下载

0下载券

加入VIP
  • 专属下载券
  • 上传内容扩展
  • 资料优先审核
  • 免费资料无限下载

上传资料

关闭

关闭

关闭

封号提示

内容

首页 阵发性睡眠性血红蛋白尿症

阵发性睡眠性血红蛋白尿症.doc

阵发性睡眠性血红蛋白尿症

血液病康复
2010-09-03 0人阅读 举报 0 0 0 暂无简介

简介:本文档为《阵发性睡眠性血红蛋白尿症doc》,可适用于自然科学领域

阵发性睡眠性血红蛋白尿症一、前沿学术概述阵发性睡眠性血红蛋白尿症(paroxysmalnocturnalhemoglobinuria,PNH)是一种由于个或几个造血干细胞经获得性体细胞PIGA基因(phosphotidylinositolglycancomplementationgroupA)突变造成的非恶性的克隆性疾病PIGA突变造成糖基磷脂酰肌醇(glycosylphosphatidylinositolGPI)合成异常导致由GPI锚接在细胞膜上的一组膜蛋白丢失包括CD、CD、CD等临床上主要表现为慢性血管内溶血造血功能衰竭和反复血栓形成。正常人体内亦可检测到多种PIGA基因突变但突变为多克隆且起源于定向造血祖细胞阶段。PNH患者突变源于造血干细胞阶段呈单克隆或虽有多个突变但存在一个绝对优势突变基因,。关于PNH的发病机制Dacie提出的所谓PNH发病的双重发病学说(dualpathogenesistheoryDPT)是被普遍认可和接受的假说。首先造血干细胞在一定条件下发生突变产生GPI缺陷的PNH克隆其次由于某种因素(现多认为是免疫因素)发生造血功能损伤或造血功能衰竭PNH克隆获得增殖优势超过正常克隆。GPI接连的抗原多种也造成对PNH细胞生物学行为解释的复杂性但两个GPI锚蛋白CD、CD由于其对补体调节中的重要作用始终在PNH发病机制、临床表现、诊断和治疗被密切关注。CD是细胞膜上的C转化酶衰变加速因子(DAF)通过调节C和C补体蛋白转化酶调控早期补体级联反应。起初认为CD在PNH的红细胞溶血中有重要作用并以此来解释PNH的红细胞对补体的敏感性。然而单纯CD缺乏并不能导致溶血这在先天性CD缺乏症患者中得到了证实。CD又被称为膜反应性攻击复合物抑制剂(MIRL)其可以阻止C掺入Cb复合物中而阻止膜攻击单位形成达到抑制补体终末攻击反应的作用。年发现了例先天性CD缺乏症患者其表现出众多PNH的典型表现如血管内溶血、血红蛋白尿和静脉血栓因此目前认为PNH的典型表现血管内溶血和血栓是由于CD缺乏所致。PNH发生血管内溶血后产生了大量血管内游离血红蛋白其对一氧化氮(NO)的结合力远超过氧气使血液中NO浓度显著下降而NO在调节平滑肌功能上有重要作用引起平滑肌功能紊乱导致PNH患者出现相应的症状:腹痛、吞咽困难、勃起障碍和嗜睡。静脉血栓是PNH最重要的并发症主要在腔静脉和颅静脉约的欧美PNH患者发生过静脉血栓且约因血栓而致死。东方人较西方人更易罹患再生障碍贫血PNH患者也以PNHAA综合征表现多溶血和血栓的表现要相对少些。PNH患者易形成血栓确切原因不明但目前已知道GPI缺乏的血小板较正常血小板更易被补体激活。由于一次静脉血栓发生就可以对PNH患者的预后产生极大影响已有建议在PNH患者中常规抗凝治疗。回顾性研究分析表明华法令能显著降低血栓的形成推荐中性粒细胞中PNH克隆超过血小板大于万dL无其他华法令禁忌症者使用。关于抗血小板药物如阿司匹林的应用尚无研究报道。抗补体C的人源化单克隆抗体Eculizumab对C高亲和力能在循环中始终与C保持结合直至补体复合物被清除。初步临床试验表明Eculizumab的患者耐受性良好可以使输血量显著减少直至停止并使血象恢复至基本正常水平。目前人们的担忧是Eculizumab的使用保护了大量PNH细胞使之避免被破坏停药后易出现疾病复发和血象波动。但是再次使用Eculizumab仍然有效且反复多次使用Eculizumab后患者的网织红细胞、结合珠蛋白能逐渐恢复正常Eculizumab似乎可以完全终止溶血。如何设计合理有效的Eculizumab使用临床方案避免治疗中出现的波动良好控制病情值得期待。也有设计应用人工的糖化脂质(Prodaptin)重新将CD锚接于细胞膜上现已有初步的体外试验和小鼠动物试验结果发现Prodaptin可以将CD锚接于细胞膜并且能够让细胞恢复对补体的抵抗力。参考文献HuR,MukhinaGL,PaiantadosiS,etalPIGAmutationinnormalhematopoiesisBlood,,:LuzzattoL,GianfaldoniGRecentadvancesinbiologicalandclinicalaspectsofparoxysmalnocturnalhemoglobinuriaIntJHematol,:LuzzattoLParoxysmalnocturnalhemoglobinuria:anacquiredXlinkedgeneticdiseasewithsomaticcellmosaicismCurrOpinGenetDev,,:HillmenP,YoungNS,SchubertJ,BrodskyRA,SocieG,MuusP,RothA,SzerJ,ElebuteMO,NakamuraR,BrowneP,RisitanoAM,HillA,SchrezenmeierH,FuCL,MaciejewskiJ,RollinsSA,MojcikCF,RotherRP,LuzzattoLThecomplementinhibitoreculizumabinparoxysmalnocturnalhemoglobinuriaNEnglJMed,:HillA,RidleySH,EsserD,etalProtectionoferythrocytesfromhumancomplementmediatedlysisbymembranetargetedrecombinantsolubleCD:anewapproachtoPNHtherapyBlood,:二、临床问题PNH患者如何诊断分型?PNH诊断的金标准是以流式细胞仪测定细胞膜上缺失GPI锚蛋白必须证实细胞膜上至少缺乏两种GPI锚蛋白以排除非PNH的由于遗传性缺陷造成的单一锚蛋白缺乏。与GPI锚蛋白缺乏的红细胞相比GPI锚蛋白缺乏的粒细胞生存时间大致正常。因此PNH粒细胞的比例可以更准确地反映PNH克隆的大小且不受溶血和输血的影响。PNH患者发生血栓的风险与PNH中GPI锚蛋白缺乏的粒细胞比例有关测定PNH粒细胞比例有助于决定是否应用华法令抗凝治疗。FLAER(fluorescentlylabeledaerolysin,FLAER)利用细菌蛋白aerolysin对GPI锚蛋白的选择性结合作用在aerolysin连接荧光素通过流式细胞技术测定正常或PNH白细胞比例增加了检测敏感性。但红细胞与此种荧光素却不能很好的结合故FLAER还只限于对白细胞的检测。PNH大概可以分为三类:典型PNH以其他血液病如再生障碍性贫血、MDSRA表现的PNH亚临床型的PNH。流式细胞技术在PNH的诊断中地位如何?流式细胞仪在确定PNH的诊断同时还可帮助确定PNH细胞上抗原缺失程度判断PNH细胞类型III型红细胞完全缺乏GPI锚蛋白对补体敏感度超过正常细胞达~倍II型红细胞部分缺乏GPI锚蛋白对补体敏感度超过正常细胞~倍。发生溶血和血红蛋白尿的患者III型细胞PNH红细胞多在以上GPI锚蛋白缺乏的粒细胞达。那些药物在控制PNH溶血发作中有确切疗效?糖皮质激素和雄激素均有抑制补体的作用依然是目前较肯定控制溶血发作药物。PNH如何输血治疗由于担心输入血浆中含有溶血必需的补体成份加重溶血而主张用去除血浆并经盐水洗涤次的红细胞输注是不确定和没有必要的因为目前使用成分悬浮红细胞中所含的血浆量已甚少。但使用滤白细胞的浓缩红细胞是值得推荐因其确可以减少由于供体白细胞与受体抗体发生反应而导致输血反应。PNH患者如何补铁治疗?长期血管内溶血和血红蛋白尿可导致缺铁但铁剂可诱发活性氧产生PNH细胞对氧化损伤很敏感易引起血红蛋白尿发作最终得不偿失。其实缺铁本身在抑制红系造血同时亦能诱发PNH发作。补铁宜从小剂量开始为常规剂量的~。有溶血发作时合用糖皮质激素和雄激素控制应用输血来抑制红系造血而减轻发作也是个办法。PNH是造血干细胞克隆性疾病造血干细胞移植治疗PNH现状如何?PNH是造血干细胞克隆性疾病因此造血干细胞移植是最终治愈本病的方法之一综合文献目前建议如下:表PNH患者造血干细胞移植指征和相关问题移植指征骨髓衰竭出现PNH主要并发症反复出现致命性血栓难治性持续性输血依赖的溶血发作PNH移植关注重点PNHAA综合征推荐使用CTXATG预处理典型PNH推荐使用清髓方案非清髓方案尚需探索同基因移植推荐使用清髓方案以防PNH复发无PNH特异的移植相关不良反应但严重型aGVHD超过cGVHD约使用同胞HLA相合供体移植的总存活率在~推荐阅读文献:ParkerC,OmineM,RichardsS,NishimuraJ,BesslerM,WareR,HillmenP,LuzzattoL,YoungN,KinoshitaT,RosseW,SocieGInternationalPNHInterestGroupDiagnosisandmanagementofparoxysmalnocturnalhemoglobinuriaBlood,,:国际PNH工作组推荐的PNH诊断治疗意见。SocieG,Mary,JY,deGramontA,etalParoxysmalnocturnalhemoglobinuria:longtermfollowupandprognosticfactorsFrenchSocietyofHematologyLancet,,:法国血液学学会报道也目前世界上最大宗的造血干细胞移植治疗PNH的报道。何广胜孙爱宁

用户评价(0)

关闭

新课改视野下建构高中语文教学实验成果报告(32KB)

抱歉,积分不足下载失败,请稍后再试!

提示

试读已结束,如需要继续阅读或者下载,敬请购买!

评分:

/4

VIP

在线
客服

免费
邮箱

爱问共享资料服务号

扫描关注领取更多福利