AMH及AMH受体多态性在多囊卵巢综合征发病中的影响

AMH与AMH受体多态性在多囊卵巢综合征发病中的影响关键词：多囊卵巢综合征（PCOS）,AMH，AMHⅡ型受体，单核苷酸多态性摘要：多囊卵巢综合征（PCOS）的病因尚不清楚。研究表明，抗苗勒氏管激素（AMH）及其II型受体（AMHR2）的遗传变异体在PCOS发病机制中有着不同的效果。因此，我们对其进行了系统评价和荟萃分析，以明确AMH/AMHR2基因变异在PCOS发病机制中的作用。有人使用综合Meta分析软件（版本3）在电子数据库中进行了系统搜索并对其进行统计分析。用OR值评估AMH/AMHR2和PCOS的遗传变异体之间的关联。荟萃分析中纳入了5项研究，涉及PCOS病例组2042例和对照组1071例的研究。AMH和AMHR2的单核苷酸多态性似乎并没有导致PCOS风险升高（OR：0.954,95％CI：0.848e1.073;P=0.435;OR=1.074,95％CI：0.875e1.318;P=0.494）。在本研究中，AMH或AMHR2的遗传变异未发现与PCOS的较高风险相关。1. 介绍抗苗勒氏管激素（AMH）也称为苗勒氏管抑制物质或苗勒氏管抑制因子。包含2750个核苷酸碱基的AMH基因（Cohen-Haguenauer等，1987）位于染色体19上，编码140kDa的多聚糖蛋白（Rey等，2003）。AMH是转化生长因子-β（TGF-b）超家族的成员，其还包括其他成员如激活素，抑制素和骨形态发生蛋白（BMP）。这些生长因子中有些与男性和女性的生殖功能相关（Itmanetal。，2006;KnightandGlister，2006;Mottersheadetal.2015;Pangas，2012;Perryetal。，2016）。AMH结合其II型受体（AMHR2），可以募集以下I型受体之一：激活素受体样激酶（ALK）2,3或6（Imbeaud等人，1995）。在I型受体激活后，受体型SMAD（R-SMADs，SMAD1,2,3或5）被磷酸化，然后结合到常见的SMAD蛋白上（SMAD4）。然后将二聚SMAD蛋白转移到细胞核中，在那里它们通过直接结合启动子区域或与调节DNA结合的其他蛋白质相互作用（Massague和Wotton，2000;Visser，2003）。AMH被发现初，认为它仅在男性胎儿中合成，其独有功能是诱导苗勒氏管激素回归（Cateetal。，1986）。然而，研究发现AMH也由颗粒细胞产生，特别是在小窦卵泡中，并且在卵巢发育中起作用（Weenen等，2004）。AMH不仅通过抑制卵巢功能和芳香酶的机制降低FSH对卵泡的敏感性，而且还能抑制原始卵泡的发生（Gruijtersetal。，2003）。这一发现引发了研究AMH在多囊卵巢综合征（PCOS）发病机制中的作用的浪潮。 PCOS是内分泌系统的常见疾病，表现为稀发排卵或无排卵，高雄激素血症和多囊卵巢（Cassar等，2014;Goodman等，2015）。育龄期女性中约7％的妇女可能患有PCOS，PCOS被认为占所有无排卵性不孕症的75％（Goodman等，2015;Kousta等，1997）。与对照相比，PCOS患者的研究也显示出两至三倍的AMH水平。此外，已经表明，AMH水平的升高与PCOS妇女的卵泡数量显着相关（Chun，2014;Pignyetal。，2006;Taletal，2014）。PCOS的病因及PCOS患者AMH升高机制仍有待进一步研究。遗传变异和内分泌功能障碍都被认为在PCOS的发展中至关重要。在这方面，增加的AMH可能是由雄激素生成改变引起的（Laven等人，2004;Pigny等，2003），增加的AMH导致黄体生成激素（LH）升高（Cimino等，2016）。PCOS患者和正常排卵妇女的病例对照研究的结果似乎表明AMH/AMHR2的单核苷酸多态性（SNPs）可能与PCOS的发病机制有关（Georgopoulos等，2013;Kevenaar等，2008;Sproul等，2010;Wangetal。，2002;Xuetal。，2013）。然而，AMH/AMHR2与PCOS相关性的研究结果并不一致。此外，对这个问题还没有系统性的观点。因此，在本研究中，我们进行了系统评价和荟萃分析，以确定AMH和/或AMHR2的SNP是否与PCOS的发展相关。2. 材料和方法2.1数据源在PubMed，Embase和WebofScience数据库中，由两位作者（FW和WBN）进行了与当前评论主题相关的研究的文献检索。以下关键词/短语被用于检索相关的临床研究：1）“多囊卵巢综合征或PCOS”和“抗苗勒氏管激素或AMH或抑制毛细管抑制物质或抑制毛细胞抑制因子”和“单核苷酸多态性”SNP或基因变体“。2）。“多囊卵巢综合征或PCOS”和“抗胰岛素激素受体2型或AMHR2”和“单核苷酸多态性或SNP或基因变体”。搜索仅限于以英文发表的研究。此外，在指定的情况下，对识别的研究中的参考文献进行手动搜索。2.2.纳入 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 在系统评价中纳入研究的标准如下：1）研究AMH多态性的PCOS患者；2）研究AMHR2多态性的PCOS患者;3）全文研究。2.3.数据提取提取以下变量的数据：第一作者，出版日期，研究设计， 样本 保单样本pdf木马病毒样本下载上虞风机样本下载直线导轨样本下载电脑病毒样本下载 量，调查基因型和血清AMH水平。2.4.统计分析通过计算OR及其95％可信区间（95％CI）来评估AMH或AMHR2多态性与PCOS的关联。在选定研究中没有显著异质性的情况下，采用固定效应模型进行分析。否则，使用随机效应模型。研究中的异质性通过Q检验和I统计量进行评估;P<0.10时I〉50％被认为是显著的异质性（Higginsetal。，2002）。Meta分析使用综合Meta分析软件（版本3，NJ，USA）进行。3. 结果3.1．通过对检索到的文献进行荟萃分析，做出简要 总结 初级经济法重点总结下载党员个人总结TXt高中句型全总结.doc高中句型全总结.doc理论力学知识点总结pdf 如图1所示。通过分析检索到文献的摘要，由两名调查员进行了独立评估，得到了25篇全文。通过系统评估最后选择了五篇文章（表1）。这些包括三个关于AMH多态性的研究（Kevenaar等，2008;Wang等，2002;Xu等，2013）;两个AMHR2多态性（Georgopoulos等，2013;Kevenaar等，2008）;并且在PCOS患者和正常受试者中均有AMH和AMHR2多态性（Sproul等，2010）。其中两项研究在美国进行，其中一项在荷兰、中国和日本进行。3.2.AMH和AMHR2多态性与PCOS之间的关联对AMH多态性（涉及五个不同基因组）的四项研究的数据进行汇总分析，并使用固定效应模型分析了其与PCOS的关联，研究中没有发现异质性（I2¼0，P=0.536）。如图2所示，AMH多态性与PCOS无统计学意义。（OR：0.954,95％可信区间：0.848-1.073;P=0.435）。     类似地，由于缺乏研究之间的异质性，使用固定效应模型也对来自三个研究（涉及五个不同基因座）的AMHR2多态性及其与PCOS的关联的数据的汇总分析I2=31.38，P=0.189）。如图3所示，AMHR2多态性与PCOS无统计学意义。（OR：1.074,95％CI：0.875-1.318;P=0.494）。4. 讨论包括遗传和环境因素在内的多种危险因素都可能推进多囊卵巢综合征（PCOS）的发展，其特征是在临床和生化检查中都有异质表现。对双胞胎的研究表明，遗传改变可能与PCOS的发病机制相关。此外，PCOS相关基因的研究发现内分泌激素的遗传改变可能是PCOS的病因。在这方面，最近已经报道了关于AMH/AMHR2的遗传变异体或单核苷酸多态性的研究及其在PCOS发展中的潜在作用。在本研究中，我们进行了相关研究的系统评价和荟萃分析，以确定AMH/AMHR2的SNP在PCOS发展中的作用。AMH和AMHR2基因变异体均不与PCOS相关，表明AMH/AMHR2的SNP可能不会促进PCOS的发病。AMH在性分化和性腺功能中至关重要。Fallat等首次报道了与正常妇女相比，PCOS患者的AMH血清浓度较高。自那以后，有几项研究表明，与正常女性相比，PCOS血清AMHF.Wangetal./MolecularandCellularEndocrinology439(2017)363e368水平高出正常妇女2-3倍（Cook等等人，2002;Laven等人，2004;Pigny等人，2006）。通过对一大群健康女性进行研究，报道了AMH水平与散发性排卵之间有密切联系（Kissell等，2014），AMH的血清水平被认为是PCOS的诊断标准之一（Boomsma等，2006）。此外，观察到了AMH和LH水平之间正相关（Laven等，2004）;最近的研究表明，AMH通过在小鼠和人体内刺激表达AMH受体的下丘脑促性腺激素释放激素（GnRh）神经元诱导LH分泌（Cimino等，2016）。相比之下，已知AMH可抑制卵泡刺激素（FSH），并且LH浓度和LH：FSH比例增加被认为是PCOS的标准（Taylor等，1997）。这些研究的结果表明，AMH水平增加可能在升高LH和抑制FSH发生PCOS风险的妇女之前。PCOS诊断需要满足以下三个标准中的任何两个：1）月经不规则（稀发排卵或无排卵）;2）雄激素过多症（临床表现或实验室检查）;3）多囊卵巢形态学（Rotterdam，2004）。已知PCOS发病占育龄期妇女的7-10％（Asuncion等，2000;Diamanti-Kandarakis等，1999）。虽然PCOS发展的基础和综合征的病因仍然有待定义，但最近，Cimino等（Cimin等，2016）假设升高的AMH血浆水平可能有助于在PCOS中观察到的激素变化，例如LH分泌的显着升高。升高的LH搏动导致卵巢雄激素产生增加，导致高雄激素血症和雄激素过多症（多毛症）。此外，PCOS中的优势卵泡选择受损和卵泡生长受损，由于改变的内源性AMH信号，导致月经不规则（稀发排卵或无排卵）和多囊卵巢形态的发展。在近期的几项研究中也对PCOS的遗传基础也进行了研究。通过对双胞胎进行研究，表明遗传因素对PCOS发病机制的影响（Vink等，2006）。研究还评估了AMH和AMHR2的遗传变体与PCOS的关联（Georgopoulos等，2013;Kevenaar等，2008;Sproul等，2010;Wang等，2002;Xu等，2013）。通过对近期研究进行系统评价和荟萃分析，得知AMH/AMHR2单核苷酸多态性研究结果不一致。来自五项研究的数据的汇总分析表明，AMH或AMHR2的遗传变异体对PCOS发病机制影响甚少（OR为AMH-SNP：0.954[95％CI：0.848-1.073]]，P=0.435;OR为AMHR2-SNPs：1.074，[95％CI：0.875-1.318];P=0.494）。遗传研究可能有助于确定所涉及的基因和途径，并且可能能够确定PCOS的病因。然而，与其他疾病相比，确定PCOS敏感变体的研究较慢，部分归因于对各种研究中样本量的限制（BarberandFranks，2013;WeltandDuran，2014）。此外，对各种候选基因进行的研究在很大程度上是不确定的，因为缺乏重复性，研究结果有限（Barber和Franks，2013;Welt和Duran，2014）。在大量人群中进行了两个全基因组关联研究（GWAS），一个在汉族妇女中，另一个在欧洲白人妇女中，以鉴定与PCOS相关的遗传变异（Chenetal。，2011;Dayetal，2015;Shietal。，2012）。汉族研究（PCOS，N=10,480;对照，N=10,489）鉴定了与PCOS相关的11个变体，即位于基因内含子内或与促性腺激素作用（LHCGR和FSHR）相关的基因相邻的变体，胰岛素信号传导（INSR）和2型糖尿病（THADA和HMGA2），器官大小控制或细胞增殖（YAP1和SUMO1P1），建筑对于染色质重塑（TOX3）和与1型糖尿病（含RAB5B，SUOX和ERBB3）相关的重要因子（Chenetal。，2011;Shietal。，2012）。另外还有2000个临床验证病例和10万个对照组，研究调查高加索妇女PCOS的病因机制（N=5184为PCOS，N=82,759为对照）。该研究确定了PCOS的六个变体，其具有全基因组统计学显著性（P<5*10-8）在ERBB4/HER4，YAP1，THADA，FSHB，RAD50和KRR1基因/近基因中，突出了表皮生长因子受体（EGFRs）和垂体衍生的促性腺激素的病因学作用（Day等，2015）。此外，发现PCOS易感性等位基因与女孩中较高的血清AMH浓度相关（P=8.9-10.5）（Day等，2015）。此外，较高的体重指数（BMI），较高的胰岛素抵抗和较低的血清激素结合球蛋白（SHBG）浓度似乎对PCOS的发展具有因果作用。然而，与目前的荟萃分析一致，通过GWAS研究，AMH和AMHR2基因都没有发现与PCOS相关。因此，确定具有较小影响的其他常见变体将需要对较大样本进行研究、PCOS病例和对照组的大小。此外，来自这些研究的汇总数据的荟萃分析将有助于描绘其他遗传变异与PCOS之间的关联。目前的系统评价和荟萃分析的主要限制是研究数量有限（共5项研究）。此外，由于对AMH/AMHR2和PCOS的研究数量有限，研究中存在偏见的风险尚未检查。总之，我们进行了系统的文献综述，评估了AMH或AMHR2单核苷酸多态性在PCOS发病机制中的潜在作用。我们的荟萃分析结果表明，AMH或AMHR2的遗传变异与PCOS的发展没有关联。符合道德标准这是一项系统评价和荟萃分析研究。因此，没有伦理问题。资金本研究得到郑州大学第一医院青年创新基金的支持。引起兴趣所有作者都声称没有兴趣的冲突。伦理批准这是一项系统的评估和荟萃分析研究，不需要伦理批准。知情 同意书 股权转让同意书范本股权转让股东同意书拔牙知情同意书知情同意书模板同意书 这项研究不是必需的。PCOS，多囊卵巢综合征;SNP，单核苷酸多态性;SD，标准偏差;BMI，体重指数;AMH，抗苗勒氏管激素;AMHR2，II型抗苗勒氏管激素受体（AMHR2）。参考文献Asuncion,M.,Calvo,R.M.,SanMillan,J.L.,Sancho,J.,Avila,S.,Escobar-Morreale,H.F.,2000.AprospectivestudyoftheprevalenceofthepolycysticovarysyndromeinunselectedCaucasianwomenfromSpain.J.Clin.Endocrinol.Metab.85,2434-2438.Barber,T.M.,Franks,S.,2013.Geneticsofpolycysticovarysyndrome.Front.Horm.Res.40,28-39.Boomsma,C.M.,Eijkemans,M.J.,Hughes,E.G.,Visser,G.H.,Fauser,B.C.,Macklon,N.S.,2006.Ameta-analysisofpregnancyoutcomesinwomenwithpolycysticovarysyndrome.Hum.Reprod.Update12,673-683.Cassar,S.,Teede,H.J.,Moran,L.J.,Joham,A.E.,Harrison,C.L.,Strauss,B.J.,Stepto,N.K.,2014.Polycysticovarysyndromeandanti-Mullerianhormone:roleofinsulinresistance,androgens,obesityandgonadotrophins.Clin.Endocrinol.81,899-906(Oxf).Cate,R.L.,Mattaliano,R.J.,Hession,C.,Tizard,R.,Farber,N.M.,Cheung,A.,Ninfa,E.G.,Frey,A.Z.,Gash,D.J.,Chow,E.P.,etal.,1986.IsolationofthebovineandhumangenesforMullerianinhibitingsubstanceandexpressionofthehumangeneinanimalcells.Cell45,685-698.Chen,Z.J.,Zhao,H.,He,L.,Shi,Y.,Qin,Y.,Shi,Y.,Li,Z.,You,L.,Zhao,J.,Liu,J.,Liang,X.,Zhao,X.,Zhao,J.,Sun,Y.,Zhang,B.,Jiang,H.,Zhao,D.,Bian,Y.,Gao,X.,Geng,L.,Li,Y.,Zhu,D.,Sun,X.,Xu,J.E.,Hao,C.,Ren,C.E.,Zhang,Y.,Chen,S.,Zhang,W.,Yang,A.,Yan,J.,Li,Y.,Ma,J.,Zhao,Y.,2011.Genome-wideassociationstudyidentifiessusceptibilitylociforpolycysticovarysyndromeonchromosome2p16.3,2p21and9q33.3.Nat.Genet.43,55-59.Chun,S.,2014.Serumluteinizinghormonelevelandluteinizinghormone/follicle-stimulatinghormoneratiobutnotserumanti-MullerianhormonelevelisrelatedtoovarianvolumeinKoreanwomenwithpolycysticovarysyndrome.Clin.Exp.Reprod.Med.41,86-91.Cimino,I.,Casoni,F.,Liu,X.,Messina,A.,Parkash,J.,Jamin,S.P.,Catteau-Jonard,S.,Collier,F.,Baroncini,M.,Dewailly,D.,Pigny,P.,Prescott,M.,Campbell,R.,Herbison,A.E.,Prevot,V.,Giacobini,P.,2016.Novelroleforanti-MullerianhormoneintheregulationofGnRHneuronexcitabilityandhormonesecretion.Nat.Commun.7,10055.Cohen-Haguenauer,O.,Picard,J.Y.,Mattei,M.G.,Serero,S.,Nguyen,V.C.,deTand,M.F.,Guerrier,D.,Hors-Cayla,M.C.,Josso,N.,Frezal,J.,1987.Mappingofthegeneforanti-mullerianhormonetotheshortarmofhumanchromosome19.Cytogenet.CellGenet.44,2-6.Cook,C.L.,Siow,Y.,Brenner,A.G.,Fallat,M.E.,2002.Relationshipbetweenserummullerian-inhibitingsubstanceandotherreproductivehormonesinuntreatedwomenwithpolycysticovarysyndromeandnormalwomen.Fertil.Steril.77,141-146.Day,F.R.,Hinds,D.A.,Tung,J.Y.,Stolk,L.,Styrkarsdottir,U.,Saxena,R.,Bjonnes,A.,Broer,L.,Dunger,D.B.,Halldorsson,B.V.,Lawlor,D.A.,Laval,G.,Mathieson,I.,McCardle,W.L.,Louwers,Y.,Meun,C.,Ring,S.,Scott,R.A.,Sulem,P.,Uitterlinden,A.G.,Wareham,N.J.,Thorsteinsdottir,U.,Welt,C.,Stefansson,K.,Laven,J.S.,Ong,K.K.,Perry,J.R.,2015.Causalmechanismsandbalancingse-lectioninferredfromgeneticassociationswithpolycysticovarysyndrome.Nat.Commun.6,8464.Diamanti-Kandarakis,E.,Kouli,C.R.,Bergiele,A.T.,Filandra,F.A.,Tsianateli,T.C.,Spina,G.G.,Zapanti,E.D.,Bartzis,M.I.,1999.AsurveyofthepolycysticovarysyndromeintheGreekislandofLesbos:hormonalandmetabolicprofile.J.Clin.Endocrinol.Metab.84,4006-4011.Georgopoulos,N.A.,Karagiannidou,E.,Koika,V.,Roupas,N.D.,Armeni,A.,Marioli,D.,Papadakis,E.,Welt,C.K.,Panidis,D.,2013.Increasedfrequencyoftheanti-mullerian-inhibitinghormonereceptor2(AMHR2)482A>Gpolymorphisminwomenwithpolycysticovarysyndrome:relationshiptoluteinizinghormonelevels.J.Clin.Endocrinol.Metab.98,E1866-E1870.Goodman,N.F.,Cobin,R.H.,Futterweit,W.,Glueck,J.S.,Legro,R.S.,Carmina,E.,2015.Americanassociationofclinicalendocrinologists,Americancollegeofendocrinology,andandrogenexcessandpcossocietydiseasestateclinicalreview:guidetothebestpracticesintheevaluationandtreatmentofpolycysticovarysyndrome-Part1.Endocr.Pract.21,1291-1300.Gruijters,M.J.,Visser,J.A.,Durlinger,A.L.,Themmen,A.P.,2003.Anti-Mullerianhormoneanditsroleinovarianfunction.Mol.CellEndocrinol.211,85-90.Higgins,J.,Thompson,S.,Deeks,J.,Altman,D.,2002.Statisticalheterogeneityinsystematicreviewsofclinicaltrials:acriticalappraisalofguidelinesandpractice.J.HealthServ.Res.Policy7,51-61.Imbeaud,S.,Faure,E.,Lamarre,I.,Mattei,M.G.,diClemente,N.,Tizard,R.,Carre-Eusebe,D.,Belville,C.,Tragethon,L.,Tonkin,C.,Nelson,J.,McAuliffe,M.,Bidart,J.M.,Lababidi,A.,Josso,N.,Cate,R.L.,Picard,J.Y.,1995.Insensitivitytoanti-mullerianhormoneduetoamutationinthehumananti-mullerianhormonereceptor.Nat.Genet.11,382-388.Itman,C.,Mendis,S.,Barakat,B.,Loveland,K.L.,2006.Allinthefamily:TGF-betafamilyactionintestisdevelopment.Reproduction132,233-246.Kevenaar,M.E.,Laven,J.S.,Fong,S.L.,Uitterlinden,A.G.,deJong,F.H.,Themmen,A.P.,Visser,J.A.,2008.Afunctionalanti-mullerianhormonegenepolymorphismisassociatedwithfolliclenumberandandrogenlevelsinpolycysticovarysyndromepatients.J.Clin.Endocrinol.Metab.93,1310-1316.Kissell,K.A.,Danaher,M.R.,Schisterman,E.F.,Wactawski-Wende,J.,Ahrens,K.A.,Schliep,K.,Perkins,N.J.,Sjaarda,L.,Weck,J.,Mumford,S.L.,2014.Biologicalvariabilityinserumanti-Mullerianhormonethroughoutthemenstrualcycleinovulatoryandsporadicanovulatorycyclesineumen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