含硼外用药他伐硼罗和克立硼罗的研制

·1012·药学学报ActaPharmaceuticaSinica2017,52(6):1012−1018·新药发现与研究实例简析·新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读。Anacor公司从生化机制出发研究抗菌药,后转向抗真菌药收获了抗甲癣药他伐硼罗;还从炎症的靶标磷酸二酯酶4和炎症因子入手,研发出治疗过敏性皮炎的克立硼罗。研发过程探索了多种可能与渠道,虽然有些与最终目标未能搭界,但始终坚持研究有机硼酸酯类的执着精神,积累了许多经验,终于诞生两个首创药。研发过程涉及的药物化学、分子生物学和作用机制等研究思路,值得借鉴。由于克立硼罗的安全有效和潜在的市场价值,辉瑞公司以52亿美元收购了该公司。本文以药物化学视角简析两个药物的创制过程。(编者按)DOI:10.16438/j.0513-4870.2017-0310含硼外用药他伐硼罗和克立硼罗的研制郭宗儒(中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所,北京100050)1概说要作用,因而CcrM是研制抗菌药的一个靶标。CcrM他伐硼罗(1,tavaborole)和克立硼罗(2,酶的催化机制是与底物DNA和辅酶S-腺苷蛋氨酸crisaborole)可视作两个姊妹药,分别于2014和2016(AdoMet)形成三元复合物,将甲基从AdoMet分子年经美国FDA批准为外用的新分子实体,分别治疗上转移到DNA的腺嘌呤N6(图1)。甲癣(灰趾/指甲)和过敏性皮炎(湿疹)。两个药物都是首创的有机硼酸酯,结构骨架相似,出自一个公司Anacor。甲癣和湿疹虽不危及生命,却是常见的复发性慢性皮肤疾患。作为含硼的有机小分子,相对分子质量为251以内,在近年来众多上市抗肿瘤和代谢性疾病等药物中,其化学结构和适应证颇显“另类”。但从药物化学的视角却值得借鉴。图1CcrM催化转甲基的反应过程由于缺乏CcrM三维结构信息,研制者设想在DNA和辅酶AdoMet的结合部位有一个超螺旋腺嘌2基于机制的抗菌药研究呤结合位点,因而 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 了拼合型的CcrM酶的多底物2.1发现苗头化合物项目起始于研究抗菌药,是抑制分子,将辅酶中的甲硫氨酸经亚甲基连接到腺从细菌生长机制入手。新月柄杆菌(Caulobacter嘌呤环的N6上,设计了模拟辅酶结构的假底物3,实crescentus)类致病菌的甲基转移酶(CcrM)是催化验表明是CcrM选择性抑制剂,而对胞苷甲基转移酶细菌DNA序列中GANTC的腺嘌呤N6发生甲基化(Hha1)没有抑制活性,遂将3作为苗头化合物展开研的酶系,甲基化的DNA对维持细菌增殖和毒力起重究(WahnonDC,ShierVK,BenkovicSJ.Mechanism-郭宗儒:含硼外用药他伐硼罗和克立硼罗的研制·1013·basedinhibitionofanessentialbacterialadenineDNA2.3简化结构为了考察与硼相连的基团大小对抑methyltransferase:rationallydesignedantibiotics.JAm菌活性的影响,将一个苯环变换为乙烯基,合成的化ChemSoc,2001,123:976−977)。合物连同表1的分子评价对多种细菌的活性,表2列出了化合物的最低抑菌浓度(MIC)。2.2组合库中发现含硼化合物的活性苗头物3包含底物和辅酶共有的腺嘌呤片段。在3转化为先导物(hit-to-lead)的操作中,以腺嘌呤为骨架变换N6和N9连接的基团,连接不同体积和形状的侧链,合成了1000多个结构多样的化合物库,进行活性评价。评价活性采用两种模型:对新月柄杆菌生长的抑制和对CcrM酶活性的抑制。初筛受试物浓度为100μmol·L−1,测定对细菌和酶的抑制率。发现了6个表1受试物(浓度为100μmol·L−1)对3种甲基转移酶的抑活性较高的化合物,却都是含有二苯基硼酯的结构,制活性。*细菌的腺嘌呤甲基转移酶;**细菌的胞苷甲基转移酶例如化合物4。以4为新的苗头,设计以二苯基硼酸-抑制率/%化合物R1R28-羟基喹啉酯为母核的化合物,其中有代表性的化合CcrMDam*Hhal**物如5～11(表1),通过研究构效关系优化活性。54-FH305026表1的构效关系表明,苯环上用氯原子取代(化64-ClH74626673-ClH857619合物6、7、9和10)对CcrM抑制率超过50%,其中84-OCH3H223729、和对也有抑制活性但对的作用7910Dam,Hhal94-Cl2-CH3839050较弱。化合物11是不含硼的6的同型物,未显示活104-Cl5-Cl729133性,提示硼元素的重要性。11−<5<10<10表2受试物对细菌的最低抑菌浓度革兰阳性菌(MIC/μg·mL−1)革兰阴性菌(MIC/μg·mL−1)化合物R金葡菌表皮葡菌粪肠球菌枯草杆菌结核杆菌月柄杆菌卡他莫拉土拉弗朗流感嗜血123-Cl21440.62−4−4132-Cl21240.31−110.032144-Cl21440.62−10.01215H214−−−2616163-F21220.31−10.012173-Cl,4-F21220.62−2−4183-CN11220.62−2725−4232−0.6212.521646−22420.3142−88−12420.62−21689−16816−−2−−−10−0.50.252320.622.6<0.12580.2511−64646464>5−264>64·1014·药学学报ActaPharmaceuticaSinica2017,52(6):1012−1018表2中化合物对革兰阳性菌和阴性菌的抑制活性,基,可与2位羰基形成分子内氢键,以模拟喹啉环的显示多数对革兰阳性菌的最低抑菌浓度(MIC)在平面结构,这种骨架迁越可用图3表示。μg·mL−1范围。由于革兰阳性菌不存在CcrM和Dam酶,一些化合物特别是10,对多株阳性菌也呈现活性,意味着是阻断其他环节所致。10和13对革兰阴性菌土拉菌有抑制作用,提示化合物的结构变换引起抗菌谱的改变,并非单纯地抑制CcrM。不过,不含硼原子的化合物11,对所有菌株仍没有抑制作用。图3喹啉环的骨架迁越2.4探索抑制革兰阳性菌的作用机制为了解释抑制革兰阳性菌的作用机制,以枯草杆菌为研究对象,3.1新骨架中苯环的取代基优化优化过程仍以抗将甲基转移酶编码基因menH、trmD、trmU、cspR、菌活性为指标,用试错方式(trialanderror)逐步优ydiO和ydiP用分子生物学 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 分别构建到细胞中,化,表3列出了化合物结构和活性,简析构效关系如当甲基转移酶受到抑制,生物标志物β-D-硫代半乳下:①鉴于前述的3-(或4-)氯苯基的活性较高,合糖异丙苷(IPTG)产生量减少,依此作为评价活性的成了3,3'-二氯(19)和4,4'=二氯(20)化合物。19虽指标。结果表明menH表达的甲基萘醌甲基转移酶然对其他阳性菌不如20,但对金葡菌显示很高的活性。②将一个苯环换成杂环如吡啶、、氯(MenH)可被上述硼化物抑制,过程如图2所示。,(2122)2-吡啶(23)和噻吩环(24),抗菌活性都显著下降。③R2简化为甲基化合物(26)失去活性。④氯代苯环上再做甲基取代,化合物25对革兰阳性菌的活性显著提高。变换成其他基团或增加脂溶性或变更氯或甲基的位置(27～35)活性都不如25。25的抗菌谱与活性强度接近红霉素,因而成为优良的先导化合物。图2甲基萘醌甲基转移酶的催化和抑制示意图吡啶环的优化为了优化吡啶环上的取代基3.2,多数革兰阳性菌含有甲基萘醌甲基转移酶将两个3-氯-4-甲基苯环固定不变,探索吡啶环上不(MenH),MenH结合于膜蛋白上,在呼吸链和光合作同取代基对活性的影响,合成的化合物及其活性列用的电子传递中起重要作用,但哺乳动物细胞没有于表4。结果表明,去羟基化合物36,除保持抑制金MenH,所以是抗阳性致病菌的一个特异性靶标。葡菌作用外对其他菌株都失去活性。3-乙酰氧基(37)3虽然没有氢键供体,活性仍与25相近,说明形成六用辅酶[H]-AdoMet和MenH酶测定上述化合物,显示6、7和12在100μmol·L−1浓度下抑制MenH员环的分子内氢键不是活性的必需因素。加大3位取代基体积的苯甲酰化合物38活性显著降低。3-氨基酶(革兰阳性菌)活性分别为15%、30%和50%,同化合物失去抑制球菌的活性。羧基对金葡样浓度下6和7对CcrM酶(革兰阴性菌)的抑制率393-(40)菌和流感杆菌的抑制活性强于25,而且羧基移至4-为74%和85%,说明不同的化合物对甲基转移酶的特异性不同。至此说明苯硼酸酯的抑菌作用可能与对或5-位活性变化不大。综上,3-羟基化合物25对于皮肤感染的重要致病菌金葡菌和痤疮杆菌活性最高,多种甲基转移酶的抑制有关(BenkovicSJ,BakerSJ,成为里程碑式的化合物。AlleyMRK,etal.Identificationofborinicestersasinhibitorsofbacterialcellgrowthandbacterialmethyl-4抗炎活性的评价transferases,CcrMandMenH.JMedChem,2005,48:基于以上研究,将含硼化合物目标定于研发过敏7468−7476)。性皮炎(湿疹),湿疹既是一类炎症,也大都发生细3骨架迁越—喹啉环的剖裂菌性感染。炎症的发生是由于炎症因子在皮肤上聚集 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 苯硼酸喹啉酯的结构,由于硼原子外层电并激活1型或2型辅助性T淋巴细胞(Th1、Th2)所子含有空轨道,可与8-羟基喹啉的氧孤电子对发生致,为此,评价含硼化合物对细胞因子的抑制作用。配位结合,形成五元环氮硼内酯。如果这是构成活性4.1抗炎活性评价评价化合物的抗炎活性是用抑的主要片段,设想可将并合的苯环简化为羰基,从而制外周血单核细胞(PBMC)产生细胞因子的活性作为喹啉环简化为α-吡啶甲酸,而且在吡啶的3位引入羟指标。将PBMC、受试物与炎症诱导剂脂多糖(LPS)郭宗儒:含硼外用药他伐硼罗和克立硼罗的研制·1015·表3五元环氮硼内酯系列的抗菌活性MIC/μg·mL−1化合物R1R2金葡菌表皮葡菌痤疮杆菌枯草杆菌流感嗜血杆菌193-Cl3-Cl-Ph<0.1258101616204-Cl4-Cl-Ph411116213-ClPyridin-3-yl1632−−32224-ClPyridin-3-yl6432−−16234-Cl2-Cl-pyridin-yl3232−−32243-ClThiophen-3-yl3232101632253-Cl-4-CH33-Cl-4-Me-Ph10.50.31>64263-Cl-4-CH34-Me3232101632273-Cl-4-CH3CH2CH2Ph0.5111>64283-F3-F-Ph>64>64>100>64>64293-Cl3-MeS-Ph8834>64303-Cl3-Me-Ph8834>64313-Cl-4-F3-Cl-4-F-Ph18384323-Cl-4-OEt3-Cl-4-OEt-Ph221264333-Cl-4-NMe23-Cl-4-NMe2-Ph3232−6464343-Cl-4-CH34-Me-Ph423264354-Cl-2-CH34-Cl-2-Me-Ph420.30.516红霉素0.50.150.10.14表4吡啶环上取代基对抗菌活性的影响表5代表性化合物的抑制细胞因子活性TNF-αIL-1βIFN-γIL-4化合物RR12/%/%/%/%MIC/μg·mL−1253-Cl-4-CH33-OH10099−20−21化合物R表皮痤疮枯草流感嗜金葡菌373-Cl-4-CH3-OAc101−49−−葡菌杆菌杆菌血杆菌3354-Cl-2-CH3-OH1011031557253-OH10.50.31>643423-Cl-4-CH5-COOH10080−24936H0.5>64−−−3红霉素22−32−−373-OAc2110.5>64383-COPh0.5323064>64393-NH2>64>6412>64化合物25、35和42抑制促炎性细胞因子TNF-α403-COOH0.1254388和IL-1β,但不抑制IFN-γ和IL-4的释放。37不抑制414-COOH243−−IL-1β释放,所以未测对IFN-γ和IL-4的活性。由于425-COOH0.5838825既有抗炎活性,抗菌作用也强于其他化合物,拟作为候选化合物进入临床前研究(BakerSJ,AkamaT,和伴刀豆凝集素A或植物血球凝集素(PHA)温孵,ZhangYK,etal.Identificationofanovelboron-用ELISA方法分别测定TNF-α(Th1细胞因子)或containingantibacterialagent(AN0128)withanti-IL-1β、IFN-γ和IL-4(Th2细胞因子)的释放量,与空inflammatoryactivity,forthepotentialtreatmentof白对照的比值作为化合物的活性值。cutaneousdiseases.BioorgMedChemLett,2006,16:4.2化合物的抗炎活性选取抗菌作用强的化合物,5963−6967)。以10μmol·L−1浓度测定抑制细胞因子的活性,结果4.3再次骨架迁越化合物25可认为是α-吡啶甲酸列于表5。与二苯基硼酸的混合酸酐,并形成N→B配位的环状·1016·药学学报ActaPharmaceuticaSinica2017,52(6):1012−1018结构,研制者为简化结构,将羰基用亚甲基替换、氮47分别与44和45相近,提示氟原子具有增效作用,原子用sp2杂化碳等排置换(吡啶换成苯环)并以因而后来设计的化合物都含有氟原子。②苯环用乙C-B共价键替换N→B配位键,去掉一个苯环以满足烯基替换,化合物48活性降低,因而不是优化方向。三价硼的结合,得到式43的骨架结构。③用呋喃(49)替换苯环,活性减弱;3-吡啶基化合物52尤其差。而噻吩(50、51)的活性与苯相当,推测是亲脂性相似之故。④通式43的苯基被羟基置换,没有F原子的53活性一般,但5-F化合物(1)抗菌谱扩大,活性也强于45。⑤3位引入甲基(54)活性显著降低,推测该区域不宜被大体积占据或增加疏水性。⑥硼氧环扩为六员环的化合物活性都差提,示硼氧五员环抗真菌具有特异性。通式43的苯环A可用杂环、插烯或乙烯基替换,综合这一轮的结论是,具有抗真菌作用化合物也可变换R1和R2基团,以期在多样性变换中获得优的特征是五员硼氧环为必要片段、3位不宜作取代、化。合成的化合物列于表6中。5位氟取代有利、1位连接硼原子的基团优选为苯基研究的目标添加了引起皮肤癣病(甲真菌病)的或羟基。抗真菌作用。对新骨架化合物评价的模型为致病性真4.4化合物45的1-苯基的优化鉴于化合物45为菌,例如红毛癣菌、须毛癣菌、白念珠菌、新隐球菌和优选物之一,对苯环A作不同取代,合成的化合物列熏烟曲菌等,活性强度用最低抑菌浓度(MIC)表示。于表7。分析表6的构效关系,可简述如下:①以R2为化合物58～62的苯环经不同位置的卤素或甲基苯环作为新骨架的起始物(44),对真菌显示中等抑取代,抗菌谱和强度与45相近,然而却出现了细胞制活性。当在母核5位引入氟原子(45),对所有真菌毒作用,因而终止了这一方向的优化。的抑制作用提高4～8倍。插烯物46及其氟代插烯物4.5化合物1的苯取代基的变换将化合物1的5-F表6苯并硼氧环戊烷化合物的抗真菌活性抗真菌活性(MIC/μg·mL−1)化合物R1R2红毛癣菌须毛癣菌白念珠菌新隐球菌熏烟曲菌44H444845-F120.5224546H88244475-F≤120.50.515-F4214248495-F44444505-F14111515-F12111525-F16324161653HH8421215-FH110.50.250.25545-FCH33216163216556-F−8888856H−8881616576-F−323264>6432环吡酮胺(抗真菌药)0.50.50.50.51郭宗儒:含硼外用药他伐硼罗和克立硼罗的研制·1017·表71-取代苯基化合物的抗真菌活性IIIstudies.JAmAcadDermat,2015,73:62−69)。6克立硼罗的研制综上,研发者围绕有机硼酸酯的项目已获得以下结果:具有较强抗菌和抗炎活性的里程碑式化合抗真菌活性(MIC/μg·mL−1)物25,以代号AN-0128拟进入临床研究;化合物1化合物R红毛须毛白念新隐熏烟癣菌癣菌珠菌球菌曲菌以他伐硼罗名称上市成为新型抗甲癣药物;积累了45H120.522多样结构的含硼化合物库,化合物库为新的抗过敏583'-Cl480.250.52性皮炎药物提供了物质基础。593'-F120.511604'-F441126.1磷酸二酯酶4作为抗炎靶标文献报道磷酸二613'-CH32410.50.5酯酶4(PDE4)的抑制剂可治疗过敏性皮炎(Bäumer624'-CH3220.50.50.5W,HoppmannJ,RundfeldtC,etal.Highlyselectivephosphodiesterase4inhibitorsforthetreatmentof变换成如图4所列的不同取代基,活性都下降;氟原allergicskindiseasesandpsoriasis.InflammAllergy子由5位换到其他位置活性依然降低(数据省略)。DrugTargets,2007,6:17−26),因而探索了含硼化合经多位点变换,结果表明化合物1仍然是优胜物同时对两个炎症靶标的抑制作用(抑制PDE4和促的候选化合物(BakerSJ,ZhangYK,AkamaT,etal.炎症细胞因子的产生)。Discoveryofanewboron-containingantifungalagent,评价受试物抑制PDE4活性的方法是用人髓性5-fluoro-1,3-dihydro-1-hydroxy-2,1-benzoxaborole白血病细胞制取半纯化的PDE4酶,放入含3H-cAMP(AN2690),forthepotentialtreatmentofonychomycosis.的cAMP底物,加入不同浓度的受试物温孵,终止反JMedChem,2006,49:4447−4450)。应后加入蛇毒核苷酸酶,后者将生成的AMP水解为腺苷(含3H腺苷)。未水解的cAMP(连同3H-cAMP)固定在树脂上后,上清液用液闪方法测定3H标记的腺苷含量,计算化合物抑制PDE4的IC50。与此同时还测定受试物对人外周血单核细胞释放细胞因子的抑制作用IC50(如前述及)。6.2化合物对双靶标的活性和构效关系首先发现5-苯氧基化合物63具有抑制PDE4活性,IC50为图4变换5-F合成的化合物均无改善6.8μmol·L−1,但不抑制(促)炎症因子的释放。因而以63为先导物进行改构,即在末端苯环的不同位置5候选物的确定和他伐硼罗上市引入取代基,目标是对双靶标都呈现高活性的化合化合物1的抗真菌谱和强度与已知抗真菌药环物。合成的化合物及其活性列于表8。阳性对照药为吡酮胺相近。进一步做机制研究,证明是抑制亮氨酰PDE4抑制剂咯利普兰。转移RNA合成酶,后者是真菌蛋白合成的关键酶,构效关系分析如下:①4'位为氰基(2)、吗啉甲体现了由表型评价到机制解析的研究过程。药代动力酰基(68)和三氟甲基(74)的化合物对两类靶标都学研究表明,趾(指)甲每日涂布5%(乙酸乙酯−丙有抑制作用,而且对PDE4的活性都强于咯利普兰。二醇,1∶1)溶液0.2mL,穿透趾甲作用为52568抑制细胞因子的释放也强于咯利普兰,但2不如咯μg·cm−2。14天后的血浆最大浓度5.17ng·mL−1,血中利普兰。②氰基的位置很重要,移至2或3位(64、半衰期28.5h。经临床前研究表明有成药前景,遂命65)都使活性减弱。③4位被氯、甲基或甲氧基取代名为他伐硼罗(tavaborole)进入开发阶段。临床研究(71～73),抑制PDE4的活性强于63,但弱于2和68,表明,局部涂抹他瓦硼罗的5%溶液治疗灰趾(指)对细胞因子活性也不强。④4'-氰苯氧基连接在母核甲是安全有效药物,于2014年7月FDA批准在美国的5位很重要,变换到4-、6-或7-位,除化合物75对上市(ElewskiBE,AlyR,BaldwinSL,etal.Efficacyandsafetyoftavaboroletopicalsolution,5%,anovelPDE4有弱作用外,75～77对PED4和细胞因子都不boron-basedantifungalagent,forthetreatmentof呈现活性。末端苯环换成5-甲氧基(78)失去活性。toenailonychomycosis:resultsfrom2randomizedphase-6.3高活性化合物的动物实验对于两个优良化合物·1018·药学学报ActaPharmaceuticaSinica2017,52(6):1012−1018表8苯并硼氧戊烷化合物抑制PDE4和细胞因子的活性−1−1IC50/μmol·L或10μmol·L浓度下的抑制率/%化合物RPDE4TNF-αIL-2IFN-γIL-5IL-1063H6.8>10>10>10>10>10642'-CN3.78.54.04.17.88.024'-CN0.490.540.610.832.45.3653'-CN4.48.63.33.44.78.9664'-COOH>30>10>10>10>10>10674'-CONEt21.51.31.40.434.32.0684'-CO-吗啉0.570.440.330.171.90.37694'-SO2NEt23.4>10>10>10>10>10704'-F7.7>1055%15%53%>10714'-Cl1.3>1062%29%>10>10724'-CH32.0>10>1029%>10>10734'-OCH32.7>10>1039%>10>10744'-CF30.456.13.62.212%49%754-OPh-CN6.0>10>1039%>10>10766-OPh-CN>30>10>1039%>10>10777-OPh-CN>30>10>1039%>10>1078−−>10>1039%>10>10咯利普兰0.860.160.230.230.500.882和68用动物抗炎实验进行比较,以佛波酯(phorboltreatmentofpsoriasisandatopicdermatitis.Bioorgester)诱发小鼠耳肿胀模型,局部涂抹受试物溶液,MedChemLett,2009,19:2129−2132)。评价消除肿胀和透入皮肤的能力。表9列出了2和68的实验结果,阳性对照药是地塞美松和咯利普兰。结果表明2与68有显著抑制动物耳部炎症的作用,在同等剂量下2的活性略优于地塞美松,强于3倍剂量的咯利普兰。实验还说明这两个硼化合物有良好的7后记透皮作用。含硼元素的药物很少。早期作为消毒杀菌药的硼酸溶液,现仅作为超市出售的清洗液。2003年上市治表9化合物抑制佛波酯诱发小鼠耳肿胀的活性疗多发性骨髓瘤的硼替佐米是第一个有机硼药物,化合物剂量抑制率/%为蛋白酶体抑制剂。本文介绍的姊妹药他伐硼罗和克21mg/耳×278681mg/耳×268立硼罗,起始于大学的研究,由Anacor公司研发成地塞美松1mg/耳×272功。科学研究依靠兴趣与执着,新药创制也是如此。咯利普兰1mg/耳×26从文献报道梳理的研发脉络显示,起始于研究细菌3mg/耳×25的甲基转移酶抑制剂,通过合成目标库发现有机硼酸酯的活性,对硼化物同时评价抑制细胞因子的抗综合2和68的药理活性和成药性前景,化合物炎活性,目标锁定为兼有细菌感染的过敏性皮炎,研2抑制PDE4和细胞因子的活性显著,确定2为候制外用有机硼化物避免了全身用药的潜在毒性。还研选化合物,定名克立硼罗(crisaborole),经临床前和发了抑制真菌的硼化合物,从而2014年治疗趾(指)临床研究,表明外用2%乳膏是治疗过敏性皮炎(湿甲癣的他伐硼罗成功上市。同时还研发针对磷酸二酯疹)的有效药物,美国FDA于2016年12月批准上市酶和细胞因子的双靶标抗炎活性药物年上市(AkamaT,BakerSJ,ZhangYK,etal.Discoveryand4,2016structure-activitystudyofanovelbenzoxaboroleanti-了治疗湿疹的克立硼罗。坚持硼化合物为载体,首创inflammatoryagent(AN2728)forthepotentialtopical性地完成了两个治疗常见与多发的皮肤病药物。