执业兽医资格考试药理学第六章抗生素

第六章抗生素Antibiotics 概念 抗生素是微生物的代谢产物或合成的类似 物，在体外能抑制微生物的生长和存活，而对宿 主不会产生严重的毒副作用。 主要作用抑制病原菌生长，抗感染。 抗肿瘤活性，免疫抑制或刺激植物生长的作用。分类以产生抗生素的菌种分类临床作用分类化学结构分类生物合成菌种选育发酵提纯半合成：用生物合成方法合成母体后，再进行人工改造，制备抗生素。作用机制第一节β-内酰胺抗生素结构类型：1、青霉素类2、头孢菌素类 X=-H或-OCH3X=-H或-OCH3 PenicillinsCephalosporins3、非典型的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂碳青霉烯CarbapenemThienamycins沙纳霉素（硫霉素）青霉烯Penem舒巴坦Sulbactam(青霉烷砜)氧青霉烷Oxypenam克拉维酸ClavulanicAcid(棒酸)单环β-内酰胺氨曲南AztreonamMonobactam诺卡霉素Nocardicins共同特征：1、四元的β-内酰胺环2、通过氮原子和邻近的第三碳原子与第二个杂环稠合3、与氮相邻的碳原子上有一个羧基4、青霉素、头孢菌素和诺卡霉素氮原子的3-位上有一个酰胺基作用机制： 抑制细菌细胞壁的合成，作用部位主要是抑制粘肽转肽酶。 在细菌细胞壁的合成中，线性高聚物在粘肽转肽酶的催化下，经转肽（交联）反应形成网状的细胞壁。 粘肽的D-丙酰胺-D-丙氨酸penicillin一、青霉素类Penicillins化学结构 6-氨基青霉烷酸6-APA青霉胺青霉醛青霉二胺2、稳定性优点： 吸收快，作用迅速，毒性小缺点： 不稳定，不耐酸，不耐酶 抗菌谱窄，只对革兰氏阳性菌有效 过敏反应 作用时间短 改造成长效制剂3、鉴别与含量测定4、青霉素类的构效关系二、半合成青霉素1、耐酸半合成青霉素R-HPenicillinV-CH3Phenethicillin非奈西林-C2H5Propicillin丙匹西林氨苄西林Ampicillin2、耐酶半合成青霉素R甲氧西林奈夫西林MeticillinNafcillinR1=R2=H苯唑西林OxacillinR1=H,R2=Cl氯唑西林CloxacillinR1=R2=Cl双氯西林DicloxacillinR1=Cl,R2=F氟氯西林Flucloxacillin3、广谱半合成青霉素氨苄西林阿莫西林羧苄西林AmpicillinAmoxicillinCarbenicillin3、广谱半合成青霉素研究广谱青霉素的构效关系发现：①改变药物的极性，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。如含有芳环侧链，在羰基a一位上引人极性亲水性基团一NH2、－COOH、一SO3H等基团，可扩大抗菌谱，基团的亲水性越强，对革兰氏阴性菌作用越强，对绿脓杆菌也有效，有利口服吸收，并能增强对青霉素结合蛋白酶和力。 在分子中适当的部位引入立体障碍的基团可以克服耐药性。可降低对钝化酶的结构适应性，引入杂环，如茶啶，呋喃等，可得到耐酶和耐酸的抗生素。在杂环邻位带有甲氧基，双氟其立体效应可保护Bata一内酶胺环不被Bata一内酰胺进攻而得到耐酶药物。③青霉素噻唑环上的羧基是基本活性基团，不能被取代，只能用前药原理进行酯化，可增加口服吸收和改善药物代谢动力学性质，延长作用时间。改善药代动力学的方法是调节脂水分配系数，制备前药，或改造代谢不稳定的部位。④6a一位引入甲氧基或甲酰胺基，可增加Bata一内酰胺环的稳定性而得到耐酶抗生素。R1R2DrugsCharacteristicsHHAmpinicillin(氨苄西林)对流感杆菌,痢疾杆菌,大肠杆菌,伤寒杆菌等有效Amoxicillin阿莫西林抗菌谱与氨苄西林相似,口服吸收好,血药浓度高磺苄西林Sulbenicillin替卡西林Ticarcillin替莫西林Temocillin匹氨西林Pivampicillin代 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 药物1*Benzylpenicillin(青霉素G，苄青霉素）青霉素G由青霉菌发酵得到，临床上已经用了半个多世纪，主要用其钠盐、钾盐。其特点是抗菌作用强，用于各种球菌和革兰氏阳性菌引起的全身或局部的感染。其缺点是化学性质不稳定，易水解，只能注射给药。2.*AmpicilinSodium(氨苄西林)第一个用于临床的广谱口服青霉素,适用于革兰氏阳性球菌、杆菌、厌氧菌等所引起的呼吸道、尿道、肠道等感染。3.*AmoxicilinSodium(阿莫西林，羟氨苄青霉素)口服青霉素,与氨苄西林具有相同的抗菌谱，口服吸收好，血药浓度高，除对革兰氏阳性有较高活性外，对淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌等也有较强作用，但使用后易产生耐药性，临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等感染。三、头孢菌素类Cephalosporins1、化学结构：头孢菌素C（CephalosporinC）7-氨基头孢烷酸，7-AminocephalosporanicAcid（7-ACA）2、稳定性：比青霉素稳定： 四元环并六元环的稠合体系受到的环张力比青霉素小， 噻嗪环的双键可与氮的未共用电子共轭。3、鉴别与含量测定4、构效关系四、半合成头孢菌素类R1R2R3H-CH2OCOCH3头孢甘氨CephaloglycinH-CH3头孢氨苄CefalexinH-CH2OCOCH3头孢噻吩CefalotinR1R2R3头孢噻啶CefaloridineH-CH3头孢拉定CefradineH-CH2OCOCH3头孢噻肟Cefotaxime头孢曲松Ceftriaxone拉氧头孢Latamoxef五、非典型的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦Sulbactam(青霉烷砜)他唑巴坦Tazobactam舒他西林Sultamicillin（氨苄与舒巴坦1：1双酯结构前体药物）克拉维酸ClavulanicAcid(棒酸)奥格门汀Augmentin（与阿莫西林的复方制剂）Thienamycins沙纳霉素（硫霉素）亚胺培南Imipenem诺卡霉素NocardicinsA氨曲南AztreonamSemi-syntheticCephalosprins1.introducinglipophilicgroupsin7-position(aromaticorheterocyclicrings)R1R22.introducinghydrophilicgroupsinα–positionof7-aimdegroup(-SO3H,-NH2,-COOH)willincreasetheantibacterialspectrum.Changingthe3-positionto–CH3,-Clwillimprovethebioavailibilityandincreaseantibacterialactivity.R1R2X3.Introducing2-amino-4-thiazolringstothe7-positionwillincreasethestabilitiesforBata-Lactamaseandexpendtheantibacterialspectrum.R1R24.esterificationof2-positionCOOHwillimprovethebioavailibilityandobtainedsomegoodprodrugs.R2R15.quaternaryammoniumsaltsareintroducedtothe3-positionRSyntheticMethodsofSemi-Cephalosprins*Thepreparationof7-aminocephalospranicAcid(7-ACA)Method1Method2*Thepreparationof7-amino-3-deacetoxycephalosporanicacid(7-ADCA)*Typicaldrugs*1.Cefalixin(头孢立新,头孢氨苄,先锋IV号)[国家基本药物] 7-[(aminophenylacetyl)amino-]-3-methyl-8-oxo-5-thia-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylicacidmonohydrate半合成第一代头孢菌素,可口服,用于呼吸道,扁桃体,咽炎,尿路感染等Syntheticroute*2.Cefaclor(头孢克洛,头孢氯氨苄、再克 ）[国家基本药物] 本品为半合成的第二代头孢菌素，抗菌谱及抗菌活性与头孢唑啉相似。对肺炎球菌、化脓性链球菌、葡萄球菌、奇异变形杆菌、大肠杆菌和肺炎杆菌、流感嗜血杆菌、淋病双球菌及厌氧菌等有良好抗菌活性。对产酶金葡菌、A型溶血性链球菌、草绿色链球菌和表皮葡萄球菌的活性与头孢羟氨苄相似。对奇异变形杆菌的活性也较强。用于呼吸系统感染如肺炎、咽炎、扁桃体炎，尿路感染如肾于肾炎、膀胱炎，皮肤软组织感染等。胃肠道反应，亦有变态反应如皮疹、荨麻疹及偶有转氨酶升高等。*3.CefotaximeSodium(头孢噻肟钠,HR-756,凯福隆、凯福欣)[国家基本药物] (6R,7R)-3-[(Acetyoxy)methyl]-7-[(amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylicacidsodium本品为第三代半合成头孢菌素，对革兰阴性菌的作用更强，抗菌谱包括嗜血性流感杆菌、大肠杆菌、沙门杆菌克雷白产气杆菌属及奇异变形杆菌、奈瑟菌属、葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌等。用于敏感菌引起的感染脑膜炎、呼吸系统感染、泌尿系统、软组织感染、菌血症等。Syntheticroute*4.Cefoperazone(头孢哌酮,先锋必、泰福欣)[国家基本药物] 为第三代头孢菌素，对大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、伤寒沙门菌、志贺菌属、枸橼酸杆菌属等肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌有良好抗菌作用，对产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、鼠伤寒杆菌和不动杆菌属等的作用较差。流感杆菌、淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌对本品高度敏感。用于敏感菌引起的呼吸系统、泌尿系统、肝胆系统、皮肤及软组织、骨和关节、腹腔内感染和菌血症等。副反应主要是斑丘疹、荨麻疹、药物热等，偶有血清转氨酶和碱性磷酸酶短暂升高，胃肠道反应有稀便、腹泻等、肠道菌群失调等。Non-typicalBata-LactamantibioticsandinhibitorsofBata-lactamaseTheCarbapenem,Monobactam,arebelongtoNon-typicalBata-Lactamantibiotics.Bata-lactamaseisproducedbybacteria,whichcatalysethehydrolysisofβ-lactams.Thereareaboutfiftydifferentknowntypes.Theproductionofβ-lactamasesbybacterialcellsisthemostimportantcontributingfactortothedevelopmentofpenicillin-resistantstrainsofbacteria.CarbapenemMonobactam*Subactam(舒巴坦,青霉烷砜)(2S,5R)-3,3-Dimethyl-7-oxo-4-thia-1-bicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylicacid–4,4-dioxideSulbactamisairreversibleinhibitorofBata-Lactam.ItisactiveforneitherG-NandG-P.combinationwithAmpicilin(1:2)orformtheprodrugSultamicillin(舒它西林）Sultamicillin舒巴坦为不可逆性竞争型β-内酰胺酶抑制剂，对β内酰胺酶有抑制作用，可使青霉素类及头孢菌素类药物免遭酶的破坏，大大加强了抗菌活力。对葡萄球菌、卡他球菌、奈瑟淋球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、嗜血杆菌及拟杆菌等的抗菌活性显著增强。用于呼吸系统、泌尿系统、皮肤软组织、骨和关节部位感染和腹部感染以及败血症等治疗。舒巴坦钠不良反应发生率较低(约10%以下)，恶心、呕吐、腹泻、腹痛等胃肠道症状。Synthesis*Aztreonam(氨曲、菌克单 ）本品为全合成的单环β内酰胺抗生素。抗菌谱主要包括革兰氏阴性菌，如大肠杆菌、克雷白杆菌、沙雷杆菌、奇异变形杆菌、流感嗜血杆菌、枸橼酸杆菌、绿脓杆菌、淋球菌等。因本品可进入脑脊液，可用于脑膜炎。由于本品耐酶性强，对其它药物不敏感时，应用本品常有效。用于严重革兰阴性需氧杆菌引起的下呼吸道感染、有合并症的尿路感染、腹腔感染、骨关节感染和菌血症等。静脉注射部位疼痛和静脉炎，恶心、腹泻等胃肠道反应，皮疹等变态反应，亦有可逆性血清转氨酶升高，引起肠球菌等的二重感染。*ClavulanicAcid(克拉维酸,棒酸)(Z)-(2S,5R)-3-(2-Hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-bicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylicacidFementatingfromStreptomycesClavuligerus.IsanBata-Lactameaseinhibitorcombinationwithotherantibiotics,thecombinationwithamoxicillin(Augementin,奥格门汀)isactiveforamoxillin-resistancebacteria