瘤病毒的公开临床试验汇总另外还有一些值得关注的从国外引进的处于临床阶段的品种和国内在研的处于临床前阶段的品种。表:我国其他值得关注的在研品种和上市公司引进品种汇总主要公司分析恒瑞医药():积极布局创新药的国内研发巨头未来十年将是我国创新药高速发展的阶段恒瑞医药是率先执行ldquo创新rdquo与ldquo国际化rdquo两大战略的国内药企正处于从传统仿制药企向创新型大药企转变的关键时期。未来年将是公司创新药快速崛起的年大品种的集中获批和快速放量将推动公司创新药收入规模高速增长。国内创新标杆重磅品种将陆续获批上市加快创新转型。公司已申报类(包含原类化药分类及类生物制品与新分类类化药)创新药品种多达个遥遥领先国内其他药企是公司实现创新转型的核心保障。公司已上市类新药个艾瑞昔布新进国家医保放量在即阿帕替尼上市后快速放量年销售额约亿元未来峰值销售额有望突破亿元成为驱动公司成长的重磅品种。以吡咯替尼和PD为首的创新品种未来有望加速上市抢占各用药领域的头筹。紧跟国际前沿重点布局生物药领域。生物药是全球发展大趋势全球市场规模已超亿美元。公司近几年重点发力生物药领域完成对该领域的战略布局苏州单抗生产基地已完工并处于可投产状态首个生物药K预计Q获批生产即将多个在研品种紧跟国际最前沿为改善产品结构公司在研产品紧跟国际最前沿ACDs、PD、PDL、IL等重磅品种均紧跟国际前沿技术在国内进度均处于领先水平。引进临床III期溶瘤病毒独家许可。年月恒瑞医药以不超过亿美元(万美元首付款不超过亿美元里程碑款)获得OncolysBioPharma研发的溶瘤腺病毒产品Telomelysin(OBP)在中国大陆、香港、和澳门特别行政区的开发、生产及商业化的独家许可权。Telomelysin是基因改造的腺病毒在已经完成的针对多种实体瘤的I期临床中表现出良好的安全性和疗效()的病人在天时疾病无进展其中一名黑色素瘤患者天肿瘤体积缩小天缩小。目前Telomelysin针对肝癌、食管癌和黑色素瘤的III期临床正在招募。Telomelysin的引入进一步充实了恒瑞癌症免疫治疗研发管线并为未来开展公司在研的其他免疫治疗(如PD抑制剂)药物与溶瘤病毒联用的临床研究奠定了基础。盈利预测与投资建议。强烈看好未来中国医药产业创新的年坚定看好公司在医药科技股龙头地位。多个重磅品种近年获批上市、放量年公司进入创新药爆发期预计收入与业绩年复合增速分别高达与。我们预计公司、年EPS分别为元、元对应PE分别为倍、倍。维持ldquo买入rdquo评级。风险提示:新药获批进度或低于预期药品销售或低于预期药品降价风险。天士力():中药巨头华丽转型创新药天士力是一家以大健康产业为主线以生物医药产业为核心以健康产业和医疗康复、健康养生、健康管理为两翼的高科技国际化企业集团。公司持续通过ldquo自主研发、合作研发、产品引进和投资市场优先许可权rdquo的四位一体的研发创新模式引入创新产品聚焦中国市场最大、增长最快的心脑血管、消化代谢、抗肿瘤等治疗领域构筑了强大的开放研发平台完成了以现代中药、生物药、化学药三大药协同发展的大生物医药产业格局的构建。普佑克进入全国医保快速放量未来峰值收入估计不低于亿。普佑克是类新药溶栓疗效和安全性显著是急性心肌梗死溶栓治疗的有效药物在缺少介入治疗能力的基层医疗机构需求更大。我国每年新发心梗患者超过万如选择溶栓治疗、普佑克渗透率为按照单人治疗费用万元(每人只每支中标价元左右)测算心梗适应症的市场空间达到亿。普佑克正在开展缺血性脑卒中和急性肺栓塞的新适应症临床试验每年目标人群分别不低于万和万人保守估计普佑克渗透率达到新适应症带来的市场空间不低于万。未来终端市场空间不低于亿元对应出厂收入估计不低于亿元。年普佑克仅进入河北和上海医保年通过谈判进入国家医保目录随着各省调整到位将实现快速放量。创新药管线逐步完善新药有望陆续获批。公司持续加大药品研发投入已从传统中药业务向生物药和化学药创新业务发展布局了心血管、肿瘤、糖尿病等多个重大疾病领域拥有个类新药在研处在国内创新药企业第一梯队。公司重点布局的抗体、病毒载体、免疫检查点等领域都已有丰富的产品线如安美木单抗、抗CD单抗、抗PCSK单抗、长效GLP类似物、治疗性乙肝疫苗等重磅品种研发顺利有望陆续获批。引进TRANSGENE溶瘤病毒产品。年月日天士力与法国TRANSGENE各自以现金方式出资万元组建天士力创世杰(天津)生物制药有限公司年月日天士力以现金万元TRANSGENE以现金万元及该公司ldquo针对CFSR的抗体rdquo的知识产权价值相当于万元的方式对天士力创世杰公司进行增资增资后双方持股比例仍为各自。年月天士力以万元购买法国TRANSGENE痘病毒溶瘤病毒载体TG的知识产权。TG是天士力创世杰最初在中国研发的四个品种之一属于二代溶瘤病毒产品是由Transgene开发的可通过静脉注射给药的敲除了TK和RR并表达Fcu基因的牛痘病毒Fcu可将无毒性的药物前体flucytosine(FC)转化成有活性的化疗药FU(fluorouracil)与FC联用可使FC在肿瘤细胞中特异性转化成FU达到特异性杀伤肿瘤的作用。TG在临床前试验中表现出很好的安全性和疗效目前Transgene正在法国进行TG与FC联用的临床III期试验。盈利预测与投资建议。预计、年EPS分别为元、元对应PE分别为倍、倍。维持ldquo买入rdquo评级。公司处在国内创新药第一梯队参照创新药公司给予公司倍PE对应目标价元。风险提示:产品销售或低于预期的风险产品招标降价的风险创新药研发进度或低于预期的风险。安科生物():精准医疗龙头企业安科生物是一家以生物医药产业为主的具有自主创新能力的国家级高新技术企业长期致力于细胞工程、基因工程等生物技术产品的研究、开发和核心技术能力的构建。公司主要业务涵盖生物制品、现代中成药、化学合成药、多肽药物、核酸检测产品等产业领域逐步落实精准医疗的发展战略形成基因检测、靶向抗肿瘤药物开发、细胞免疫治疗技术等一系列精准医疗的全产业链布局。生长激素高增长。生长激素占净利润比重超过年将迎来粉针新适应症和水针剂型获批的重大催化剂多个重磅药品进入III期和生产申报阶段包括生长激素水针(生产申报阶段)、替诺福韦(生产申报阶段)、长效生长激素(III期临床)、HER单抗(III期临床)、角质细胞生长因子(类新药III期临床)、CART将在未来年陆续获批保障业绩长期高速增长。投资上海元宋生物引进溶瘤病毒研发管线。年安科生物出资万元对上海元宋生物(原上海希元生物)增资获得元宋生物股权并拟出资万元受让元宋生物的重组人肿瘤靶向基因mdash病毒株(ZDIL)及其所有研究的技术资料及专利成果。元宋生物是由国内溶瘤病毒专家刘新恒院士创立的公司公司目前有多种插入不同外源治疗基因和癌症特异性启动子的ZD系列溶瘤病毒品种。ZD是EbkD区域被特异表达框替代的重组人型腺病毒可以方便插入外源治疗型基因。目前针对多种癌症、多种给药方式的ZD系列产品均处于临床前研究阶段其中ZDIL属于生物类新药已经中试生产。安科生物的投资有望推动ZD系列产品的临床转化丰富公司在肿瘤精准医疗领域的布局。盈利预测与投资建议。预计、年EPS分别为元、元对应PE分别为倍、倍维持ldquo买入rdquo评级。考虑到下半年公司重磅产品生长激素水针生产申报和CART临床申报有望获批参考国内创新药企业估值给予倍PE目标价元。风险提示:生长激素收入增速或低于预期的风险新产品获批进度或低于预期的风险CART研发进度或低于预期的风险市场估值波动风险。乐普医疗():积极布局肿瘤免疫疗法的心血管龙头目前公司已建立了围绕心血管防治的医疗器械、医药、医疗服务的心血管健康平台。近年来为确保公司稳定、高速、可持续性发展围绕培育和拓展新型医疗业态公司进行了具有前瞻性的战略布局。参股投资的君实生物医药公司其拥有PCSK降脂生物新药、PD肿瘤免疫治疗生物新药等多个生物创新药品种其PD产品已申报注册生产。参股溶瘤病毒公司开发肿瘤免疫疗法。月公司以每股澳元总计约万澳元参股澳洲Viralytics公司拥有其股权成为Viralytics第一大股东引入其溶瘤病毒产品CAVATAK。CAVATAK是由Viralyti

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