Q1B-《新原料药和制剂的光稳定性试验》指导原则

1人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导文件稳定性试验：新原料药和制剂的光稳定性试验Q1B1996年11月发布，现行第4版根据ICH进程，本指导文件由相应的ICH专家工作组提出，并提交给管理当局征询过意见。在ICH进程第四阶段，最后的草案推荐给欧盟、日本和美国当局采纳。Q1B文件历程原编码历程日期新编码2005年11月Q1B指导委员会批准作为第二阶段草案发布，对外征求意见。1995年11月28日Q1B现行第4版本Q1B指导委员会批准作为第四阶段草案推荐给ICH三方的法规机构采纳。1996年11月6日Q1B2目录1.概述..............................................................................................................................................3A.前言.....................................................................................................................................3B.光源.....................................................................................................................................3C.规程.....................................................................................................................................42.原料药..........................................................................................................................................6A.样品的要求.........................................................................................................................6B.样品的分析.........................................................................................................................6C.结果判断.............................................................................................................................73.制剂..............................................................................................................................................7A.样品的要求.........................................................................................................................7B.样品的分析.........................................................................................................................8C.结果判断.............................................................................................................................84.附录..............................................................................................................................................8A.奎宁的光化强度.................................................................................................................85.术语..............................................................................................................................................96.参考文献....................................................................................................................................103稳定性试验：新原料药和制剂的光稳定性试验1.概述ICH三方协调指导原则中包含了新原料药和新药制剂的稳定性试验，其中光稳定性试验是强力破坏试验中的一个组成部分。该文件是总指导原则的补充文件，提出了对光稳定性试验的一些建议。A.前言新原料药和新制剂药物的光稳定性应当被评估和考察，以证明适当光照不会使药品发生不可接受的改变。正常情况下，按照总指导原则文件中批次选择的原则，选择一批无聊，进行光稳定性测试。在某些情况下，当产品发生了改变或变化（比如，组成或包装时），应该重复进行此研究。此研究是否要重复研究，取决于初期文件中所测定的光稳定性和发生改变的类型。该文件主要描述了新化合物及相关制剂药物注册申报时，所需要报送的光稳定性测试的试验资料。该指南不包括给药后的光稳定性测试，也不包括在总指导原则文件中未包含的使用。如果提供了确实可信的证据，可以选择其他的方法代替。稳定性测试的系统的方法要进行的研究 内容 财务内部控制制度的内容财务内部控制制度的内容人员招聘与配置的内容项目成本控制的内容消防安全演练内容 如下：1）原料药光稳定性测试2）未进行内部包装的药物光稳定性测试（如需要）3）进行了内部包装但未进行外部包装的药物光稳定性测试（如需要）4）包装已经完毕，上市药物的光稳定性测试药物测试的程度应该根据在药物光稳定性测试曲线示意图中表述的，可根据到那一步发生了可接受的变化来决定试验到哪一步即可停止。“可接受的变化”是指经申报者论证合理的限度内的变化。光敏性药物和制剂是否要在标签上标记要求，由国家地区相关管理部门来定。B.光源以下描述的光源可用于光稳定性测试。申报者应当对温度进行适当的控制，4以降低温度对该检测的影响或者是在相同的环境下进行暗度控制（避光对照）。对于选择1还是2，药剂生产者或者申报者都应当以光源的光谱分布规格为准。选择1：采用任何输出相似于D65/ID65发射 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 的光源，如具有可见紫外输出的人造日光荧光灯、氙灯或金属卤化物灯。D65是国际认可的室外可见光标准，在1993年的ISO10977中对此进行了规定，ID65是相当于室内间接日光光照的标准。光源发射光低于320nm，应当配备适当的装置去滤除此类光。选择2：相同的样品可以暴露于冷白荧光灯和近紫外荧光灯。1）冷白荧光灯应具有与ISO10977中规定的输出功率。2)近紫外荧光灯可以发射的光线在320~400nm，在350~370nm有一个最大的能量发射；紫外线的重要组成部分应当在320~360nm，和360~400nm的范围内。C.规程为了进行证实试验，样品应当暴露在不少于1.2×106Luxhr，近紫外能量不低于200whr/m2，从而对药物和制剂的稳定性进行直接的比较。样品将会并排暴露于一个经过验证的感光系统下，来保证得到了规定的光线照射，或者是在适当的时间段内，使用校正的放射计或勒克斯测量仪对条件进行了监测。附件中对光化强度测定方法进行了举例说明。如果受保护的样品（比如，包在铝铂中）被用做进行暗度控制（避光对照）来评估温度对药物发生变化的影响，应使其与真实样品并排放置。注解：Lux：流明，亮度单位，在英国叫做尺光度，在欧洲叫做lux，具体来说1流明相当于一只蜡烛从1米外投射在一平方米的表面上的光的数量。5药物光稳定性测试流程图62.原料药对原料药来说，光稳定性试验应包括两部分：强制降解试验和确认试验。强制降解试验研究的目的是对药物的总的光敏性进行研究评价，以建立测试方法和说明降解路径。强制降解试验对象包括药物本身和（或）它的简单的溶液#混悬液，以确证分析方法。在这些研究中，样品应盛装在化学惰性的透明容器中。强制降解研究中可能使用各种暴露条件，这取决于药物本身的光敏性和所使用的光源强度。在建立和论证（方法）时，如发生大量分解，即可限制暴露和中止研究。对于光稳定性物质，在适当的光暴露后即可以中止研究。虽然采用的暴露水平是应经论证的，但试验 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 可由申报者自己定。在强制条件下，可以观察到在确认研究条件下不易生成的分解产物，这一信息对建立和论证分析方法是有用的。如果实际证明这些降解产物在确认研究中并不会产生，就不必对它们进一步实验。接着进行确认研究以提供处理、包装、标签等所需要的信息（设计这些研究所需的信息，见1.C方法和2.A及样品的要求）。一般说来，在研制阶段只需测试一批样品，如果药物明显光稳定或光不稳定，可以根据指导原则选择一批样品来确定光稳定性特征。如果确认结果不明确，应加试两个批号的样品，样品选择应符合总指导原则。A.样品的要求应认真考虑受试样品的物理性质，采取措施如冷藏和&或置密闭容器中，以确保物理状态变化如升华、蒸发、熔化所造成的影响为最小。应采取各种预防措施使供试品光照时少受其他因素的影响。无论与进行的试验有无关系，都应考虑并排除样品与包装材料之间可能存在的相互反应。固体原料药的样品，应取适量放在适宜的玻璃瓶或塑料碟中，必要时以适宜的透明盖子保护。固体药物应均匀分散在容器中，厚度不超过3mm。液体药物应存放在化学惰性的透明容器中。B.样品的分析光照时间一到，就要检查样品是否有物理性质（如外观、溶液的颜色或澄清度）、含量和降解物的变化。用一种经论证可以检测出光降解物质的合理方法，测定光化反应降解产生的降解物质。7对于固体原料药，取样应确保在每一项试验中所用的样品具代表性。对于光照后可能会不均匀的物质，取样时需考虑整个样品的均匀化。如果试验中有用于暗度控制研究的样品（可用各种方法将样品保护起来不受光照），则应与光照过的样品同时测定。C.结果判断“强制降解”研究应设计成能为建立和论证“确认研究”的试验方法提供适当的信息。这些试验方法应能分辨和检测确认研究中出现的光降解物质。在评价这些研究结果时，重要的是应考虑到他们是组成强力破坏试验的一部分，而并不是设计成去建立这些变化的定量和定性限度。确认研究应提供生产和制剂处方中所必要的预防措施，是否需要避光包装。当评估确认研究的结果以决定光照所引起的变化是否可接受时，必须同时考虑其他正式的稳定性研究结果，以确保药物在使用期内符合合理范围。（见ICH稳定性及杂质指导原则）3.制剂通常对制剂的研究应进行一系列试验，首先制剂应完全暴露进行试验，如有必要，再以直接包装进行试验，最后以上市包装进行试验。试验一直做到结果证明药物能完全抗光照为止。药物制剂应按1.C章节中所描述的方法进行光照试验。一般来说，在开发研究阶段，只测试一批样品，如果产品对光稳定或不稳定，则光稳定试验应按照总指导原则所描述的方法选择一个批号进行；如果确认研究结果比较含糊，应再试验两批以上的样品。对有些制剂已证明其内包装完全避光，如铝管或铝罐，一般只需做制剂的直接暴露试验。有些制剂如输液、皮肤用霜剂等，应做一些试验证明其使用时的光稳定性。试验的程度取决于使用方式，由申报者自行考虑。所有分析方法应经合适的论证。A.样品的要求应认真考虑受试样品的物理性质，采取措施如冷藏和(或置密闭容器中，以确保物理状态变化如升华、蒸发、熔化所造成的影响为最小。预先应采取必要8措施，使受试样品少受这些因素的影响。无论与进行的试验有无关系，都应考虑并排除样品与包装材料之间可能存在的相互反应。除去包装的受试样品应与原料药条件相似，保证受到最大面积的光照，如片剂、胶囊剂应分散为单层。如果直接暴露不行（如由于药品易氧化），样品应放在合适的惰性透明容器中（如石英容器）。若样品需在内包装或在上市包装的条件下进行试验，样品应水平放置或横面对光源，以保证样品得到最大均匀的光照，当试验大体积容器包装的样品时，有些试验条件应调整（如分散包装）。B.样品的分析光照结束后，应检查样品的所有物理性质（如：外观、溶液的澄清度或颜色、固体制剂如胶囊剂等的溶解度#崩解度）的变化并进行含量、降解产物测定。所采用的分析方法应经过论证，可证实它适合检出光化学降解过程中所生成的物质。对于粉末状样品，取样时应确保每一份测定的供试品具有代表性。对固体口服制剂，应取合适的量，如片剂或胶囊20片或粒。对光照后可能不均一的样品（如霜剂、软膏、混悬剂）也同样应考虑其采样的代表性问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 ，如对整个样品进行均匀化或溶解增溶。如果有暗度控制的样品，则光照的样品应与这些保护性样品同时进行分析。C.结果判断根据变化的程度，可采用特殊标签或包装来限制储藏中的样品的光照。当评估光稳定性试验结果以确定由光照引起何种程度的变化是可接受时，必须综合考虑其他正式稳定性研究的结果，以确保药品符合货架寿命的 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 。（见ICH稳定性和杂质指导原则）4.附录A.奎宁的光化强度以下详细介绍监控暴露在近UV,荧光灯（根据FDA/国家标准和技术研究所）下的光化强度方法。对其他光源/光化体系，也可使用相同的方法，但各光化系9统均应根据所采用的光源作校正。准备足量的2%（W/V）盐酸奎宁二水合物的水溶液（必要时加热溶解）。方法1将10ml溶液置20ml无色安瓿中，密封，以此作为样品；另将10ml溶液置20ml无色安瓿（见注1）密封，包铝箔避光，作为对照；将上述两安瓿于光源中光照数小时后，在400nm波长处，用1cm石英池测定样品吸收度（At）和对照吸收度（A0），计算ΔA=At-A0。光照时间应足够，确保ΔA不小于0.9。方法2溶液充满1mm石英池，作为样品；另将一石英池充满溶液，用铝箔包好，作为对照；将样品和对照置光源下暴露数小时，在400nm处测At与A0，ΔA=At-A0。光照时间应足够，确保ΔA不小于0.5。如经论证可采用其他合适的包装。可使用其他经论证的光化线测量仪。注&：安瓿的形状与直径［见日本工业标准（JIS）R3512(1974）中的安瓿说明］。5.术语内包装指包装中直接接触原料药或制剂的包装，包括任何适当的标签。上市包装指内包装和其他层次包装（如纸盒）的总和。强制降解试验研究指有意地使样品降解的实验，这些研究一般在原料药处于开发阶段时进行，用于评价药物的总光敏性，以建立测试方法和（或）说明降解途径。确认研究指在标准化条件下确立一个光稳定性特征的实验研究，这些研究用10于指导生产工艺是否采取保护性措施，以及决定是否采用避光包装或特使标签来保护药品减少光照。确认研究的样品批号选择应根据总指导原则所规定的长期和加速试验的批号选择。6.参考文献[1]QuinineActinometryasamethodforcalibratingultravioletradiationintensityinlight-stabilitytestingofpharmaceuticals.[2]YoshiokaS.etal.,DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy,20(13),2049-2062(1994).