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VITD3及应用155693_2145[1].pdf

VITD3及应用155693_2145[1]

zmx315
2010-08-26 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《VITD3及应用155693_2145[1]pdf》,可适用于自然科学领域

·综述·,(OH)VitD在妇科肿瘤中的作用马秋平,林仲秋(中山医科大学孙逸仙纪念医院妇产科,广州 )  【摘要】 手术联合化疗是治疗多数妇科恶性肿瘤的主要手段。但是,目前临床上应用的化疗药物多存在较严重的毒性,限制了在临床的应用。近年研究发现,(OH)VitD具有抑制肿瘤细胞增殖和诱导分化的作用。现将其在肿瘤领域及在妇科肿瘤方面的研究现状作一综述。【关键词】 妇科肿瘤,(OH)VitD受体,维生素D中图分类号:R 文献标识码:A 文章编号:()  手术联合化疗是治疗多数妇科恶性肿瘤的主要手段,近年,化疗正在发挥越来越重要的作用。但是目前临床上应用的化疗药物多有较严重的毒性,限制了临床应用。寻找新的、副作用小的药物是肿瘤研究的方向之一。,(OH)VitD是近年来研究较多的抗肿瘤药物。 ,(OH)VitD对肿瘤的作用维生素D是一种类固醇激素,经作用于肾、骨及胃肠道而起调节体内钙平衡的作用。年,Abe显示了维生素D在体内的活性代谢产物,(OH)VitD有诱导M型白血病细胞分化形成巨噬细胞的作用。第次显示了它在肿瘤中的作用。近年来,在许多细胞株,如骨髓瘤,骨肉瘤,乳腺癌及结肠癌等细胞株中检测到VDR(维生素D受体)的存在,在许多正常细胞及乳腺癌、结肠癌、血液肿瘤、脑胶质细胞瘤等体内外实验,原发或转移癌中有抗增殖和诱导分化的作用。 ,(OH)VitD对肿瘤的作用机理,(OH)VitD对肿瘤的作用机理尚未完全明确。目前认为,主要是通过与VDR结合而起作用VDR位于细胞核膜上,是甾体激素家族的一分子,与雌激素受体、视网膜酸受体、甲状腺激素受体等有很近的家族同源性。VDR与,(OH)VitD结合而被激活。激活后的VDR或其他核内受体,如类维生素A形成异二聚体,然后异二聚体与靶基因启动子部位特异的DNA结合。异二聚体恢复核的共同激活子和转录激活前复合物,改变了基因转录的速度。,(OH)VitD还结合到细胞表面其他受体,介导第二受体信使旁路的激活。其中某些旁路可调节VDR的活性,还可控制许多参与过量表达生物活性的基因表达。这些非经典的反应提示了,(OH)VitD及其类似物的治疗作用。近年来陆续有研究表明其具体机制与下列因素有关。 与调节增生与分化的因子有关 如在应用,(OH)VitD后见到CDKI(cyclin依赖的激酶抑制子,如PWafl,kip)的出现,CDK激酶(使组胺H磷酸化)活性的降低及DNA合成下降,P上调及cyclinA蛋白下降,碱性磷酸酶水平(细胞分化的标志)提高。 与细胞凋亡或死亡有关 在细胞株中加入,(OH)VitD后,在形态学及生化上均见到凋亡的特异性改变(染色体和核基质的凝聚及DNA片段),见到VDR、P、Rb蛋白上调,并观察到其凋亡是与上调TRPMΠCLUTRRIN与金属蛋白酶B(与乳腺癌凋亡有关的基因)及下调bcl(一个抗凋亡基因)有关。在人胶质细胞瘤HU及复发胶质瘤原代培养的早期传代细胞中,观察到,(OH)VitD有诱导细胞死亡的作用,醛基鞘氨醇浓度显著增加,导致细胞死亡。 对肿瘤浸润的影响 具有转移特性的LLCLN细胞株在加入,(OH)VitD培养后发现PPA(蛋白磷酸酶磷酸化状态)增加,浸润能力下降。 与细胞周期阻滞有关及与铂类药物的联合作用 在人淋巴瘤、白血病、前列腺癌及其他实体肿瘤的细胞株中证实,,(OH)VitD可诱导细胞周期阻滞于GGS期。顺铂是目前应用最广泛的抗癌药物之一,已证实它通过与DNA交联抑制DNA合成而杀死肿瘤细胞,而且有报道合成DNA活跃的细胞对顺铂最敏感,当对顺铂敏感的细胞阻滞于GG期,在未达到抑制DNA合成的顺铂浓度时则已诱导其死亡。有学者证实,肿瘤细胞在GG期(也即DNA复制前)对DNA的毒性最敏感。,(OH)VitD导致了GGS期的阻滞,以及顺铂介导的肿瘤细胞杀伤作用与周期有关,提示了这两种药物的相互关系。Banjamin等在鳞状细胞癌细胞株的体内体外实验中,发现在应用顺铂前应用,(OH)VitD及其类似物,均显著增强了它抗肿瘤的作用。 ,(OH)VitD的副作用与目前常用的抗肿瘤药物相比,,(OH)VitD的副作用小得多。其主要的副作用是可能引起高钙血症及继发的不良反应。但是,现已研制出一系列更具活性的药物,如KHepioxaa,a,atrihomolalpha,(OH)D,EBa,a,atrihomo,dienelalpha,(OH)D,MC,(OH)epiD,HM,(OH)eneD,V,(OH)eneyneD,CB,R等。使它们在更小的剂量及不引起高钙血症的情况下就能起到高剂量的,(OH)VitD所具有的作用,因而使它在治疗肿瘤方面更有前景。 研究状况现代妇产科进展年月第卷第期 ProgObstetGynecol,Nov,Vol,No迄今为止,国外在某些肿瘤细胞株及肿瘤标本中检测到VDR的表达,如在年检测了宫颈癌HukHeLa细胞上有VDR表达,另一学者检测了卵巢癌的Colo,Colo,ColoF细胞株,在Colo细胞株有VDR表达。用从卵巢、宫颈、子宫内膜、阴道肿瘤衍生的细胞培养中应用,(OH)VitD后见到(OH)VitD羟化酶增加,显示妇科肿瘤对,(OH)VitD有反应。流行病学资料显示,紫外线照射后,,(OH)VitD的前体维生素D是预防卵巢癌的因素之一。Saunders等在卵巢癌NIH:OVCAR细胞株上检测到VDR阳性(Π),Π例子宫肉瘤、Π例子宫内膜、Π例宫颈癌、Π例Kerkenberg肿瘤上有VDR受体的表达,显示妇科肿瘤是,(OH)VitD的作用对象。Ahonen等研究了在NIH:OVCAR细胞株中,(OH)VitD与雄激素DHT(二氢睾酮)的相互关系。NIH:OVCAR分别与DHTnmolΠL及,(OH)VitDnmolΠL共同培养d后,前者对细胞生长的刺激率为,而后者则抑制细胞生长,抑制率为。联合应用二者显示,(OH)VitD明显减弱DHT的生长刺激作用而且显示,OVCAR上二者经共价键结合后通过DHT上调VDR及通过,(OH)VitD上调AR(雄激素受体)的相互作用,提示它通过两条旁路途径相互作用。,(OH)VitD本身亦可上调VDR。作者通过免疫组化的方法检测了大鼠卵巢和人卵巢癌标本中VDR的存在。在大鼠卵巢,VDR主要分布在颗粒细胞及卵泡膜细胞,而在人卵巢癌病例中VDR阳性率为。这些研究均提示卵巢组织可能受,(OH)VitD的调节,,(OH)VitD有抑制妇科肿瘤生长的作用。国内对,(OH)VitD的抗肿瘤作用的研究较少,尚未见到在妇科肿瘤方面的研究报道。综上所述,,(OH)VitD是一种新的、不同于一般化疗药,具有调节细胞分化,抑制肿瘤生长很有前景的治疗肿瘤的内分泌药物。其抗肿瘤机理尚待进一步研究。临床上,在乳腺癌和一些妇科肿瘤如子宫内膜癌等已广泛应用肿瘤内分泌治疗,在预防复发、提高生存率等方面均有一定的作用。因此,了解妇科肿瘤细胞中VDR分布情况,探讨单独应用,(OH)VitD的抗肿瘤作用,以及有无增强铂类药物的抗肿瘤作用,对提高妇科肿瘤内分泌治疗的效果具有较大的临床意义。参 考 文 献 ShabahangM,BurasRR,DavoodiF,dihydroyvitaminDPocNreceptorasamarkerofhumancoloncarcinomacelllinedifferentiationandgrowthinhibitionJCancerRes,,: ElstnerE,LinkerIsraeliM,UmielT,etalCombinationofapotentepivitaminDbclexpressionandinducesapotheosisinHLleukemiacellsJCancerRes,,: GrownAJ,DussoA,SlatopolskyEVitaminDJAmJPhysiol,,(Pt):F CampbellMJ,ElstnerE,HoldenS,etalInhibitionofproliferationofprostatecancercellsbyanorhexafluoridevitaminDanalogueinvolvestheinductionofpwafl,pkiplandEcadherinJCancerRes,,: NarvaezCJ,VaneeldenK,RyrneI,etalCharacteizationofavitaminDresistantMCFcelllineJEndocrinology,,: MagrassiL,AdorniL,MontorfanoG,etalVitminDmetabolitesactivatethesphingomyclinpathwayandinducedeathofglioblastomacellsJActaNeutovhitWien,,: MetaRZ,VollodyK,PatelS,etalVitaminDandceramidereducetheinvationofphosphataseAJInvasionMetastasis,,: LightBW,YuWD,MariannCPotentiationofCisplatinantitumoractivityusingavitaminDanalogueinamurinesquamouscellcarcinomamodelsystemJCancerRes,,: TokuumiYCorrelationbetweentheconcentrationof,alphadihydroxyvitaminDreceptorsandgrowthinhibition,anddifferentiationofhumanosteosarcomacellinducedbyvitaminDJNipponSeikeigekaGakkaiZasshi,,: FramptonRJ,SuvaLJ,EismanJAPresenceof,dihydroxyvitaminDreceptorsinestablishedhumancancercelllinesincultureJCancerRes,,: ChristophersonWA,PorterJC,MacDonaldPCResponsivenessofhumancarcinomacellsofgynecologicoriginto,dehydroxycholealciferolJAmJObstet,Gynecol,,: DwightE,Saunders,CarlChristerm,etalReceptorsFor,DighdroxyvitaminDingynecologicneoplasmJGynecoOncol,,: AnhonenMH,ZhuangYH,AlineR,etalAndrogenreceptorandvitaminDreceptorinhumanovariancancer:GrowthstimulationandinhibitionbyligandsJIntJCancer,,():(收稿日期 )现代妇产科进展年月第卷第期 ProgObstetGynecol,Nov,Vol,No

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