中枢神经系统药理学概要

一.苯二氮卓类(benzodiazepines,BZ)1.地西泮(diazepam) 睡眠与失眠 ●快动眼睡眠(REMS)：占整个睡眠时间的25%-30%，易发生梦境、恶梦，与智力发育和学习记忆有关 ●非快动眼睡眠(NREMS)：分为4期，第2期为无意识状态，少梦；第3、4期合称慢波睡眠(SWS)，此期间大脑皮质高度抑制，易发生梦境 ●失眠分类：入睡困难、中途易醒、难以熟睡、醒来过早 特点 ●长效，代谢产物有活性，易发生蓄积中毒 ●脂溶性高，易透过血脑屏障和胎盘屏障 ●安全范围大，不引起麻醉 ●反跳现象和戒断症状较巴比妥类轻镇静催眠药 作用机制 ●BZ与GABAA受体上的BZ位点结合→诱导GABAA发生构象改变→促进GABA与GABAA受体结合→增加Cl-通道开放频率→Cl-内流增加→细胞超极化→神经元兴奋性降低→中枢抑制 药理作用 1.抗焦虑：小于镇静剂量即可显效 2.镇静催眠 ●延长NREMS第2期，缩短SWS期，对REMS影响较小 ●缩短入睡时间、延长睡眠时间、减少觉醒次数 3.抗惊厥和癫痫 4.中枢性肌松作用 临床应用 ●焦虑症、失眠症(首选) ●抗惊厥：破伤风、子痫、小儿高热、药物中毒等惊厥 ●抗癫痫：静注为治疗癫痫持续状态首选 ●大脑麻痹、脑血管意外或脊髓损伤所致肌僵直，也可缓解肌肉痉挛 不良反应 ●常见头晕、嗜睡、乏力和记忆力下降 ●静注过快时可引起呼吸和循环抑制，严重中毒可致呼吸和心跳停止 ●长期应用可产生依赖性，停药后出现反跳现象(失眠、焦虑等) ●驾驶员、高空作业和机器操作者禁用 2.其他药物 药物 特点 氟硝西泮 ●速效、长效，作用较地西泮强 劳拉西泮 ●速效，抗焦虑比地西泮强 奥沙西泮 ●短效，消除快，适用于老年人或肾功不良者 艾司唑仑 ●无后遗效应 三唑仑 ●短效，速效，强效，依赖性较大 特点 ●剂量依赖性，具有麻醉作用，无抗焦虑、中枢肌松作用 ●肝药酶诱导剂→加速自身和其他药物代谢 ●易发生耐受性、依赖性，反跳现象和戒断症状严重，有后遗效应 ●弱酸性，中毒时可碱化尿液(静滴NaHCO3)加速消除 作用机制 ●与GABAA受体上的位点结合→促进GABA与GABAA受体结合→增加Cl-通道开放时间→Cl-内流增加→细胞超极化→神经元兴奋性降低→中枢抑制 ●麻醉浓度抑制钠通道 药理作用和临床应用 ●药物配伍：与麻黄碱或氨茶碱合用，消除中枢兴奋作用 ●抗惊厥、抗癫痫：用于癫痫大发作和癫痫持续状态 ●麻醉和麻醉前给药 ●新生儿黄疸：诱导肝药酶，加速胆红素代谢二.巴比妥类 不良反应 ●后遗效应：宿醉现象(头晕、乏力、困倦) ●反跳现象、戒断症状 ●中毒剂量抑制呼吸中枢 代 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 药物 ●长效：苯巴比妥 ●中效：异戊巴比妥 ●短效：司可巴比妥 ●超短效：硫喷妥 三.其他药物 水合氯醛 ●有特殊臭味，刺激性大；过量时对心、肝、肾有实质损害 ●无宿醉现象，治疗顽固性失眠 丁螺环酮 ●抗焦虑1.苯妥英钠(dilbtin) 癫痫的分型 1.全身性发作 ●失神性发作(小发作)：短暂的意识丧失，儿童多见，发作时间约30s ●肌阵挛性发作：单侧肢体肌肉抽搐 ●强直阵挛性发作(大发作)：意识丧失，僵直抽搐，持续约几分钟 2.局限性发作 ●单纯性发作：无意识丧失，持续约1分钟 ●综合性发作(精神运动性发作)：影响意识，伴有伸舌、摇头动作 3.癫痫持续状态：持续大发作 特点 ●口服吸收不规则，生物利用度受制剂因素和个体差异影响大 ●安全范围小，治疗浓度(10μg/ml)和中毒浓度(20μg/ml)接近 ●肝药酶诱导剂抗癫痫药 作用机制 ●阻断钠、钙通道→减少钠、钙离子内流→降低兴奋性(频率依赖性) ●抑制GABA的摄取→增强GABA功能→神经元超极化→降低兴奋性 药理作用和临床应用 ●抗癫痫：大发作首选，对局限性发作有效，但对小发作无效 ●抗心律失常：减少钠、钙离子内流，用于室性心律失常 ●抗三叉神经痛、坐骨神经痛 ●促进伤口愈合：加速肉芽组织生长 不良反应 ●胃肠道刺激：强碱性，引起恶心呕吐、腹痛腹泻 ●齿龈增生：发生率约20%，多见于青少年 ●神经系统反应:发生率＞30%，表现有眼球震颤和共济失调 ●造血系统反应：发生率＞30%，引起巨幼红细胞性贫血，血小板减少 ●过敏反应(皮疹)，肝功受损，致畸胎2.其他药物 药物 特点 卡马西平 ●精神运动性发作首选，大发作有效，对小发作效果差●抗三叉神经痛优于苯妥英钠 丙戊酸钠 ●广谱，对各类型均有效：大发作不及苯妥英钠，小发作优于乙虎胺●25%-40%患者出现肝功能损害，定期检查肝功 乙虎胺 ●小发作首选，对有精神病史者可诱发精神行为异常 苯巴比妥 ●防治大发作和治疗癫痫持续状态 扑米酮 ●对大发作疗效好，但价格昂贵 氨己烯酸 ●可使半数难治性癫痫患者发作频率减少50%以上 托吡酯 ●对小儿各型癫痫较好 药理作用与临床应用●口服：不吸收，导泻利胆●注射：镁离子竞争钙离子干扰Ach的释放→阻滞神经肌肉接头传递→松弛肌肉，用于子痫、破伤风惊厥 不良反应 ●血镁过高可致呼吸抑制、血压骤降，可用钙剂解救 抗惊厥药硫酸镁 1.氯丙嗪(chlopromazine,冬眠灵) 分型 ●Ⅰ型(阳性症状):幻觉、妄想、躁狂、思维紊乱 ●Ⅱ型(阴性症状):淡漠、意志减退、主动性缺乏 作用机制 ●发病学说：多巴胺功能亢进学说和5-羟色胺学说 ●脑内多巴胺通路 1.中脑-边缘系统和中脑-皮质系统：与精神活动相关 2.黑质-纹状体通路:和锥体外系反应有关 3.结节-漏斗通路：与内分泌相关 ●氯丙嗪对阻断4条DA通路无选择性，还可阻断α受体和M受体抗精神分裂症药 药理作用 1.抗精神病作用 ●阻断中脑-皮质和中脑-边缘系统的D2受体发挥作用 ●口服100mg→镇静、淡漠、诱导入睡、控制躁狂、消除幻觉妄想 2.镇吐 ●小剂量阻断延脑催吐化学感受区(CTZ)的D2受体，大剂量抑制呕吐中枢 ●对前庭刺激(如晕动症)引起的呕吐无效 3.抑制体温调节中枢 ●可降低正常体温，随外界环境温度变化而变化 4.增强中枢抑制药的作用 ●可增强镇静催眠药、麻醉药、镇痛药的效用 5.对自主神经系统的作用 ●阻断α受体→降低血压翻转肾上腺素效应 ●阻断M受体→口干少汗、视力模糊、便秘、排尿困难 6.对内分泌系统的作用 ●增加催乳素分泌 ●阻减少肾上腺皮质激素和糖皮质激素释放 临床应用 ●精神分裂症(首选)：急性发作和阳性症状者适用 ●呕吐和顽固性呃逆 ●低温麻醉和人工冬眠：降低耗氧量，增加机体对缺氧的耐受性，减轻机体对伤害性刺激的反应 不良反应 ●一般不良反应：淡漠、体位性低血压、阿托品样症状 ●锥体外系反应 1.帕金森综合征：多见于老年人，出现肌张力增高、肌肉震颤 2.急性肌张力障碍：青少年多见，表现为舌、面、颈部肌肉痉挛 3.静坐不能 4.迟发性运动障碍：部分长期用药者，出现口-舌-颊三联症，停药后不消失，与受体上调有关，抗胆碱药可加重症状 ●内分泌紊乱：乳腺增大、月经紊乱、抑制儿童生长 ●过敏反应(皮疹)、肝损害 2.其他抗精神病药 药物 特点 奋乃静 ●抗精神病作用比氯丙嗪强6倍，心血管系统不良反应较轻●锥体外系反应较氯丙嗪重 氟哌啶醇 ●抗精神病作用和镇吐作用比氯丙嗪强约50倍●锥体外系反应较氯丙嗪重，α、M受体阻断作用弱 氯氮平 ●不引起锥体外系反应●对自主神经系统有影响，但对内分泌系统无作用 利培酮 ●无镇吐作用，锥体外系反应少 舒必利 ●镇吐作用比氯丙嗪强150倍 碳酸锂 作用机制 ●发病学说：脑内5-HT水平低下，而NA功能亢进 ●减少NA释放，增加重摄取 抗躁狂症药抗抑郁症药 一.非选择性5-HT、NA再摄取抑制药 1.丙咪嗪 作用机制 ●单胺学说：脑内5-HT、NA功能不足 ●抑制5-HT和NA的重摄取，降低α2的敏感性 药理作用 1.CNS ●正常人→抑制；抑郁症→兴奋 2.心血管 ●降低血压，引起心动过速 3.自主神经 ●阻断M受体→阿托品样作用 临床应用 ●抑郁症 ●恐怖症(首选) ●小儿遗尿症 不良反应 ●外周抗胆碱反应、直立性低血压、心动过速 ●青光眼、前列腺肥大、癫痫患者禁用 2.文拉法辛(venlafaxine,博乐辛) 特点 ●不良反应少，可用于各种类型抑郁症和焦虑症 二.选择性NA再摄取抑制药 药物 特点 地昔帕明 ●抑制NA作用为抑制5-HT的100倍以上 马普替林 ●抗胆碱作用和对心血管作用和丙咪嗪相似●奏效快 三.选择性5-HT再摄取抑制药 药物 特点 氟西汀(百忧解) ●抗抑郁症作用与丙咪嗪相当●可用于强迫症、神经性贪食症 舍曲林 帕罗西汀 发病机制 ●黑质病变→多巴胺合成减少→纹状体DA含量降低→黑质-纹状体通路多巴胺能神经元通路功能减弱→胆碱能神经功能相对占优势 临床症状 ●静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓 ●流涎、吞咽困难、记忆障碍 抗帕金森病(PD)药1.左旋多巴(lvodopa) 特点 ●为DA的前体药，99%被外周组织的氨基酸脱羧酶(AADC)脱羧成DA，造成不良反应，仅1%进入中枢发挥效用 ●显效慢，时间长 药理作用和临床应用 1.帕金森综合征 ●用药2-3周才显效，1-6月后获得最大疗效 ●改善肌强直效果优于肌震颤 ●对氯丙嗪引起的无效 2.肝性脑病(肝昏迷) ●伪递质学说：急性肝功能衰竭→苯乙醇胺、羟苯乙胺增加→取代NA ●DA在脑内转变为NA，恢复CNS功能一.拟多巴胺类药 不良反应 ●胃肠道反应：恶心呕吐厌食 ●体位性低血压、心律失常 ●精神异常：焦虑、恶梦、不安，可发生精神错乱，与NA增加有关 ●开-关现象：突然多动不安，继而出现肌肉强直致运动不能 药物相互作用 ●不能与维生素B6同时服用，因维生素B6乃氨基酸脱羧酶的辅基，能加速左旋多巴在外周转化成DA 2.左旋多巴的增效药和其他药物 药物 特点 卡比多巴苄丝肼 ●氨基酸脱羧酶抑制剂，抑制外周AADC●复方制剂分别为心宁美、美多巴 司来吉兰 ●MAO-B抑制剂，延缓脑内DA的降解●可消除开-关现象 恩他卡朋 ●外周COMT抑制剂 溴隐亭 ●小剂量激动结节-漏斗D2受体，抑制催乳素和生长激素分泌●大剂量激动黑质-纹状体D2受体 金刚烷胺 ●促进残存神经释放DA，适用于轻症患者 苯海索(安坦) ●中枢抗胆碱药，疗效不及左旋多巴●对氯丙嗪引起的亦有效抗阿尔茨海默病(AD)药 发病机制 ●胆碱能神经元退行性病变 临床症状 ●智能减退、情感和行为异常 临床药物 药物 特点 多奈哌齐 ●可逆性胆碱酯酶抑制剂，用于轻、中度AD 加兰他敏 ●竞争性胆碱酯酶抑制剂，无肝毒性 利斯的明 ●中枢作用大于外周作用 石杉碱甲 ●生物碱，高选择性 美金刚 ●非竞争性NMDA受体阻断剂，用于中、重度AD1.吗啡(morphine) 特点 ●阿片中菲类代表，约占阿片总生物碱的10% 作用机制 ●激动阿片受体(μ受体为主)，减少兴奋性递质P物质的释放，干扰痛觉冲动的传导 药理作用 1.CNS ●镇痛：范围广、作用强 ●镇静：减轻焦虑、紧张、恐惧，提高痛阈，可诱导入睡 ●抑制呼吸：激动呼吸中枢的阿片受体，降低呼吸中枢对CO2的敏感性；中毒时呼吸频率可减至3-4次/分钟 ●镇咳：抑制孤束核的咳嗽中枢阿片类镇痛药●缩瞳：针尖样瞳孔，判断阿片类药物中毒的依据●催吐2.心血管系统●促进组胺释放→外周血管扩张●CO2潴留→脑血管扩张→脑压升高3.平滑肌●提高胃肠道张力+兴奋括约肌→便秘●兴奋胆道奥狄括约肌→胆内压升高→胆绞痛●提供膀胱括约肌张力→尿潴留●大剂量引起支气管收缩→诱发、加重哮喘 临床应用 ●镇痛：用于其他镇痛药无效的锐痛，急性心梗(血压正常)，内脏绞痛(胆绞痛需与阿托品合用)，晚期癌症持续性痛 ●心源性哮喘：由左心衰竭引起肺水肿致缺氧，反射性呼吸加快，吗啡通过扩张血管(降低负荷)、抑制呼吸和镇静发挥作用 ●止泻 不良反应●一般反应：便秘、排尿困难、体位性低血压、胆绞痛●中毒反应：昏迷、呼吸抑制、针尖样瞳孔、血压降低●耐受性和成瘾性：戒断症状(流泪流涕、失眠焦虑)●禁用于分娩止痛、哺乳妇痛、肺源性心脏病、颅脑外伤、支气管哮喘患者 2.其他镇痛药 药物 特点 可待因 ●镇痛作用为吗啡的1/10，镇咳作用为吗啡的1/4●无镇静作用，成瘾性较小 哌替啶(度冷丁) ●镇痛效价为吗啡的1/10，持续时间短，成瘾性较小●无便秘作用，不对抗缩宫素(不延长产程)，人工冬眠●代谢产物有中枢兴奋作用，可致惊厥 芬太尼 ●效价为吗啡的80倍，短效 美沙酮 ●口服有效，不产生欣快感，用于脱毒替代疗法 曲马多 ●对胃肠道、心血管无明显影响 喷他佐辛 ●拮抗μ受体，成瘾性很小 丁丙诺啡 ●持续时间长，戒断症状轻，用于脱毒替代疗法 布托啡诺 ●效价为吗啡的4-8倍，成瘾性较低 作用机制 ●解热：病原体刺激中性粒细胞→释放内热原→前列腺素(PG)增多→体温调节中枢→体温调节点→发热，NSAIDs抑制环氧酶，减少PG合成 ●镇痛 1.中等程度作用，外周部位，适用于轻、中度的慢性钝痛，对严重创伤性剧痛和内脏平滑肌绞痛无效 2.炎症或损伤时→释放致痛物质(缓激肽、PG、组胺等) ●抗炎：PG→血管扩张→充血水肿 环氧酶 ●COX-1：存在于胃、肾、血管正常组织中，保护胃粘膜 ●COX-2：诱导生成，存在于受损组织中 解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药(NSAIDs)1.阿司匹林(aspirin) 特点 ●非选择性环氧酶抑制剂 ●血浆蛋白结合率80%-90%，能进入关节腔、脑脊液、乳汁、胎盘 药理作用和临床应用 1.解热、镇痛、抗炎、抗风湿 ●镇痛：用于头痛、牙痛、肌肉痛、痛经、癌症患者的轻、中度痛 ●抗风湿：急性风湿性关节炎、类风湿性关节炎首选 2.抗血栓 ●COX合成PGH2血栓素TXA2 ●小剂量(40-80mg)发挥抗血栓作用，大剂量反而收缩血管促进凝血 不良反应 ●胃肠道反应：因抑制COX-1减少PGE2合成损伤胃黏膜，可诱发、加重胃溃疡，尚有恶心呕吐厌食症状 ●凝血障碍：血友病禁用 ●水杨酸反应：毒性反应，出现头痛、眩晕、耳鸣、视力听力减退 ●过敏反应：偶见皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿 ●阿司匹林哮喘：因花生四烯酸通过脂氧酶途径生成白三烯增加，可引起支气管收缩，不能用Ad治疗 ●瑞夷综合症：少见于儿童，引起肝衰竭可致死 药物相互作用 1.竞争血浆蛋白结合点 ●双香豆素、肝素、甲磺丁脲 2.竞争肾小管分泌载体 ●呋塞米、甲氨蝶呤、青霉素2.其他NSAIDs 药物 特点 对乙酰氨基酚 ●无抗炎抗风湿作用，儿童首选●中毒剂量可致肝、肾损害 吲哚美辛 ●抗炎、镇痛效果强于阿司匹林●高选择性COX-1抑制剂●粒细胞减少、血小板减少、再生障碍性贫血 布洛芬 ●COX-2抑制作用大于COX-1，胃肠道反应轻 萘普生 ●毒性低 吡罗昔康 ●长效 美洛昔康 ●COX-2抑制作用比COX-1大10倍 塞来昔布 ●选择性抑制COX-2，抑制PGI2合成 尼美舒利 ●选择性COX-2抑制剂抗痛风药 药物 作用机制 特点 秋水仙碱 ●抑制白细胞趋化、吞噬尿酸盐结晶，减少白三烯生成 ●用于急性痛风性关节炎●不影响尿酸代谢，对慢性痛风无效 别嘌醇 ●抑制尿酸合成 ●用于慢性痛风 丙磺舒 ●增加尿酸排泄 ●通过肾小管主动分泌排泄，竞争性抑制肾小管重吸收