抗菌药临床药理学研课讲义090907

1 抗菌药物临床药理学 复旦大学附属华山医院抗生素研究所 Clinical Pharmacology of Antimicrobial agents 内 容 一．药物代谢动力学的基本概念 二．抗菌药物的体内过程特点 三．抗菌药物PK／PD的临床意义 四．抗菌药物TDM的适应证 宿主－病原菌－抗菌药物相互关系 1.Nicolau DP. Am J Manag Care.2000;6(suppl):S1202-S1210. 2. Delacher S, Derendorf H, Hollenstein U, et al. J Antimicrob Chemother. 2000;46:733-739. 3.默克诊疗手册17版：1269 药代动力学 抗菌药物 敏感性(MIC/MBC) 病原菌 宿主防御系统 患 者 治疗作用/ 不良反应 耐 药 感 染 机体对药物的作用 药物 机体 吸收、分布、代谢、排泄 （ADME 过程） 孕妇 新生儿 乳妇 老年人 肾功能减退 肝功能损害 组织储备 游离 结合 血液 游离 结合 肝 药物代谢 肾 药物原形、 代谢物 作用部位 游离 结合 受体 药物 口服 肌注 静注 药物的体内过程 药物在人体内吸收(absorption) 、分布 (distribution)、代谢(metabolism) 、消除 (excretion) 过程（ADME）以数学图解和 方程式计算来表示其规律. 临床药物代谢动力学 (Clinical Pharmacokinetics) 2 房室模型(compartment model)简图 中央室 周边室 一房室 K12 K21 K10 Kel 二房室 药物 不同剂量及途径给药后药-时曲线 Time After Drug Administration－Hours 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 2 3 4 5 6 7 8 9 10 dr ug S er um C on ce nt ra ti on － (μ g/ ml ) Time to Peak Concentration Maximum Serum Drug Concentration Peak of Serum Concentration MIC 中毒浓度 主要药代参数 (main pharmacokinetic parameters) † 药时曲线、药时曲线下面积 (area under the concentration-time curve,AUC) 药时曲线反映药物进入人体后其浓度随时间而变迁的情况， 曲线下面积即称药时曲线下面积 生物半衰期 (biological half-life T1/2) 药物自体内消除半量所需时间 吸收半衰期(T1/2ka) 分布半衰期(T1/2α) 消除半衰期 (T1/2ke、T1/2β) 主要药代参数 分布容积 (apparent volume of distribution, Vd) 药物在体内分布房室的大小，表观分布容积 清除率 (clearance, CL) 药物经肾、肝、肺和皮肤等各种途径自体内清除 的速率，总体清除率(CLtotal)和肾清除率 (CLrenal) 血管外给药： Cmax (peak concentration) ：吸收过程中的最大浓度，反映制剂 疗效和毒性水平。 Tmax：Cmax时的时间，反映药物的吸收速度 AUC： 评价药物的吸收程度； 生物利用度：药物吸收进入血液循环的程度和速率，评价药物制 剂质量的重要指标 主要药代参数 I期临床试验 新药临床评价 药动学参数 感染病种类 病原菌 制订合理的给药 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 血管外生物利用度 测定 筛选新药的品种或制剂 药动学在抗菌药物应用 3 13 吸收过程 口服1～2h 肌注0.5～1h 速度（Tmax） 吸收给药量 80～90％ 20～50％ 甚少或不吸收 吸收给药量80～90％以上 氯霉素、 克林霉素、 头孢氨苄、 头孢拉定、 阿 莫西林、 多西环素、 利福平、 异烟肼、甲硝唑、 氟胞嘧啶、SMZco、SDco、氧氟沙星、洛美沙星、 依诺沙星、左旋氧氟沙星、培氟沙星、洛美沙星、 加替沙星、吉米沙星、金刚烷胺、扎西他滨、司他 夫定 、拉米夫定 吸收过程 吸收给药量30～60％以上 氨苄西林、四环素等、红霉素、 林可霉素、磷霉素钙、诺氟沙星、 环丙沙星 吸收过程 吸收甚少或不吸收 0.5%～3% 头孢类（大多品种） 氨基糖苷类 万古霉素 多粘菌素类 两性霉素 B 吸收过程 中、轻度感染 细菌敏感且易吸收药物 危重感染 静滴或静注 吸收差，生物利用度低 肺部感染上尿路感染 如林可霉素、磷霉素钙盐、诺 氟沙星 选用口服抗菌药物时注意事项 分布特点 肝、肾、肺等 血供丰富组织 脑、骨、前列腺 脑脊液、痰液等 药物浓度 高 药物浓度 低 4 骨 克林霉素 林可霉素 磷 霉 素 氟喹诺酮类 血浓度的0.3～2倍 分布特点 分布特点 前列腺 氟喹诺酮类 大环内酯类 SMZ TMP 四环素类 浆膜腔和关节腔 大多药物可分布至各体腔 及关节腔，局部药物浓度 可达血药浓度的50～100％ 分布特点 分布特点 脑脊液 脑膜炎症(+)(－)csf ＞ MIC 氯霉素、SD、SMZ、TMP 吡嗪酰胺、异烟肼、利福平、乙胺丁醇 甲硝唑 美洛西林、拉氧头孢 无环鸟嘌呤、阿糖腺苷 氟康唑 分布特点 脑脊液 脑膜炎症(+)csf ＞ MIC 青霉素G、羧苄西林（绿脓除外） 头孢唑肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢 噻肟、头孢呋辛、氨曲南、 四环素、磷 霉素 环丙沙星、培氟沙星 阿米卡星 万古霉素 分布特点 脑脊液 脑膜炎症(+)csf ＜ MIC 链霉素 庆大霉素 妥布霉素 红霉素 酮康唑（＞800mg/日） 苯唑西林 5 分布特点 脑脊液 脑膜炎症(+)CSF(-) 苄星青霉素 两性霉素B 林可霉素 多粘菌素B 克林霉素 酮康唑（400mg/日） 其脂质体可进 入脑脊液，为 同期血浓度的 50%～60%，脑 膜炎症时可达 80% 分 布 特 点 血胎盘屏障穿透性 胎儿/母体血浓度比值 ＞50～100％ 四环素类 氯霉素 磺 胺 呋喃妥因 羧苄西林 氟喹诺酮类 分 布 特 点 血胎盘屏障穿透性 胎儿/母体血浓度比值 ＞30～50％ 庆大霉素 链霉素 卡那霉素 两性霉素B 青霉素G 氨苄西林 头孢哌酮 克林霉素 血胎盘屏障穿透性 胎儿/母体血浓度比值 ＞10～30％ 妥布霉素 阿米卡星 苯唑西林 头孢唑林 头孢曲松 红霉素（碱） ＜10 头孢噻吩 头孢拉定 分 布 特 点 氯霉素：肝酶作用下与葡萄糖醛酸 结合为氯霉素单葡萄糖醛酸酯，无 抗菌活性 异烟肼、磺胺：肝内乙酰化代谢 物，活性下降 利福平：肝内乙酰化，活性下降 头孢噻肟：去乙酰头孢噻肟，活性 原形，代谢物自肾或肝胆系统排 出体外 代 谢 抗菌药物在肝脏中的代谢 肾排泄：大部分药物 肝胆系排泄：部分肝肠循环 粪中排出：口服吸收差者 其他：唾液、泪液、 支气管分泌物、 痰液、乳汁等 排 泄 抗菌药物的排泄 6 肾排泄 青霉素类、头孢类、氨基糖苷类等 大环内酯类、林可霉素、利福平等肾排泄 少，尿中亦可达有效浓度 磺胺类、呋喃妥因、吡哌酸、诺氟沙星等 尿中达较高浓度 单纯、复杂尿感选用不同药物，尿pH影响 抗菌活性，肾功能减退者需调整剂量（主 要经肾排泄者） 排 泄 抗菌药物的排泄 胆汁 胆汁/血清比值 青霉素G 0.5 氨苄西林 1～2 羧苄西林 0.5～0.8 哌拉西林 10～15 苯唑西林 0.2～0.4 双氯西林 0.05～0.08 美洛西林 10 头孢唑林 0.7 头孢噻吩 0.4～0.8 拉氧头孢 1～2 头孢氨苄 0.16 头孢羟氨苄 1 头孢孟多 3～4 头孢呋辛 0.4 头孢噻肟 0.1～0.5 头孢他啶 0.3 头孢唑肟 0.1～0.3 头孢曲松 10 头孢哌酮 8～12 拉氧头孢 1～2 亚胺培南 0.04 氨曲南 0.6 排泄 体内过程特点 胆汁 胆汁/血清比值 庆大霉素 0.3～0.6 妥布霉素 0.1～0.2 阿米卡星 0.3 链霉素 0.4～3.0 卡那霉素 1 四环素 5～10 多西环素 10～20 红霉素 8～25 克林霉素 2.5～3 氯霉素 0.2 氨曲南 0.6 酮康唑 低 甲硝唑 1 利福平 100 TMP 1～2 SMZ 0.4～0.7 万古霉素 0.5 环丙沙星 2.0 排泄 常规剂量给药，在血供丰富的组织体液可达有效浓度，在脑、 CSF、骨、前列腺、痰液等药物浓度低者分别选用分布良好的 药物 口服吸收良好药物可用于轻、中度感染，严重感染需静脉给药 应用毒性较大抗菌药物时，应尽可能TDM 局部用药应尽量避免，一般不需腔内给药 可透过血胎盘屏障，有损胎儿的药物避免妊娠期应用 尿感时选用药物，按病情选用 注意事项 抗菌药物药动学/药效学 (Pharmacokinetics/ Pharmacodynamics, PK/PD) 以血浓度代表 临床疗效 细菌清除 耐药性 感染部位浓度 病原菌 药 物 结果 药动学 （ADME） 药效学 体外药效 MIC PK/PD PD 参数 ¾ MIC （minimal inhibitory concentration，最低抑菌浓度）：抑制 细菌生长所需抗菌药物的最低浓度。 ¾ MIC50和MIC90：某种抗菌药物抑制50%和90%受试菌株生长所 需的MIC。 ¾ PAE （Postantibiotic effect，抗生素后效应）：抗菌药物与细菌短 暂接触后， 在一定时间内仍然对细菌生长产生持续抑制作用。 7 （日本药剂师协会杂志 ： 44, 1063, 1996） 抗菌药物的PAE in vivoin vitro 2～82～6革兰阴性杆菌 4～102～6革兰阳性球菌氨基糖苷类 喹诺酮类 四环素类 大环内酯类 氯霉素 利福平 影响细菌蛋 白质的合成 2～6 ＜1 1～2 ＜1 革兰阳性球菌 革兰阴性杆菌β-内酰胺类 干扰细菌细 胞壁的合成 PAE（h） 细菌抗菌药物 药代动力学(PK) † Cmax(血药峰浓度) † Cmin(血药谷浓度) † AUC0-24 † T1/2† V(分布容积) † CL(清除率) PK/PD参数 药效学(PD) † MIC(最低抑菌浓度) † MBC(最低杀菌浓度) † PAE(抗生素后效应) PK/PD Cmax/MIC AUC0-24/MIC %T>MIC 0 6 18 2412 C on ce nt ra tio n (µ g/ m L) 0 8 12 16 4 MIC Cmax Time (hours) Cmax/MIC 0 6 18 2412 C on ce nt ra tio n (µ g/ m L) 0 8 12 16 4 MIC Cmax Time (hours) Cmax/MIC 0 6 18 2412 C on ce nt ra tio n (µ g/ m L) 0 8 12 16 4 MIC t > MIC Time (hours) Time above MIC 0 6 18 2412 C on ce nt ra tio n (µ g/ m L) 0 8 12 16 4 MIC t > MIC Time (hours) Time above MIC 0 6 18 2412 C on ce nt ra tio n (µ g/ m L) 0 8 12 16 4 M IC Tim e (hours) A U C 24/M IC 0 6 18 2412 C on ce nt ra tio n (µ g/ m L) 0 8 12 16 4 M IC Tim e (hours) A U C 24/M IC T>MIC(h) 给药间隔（h） ×100%=? 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内 酯、甲硝唑、两性霉素B AUC24/MIC Cmax/MIC 浓度依赖性 （长PAE） 链阳霉素、四环素、万古霉素、 替考拉林、氟康唑、阿齐霉素 AUC24/MIC时间依赖性 （长PAE） 青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、 碳青霉烯类、大环内酯类、克林 霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶 T>MIC时间依赖性 （短PAE） 药 物PK/PD 参数分 类 抗菌药物PK/PD分类 （W. A. Craig） 妥布霉素、双球霉素、替卡西林对于 P. aerginosa ATCC 27853的体外杀菌曲线 Time （hours） （CFU/mL） 9 6 3 8 7 5 4 2 L og 10 0 2 4 6 Tobramyci n 0 2 4 6 Ciprofloxaci n 0 2 4 6 Ticarcilli n 8 Control 1/4MIC 1MIC 4MIC 16MIC 64MIC 通过小鼠大腿肌肉感染模型进行的头孢噻肟 对肺炎克雷伯菌抗菌效果的研究 （W. A. Craing, Diag Microbiol Infect Dis 1995） 5 L og 10 cf u pe r lu ng a t 2 4 ho ur s 6 7 8 9 1 0 0. 1 1 1 0 10 0 1,00 0 10,00 0 Peak MIC ratio A AUC/MIC Ratio at 24 hours B Time above MIC （％） C 3 1 0 3 0 10 0 30 0 1,00 0 3,00 0 0 20 40 60 80 10 0 R 2=94％ 8 Cmax/MIC 与 AUC/MIC的关系 100 10 1 （μg/mL） C on ce nt ra tio n 20 MIC 1 12 24 Time （hours） 氟 喹 诺 酮 类 药 物 氟喹诺酮对于免疫正常动物模型肺炎链球菌感染 的AUC/MIC与生存率之关系 （W. A. Craig） （％） 100 80 20 60 40 0 M or ta lit y 1 2.5 5 10 25 50 100 24 Hr AUC/MIC 抗菌药物PK/PD研究意义 给药方案的制定与优化(合适剂量和疗程） 提供最快的细菌学清除 在不削弱疗效的同时允许暂时性的抗生素限制 避免不必要的过度治疗 最大程度的减少不良反应发生 如何将PK/PD应用于临床? ¾ 浓度依赖性抗菌药物1日量1次给予 ¾ 时间依赖性抗菌药物％T>MIC 增加药物剂量 缩短给药间隔/增加给药频率 延长点滴时间 或持续给药 ¾ 改变给药方法, 有助于克服细菌耐药限制 PK/PD研究的临床应用 氟喹诺酮类药物铜 绿 假 单 胞 菌 感 染 者 ： AUC24/MIC：100～125或更高→ 良好细菌学疗效 肺 炎 链 球 菌 下 呼 吸 道 感 染 者 AUC24/MIC：25～63时→良好疗效 左氧氟沙星的临床疗效与PK/PD参数 患者数 临床疗效 AUC/MIC＜25 Cmax/MIC＜3 AUC/MIC 25～100 Cmax/MIC 3～12 AUC/MIC＞100 Cmax/MIC＞12 无效率 43％ 11.5％ 1％ Preston SL et al ： JAMA 279, 125-129, 1998 0 2 0 4 0 6 0 8 0 12 0 10 0 有效 无效 氟 喹 诺 酮 类 药 物 9 环丙沙星静脉给药PK/PD结果与临床疗效 治愈率 AUIC 病例数 临床 动物 病原菌清除时间 （天数） <125 19 40 26 32 >125 45 80 82 6.6 AUIC=AUC/MIC 氨基糖苷类疗效与PK/PD参数的关系 Moore et al, J Infect Dis 155: 93, 1987 · Once-daily regimen Conventional (three-times daily regimen) Concentration (mg/L) 0 8 14 4 6 10 12 Time (hours) 0 12 24204 8 16 2 氨基糖苷类1日1次给药和1日量3次给药比较 氨基糖苷类给药方案优化一日一次给药 Cmax/MIC: 8-10 PAE:0.75~7.5h 有效率>90% 耐药突株Ð 减少肾、耳毒性（谷浓度） 肠球菌心内膜炎不适宜 β内酰胺类3g、1次给药与1g、3次给药时的血中浓度 Time （hours）0 2 4 6 8 1 0 1 2 1 4 1 6 （μg/mL） 40 0 0.1 10 0 2 5 6.25 0.39 MIC Se ru m C on ce nt ra tio n 1.56 β内酰胺类 PK/PD研究的临床应用 β内酰胺类T％>MIC：40～50％→临床疗效：85％以上 T％>MIC：60～70％ →最佳细菌学疗效。 给药方案： 多次给药使T>MIC的时间延长， 达到最佳疗效 10 美罗培南 以0.5g×4与 1.0g×2 两种方式给药时的T ＞ MIC 38％2.3h×40.5g×4 26％3.1h×21.0g×2 Time above MIC （在24h中的％） 美罗培南对于重症菌血症患者的效果 小林芳夫、谷川原 祐介 等 ： 日本化学疗法学会协会 2003 有效率 0 2 0 4 0 5 0 6 0 7 0 0.5g×4 1g×2 （％） Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991. 美罗培南500 mg 点滴 0.5 h 或 3 h MIC 0 2 4 6 8 0.1 1.0 10.0 100.0 浓度 (μg/mL) Time (h) 快速点滴 (30 min) 延长点滴 (3 h) 优化 β-内酰胺类治疗: 最大化 % T>MIC ¾不增加剂量情况下 ¾增加给药频率（次数） ¾增加点滴时间 连续静脉点滴：先给与负荷量，然后再把24小时的量 应用静脉泵连续输入 延长点滴时间：同样的剂量和给药间隔，用100- 250ml的液体，但是点滴时间由0.5h延长至3h (0.5 hr Æ 3hr) 喹诺酮类：耐药菌出现与药物动态 MIC MPC Mutant selection window Time C on ce nt ra tio n Cmax Time above MPC AUC/MIC Time above MIC Cmin Mutant Prevention Concentration MPC和MSW ¾ MPC（mutant prevention concentration, 防突变浓度)：采用琼脂稀释法防 止高接种量( > 109) 细菌生长的浓度 ¾ MSW (mutant selection window, 突变选择窗) ：对受试菌的MIC和MPC间 浓度范围。 细菌接受MSW的抗菌药物浓度，可增加耐药突变株的选择性 MSW内出现突变株的可能性增加，落在窗内的浓度维持时间应尽量减少 治疗药物浓度>MPC时可限制突变耐药株产生，临床疗效好。血药浓度在 MSW内时，敏感菌株已受到抑制，只有突变耐药株仍可生长繁殖，此时临 床可能有效，但突变耐药株容易繁殖 11 PK/PD参数与治疗目标 β内酰胺类 氨基糖苷类 或 氟喹诺酮类 药物 ％T>MIC90≥40%～50% Cmax/MIC90≥10 或 GNB:AUC24/MIC90≥100 GPC:AUC24/MIC90≥30 轻症：Cmax/MIC90≥8～10 重症：Cmax/MIC90≥12 或 肺炎链球菌等LRTI： AUC24/MIC ≥25～30 严重GNB感染： AUC24/MIC90 ≥100～125 减少耐药产生获最佳疗效 根据PK/PD参数制定给药方案 ¾ 时间依赖性抗菌药物如β内酰胺类抗生素等半衰 期短者 – 多次给药→ T＞MIC时间延长→达到最 佳疗效 ¾ 浓度依赖性抗菌药物如氨基糖苷类、氟喹诺酮类 – 减少给药次数或单次给药→ AUC24/MIC和 Cmax/MIC值达较高水平→达到最大杀菌作用 根据PK/PD参数制定给药方案注意 ¾ 浓度依赖性药物1日1次给药的治疗方案并非适用于所有感染患 者，氨基糖苷类治疗感染性心内膜炎患者的，仍需1日多次给药。 动物感染模型： 1日多次给药使赘生物中活菌数的减少 ¾ 组织液中药物浓度与血药浓度呈平行关系。但由于药物进入组织 内需经穿透过程，因此组织液药物高峰浓度较血药峰浓度滞后到 达，组织液内药物谷浓度亦滞后于血药谷浓度，因此基于血药浓 度获得的Cmax/MIC值可能被估计过高，而T>MIC值则估计过低，在 制订给药方案时需综合考虑上述影响因素 ¾ 给药方案必须综合考虑，权衡利弊，具可操作性。 ¾ 必须获得正确的药效动力学和药代动力学资料 治疗药物浓度监测 (therapeutic drug monitoring，TDM) 定义及目的 测定患者治疗用药的血液或其他体液中药物浓 度，应用药代动力学原理和方法拟定最佳的适用于 不同患者的个体化给药方案，包括药物剂量、给药 间期和给药途径，以提高疗效和降低不良反应，从 而达到有效而安全治疗的目的。 治疗药物监测原理 治疗药物疗效与该药物到达作用部位或受体的 浓度密切相关,而与给药剂量的关系则次于前者。 药物在受体部位浓度与血药浓度呈平行关系 血药浓度 衡量药物在作用部位 或受体浓度 间接指标 血药浓度与药理效应关系 患者接受相同途径和剂量药物 疗效显著 无反应或毒性反应 个体差异 （年龄、体重、疾病状态、遗传因素、饮食、合并用药） 影响药物在体内吸收、分布、代谢、排泄 药物体内过程发生变化 血药浓度不同 药理效应不同 12 治疗药物监测基础 药理效应的强弱与血药浓度密切相关 庆大霉素治疗革兰阴性杆菌肺炎病例中,达到血清治疗浓度患者 的有效率为89%,反之:43% 药理毒性反应的发生与血药浓度密切相关 氨基糖苷类药物常规给药:肾毒性发生率约10%左右,耳毒性:约3% 个体化给药:肾毒性发生率0.755(8/1065),耳毒性:0 TDM可以正确估价药理作用 TDM适应证 1. 治疗指数低、毒性反应强的药物，治疗浓度范围与中毒浓度接近 例如：氨基糖苷类药物、 氯霉素、万古霉素和去甲万古 霉素 个体差异 :治疗剂量下 血药浓度过高 血药浓度过低 中毒反应 无治疗效果 TDM的治疗浓度范围和中毒浓度(mg/L) 15～2025～40替可拉宁 **危机生命感染治疗浓度范围 *不能测定血药浓度时新生，早产儿避免使用 >2两性霉素B >10>505～1025～40万古霉素和去甲万古霉素 >5>25<520氯霉素* 5～825～30**异帕米星 >8>301～415～25阿米卡星、卡那霉素 >2>100.5～1.55～8庆大、妥布、奈替米星 谷浓度峰浓度谷浓度峰浓度 可能中毒范围治疗浓度范围药 物 TDM适应证 2. 某些具有非线性动力学特性的药物（饱和动力学） 3. 有肝、肾、心或胃肠道等脏器疾患的患者 4. 有药物毒性反应发生可能或可疑发生药物毒性反应者 5. 在常用剂量下患者无治疗反应者 6. 需长期服药,而药物又易发生毒性反应者 7. 联合用药发生相互作用改变了药物ADME 8. 在个别情况下确定患者是否按医瞩服药 9. 提供治疗上的医学法律依据 抗菌药物TDM 氨基糖苷类（庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈 替米星，链霉素、卡那霉素等） 万古霉素、去甲万古霉素 氯霉素（新生儿期使用易发生严重毒性反应者） 氟胞嘧啶、SMZ 、TMP（肾功能减退时易发生毒性反 应者） 青霉素脑脊液浓度(确定感染部位有效药物浓度，防 止浓度过高有可能导致中枢神经系统毒性反应） TDM流程 申请 取样 测定 结果分析 个体化给药方案制定 五步 13 标本留取 测定样品 血标本:血浆、血清、全血 体液标本:唾液、尿、脑脊液等 取样量和时间应根据监测药物和要求而定 掌握好取血标本时间,随意采血或未准确记录留取标 本时间,不仅毫无临床意义,且可导致错误的结论. 测定药物峰、谷浓度须在多次给药达稳态浓度时取血 （一般3～5个半衰期以上）， 取血时间 峰浓度：给药结束后0.5～1h 谷浓度：下一次给药开始前 抗菌药物治疗药物监测方法 放射免疫法 酶免疫法 荧光免疫法 高效液相色谱法 微生物测定法 测定方法优缺点比较 专一性不强、测定时 间长 所测到浓度具抗菌活性部 分，更符合临床需要 微生物法 样品预处理复杂，专 业性强 高灵敏度、可测原形药物 和代谢物 HPLC 灵敏度中等、 依赖商品化试剂盒 高自动化、快速、测定药 物多、方法稳定 FPIA（TDx)＊ 测定药物少、灵敏度 较低 高自动化、快速EIA（ELISA) 测定费时、干扰物质 多、具放射性 高灵敏度RIA 缺 点优 点方 法 快速血药浓度检测仪——TDx 抗生素类：阿米卡星、庆大霉素、乙 基西梭霉素、托普霉素、万古霉素； 抗心律失常药物：利多卡因、奎尼 丁； 抗哮喘药物：氨苄碱； 抗惊厥药物：鲁米那、苯妥英钠、丙 戊酸； 抗肿瘤药物：氨甲喋呤; 心糖苷类：洋地黄、地高辛； 结果分析－TDM关健 实测结果与预计结果不相符合 病人顺从性 药物剂型的生物利用度 药物的蛋白结合率 影响药代动力学参数生理及病理因素 观察血药浓度与药物疗效的关系 血药浓度在有效范围内，临床表现不一致，找原因，着重考 虑影响药效的诸因素 个体化给药方案制定 1.峰—谷浓度法 例如：氨基糖苷类庆大霉素 峰浓度过高 减少每日给药总量 谷浓度过高 延长间期 2.药物动力学分析方法 两种方法均需在疗程中重复测定峰、谷浓度1-2次，如未 达预期结果，可再次调整，直至建立最适宜的给药方案。 14 峰－谷浓度法调整给药方案 缩短不变低预期 延长不变高预期 不变增加预期低 不变减少预期高 缩短减少低高 缩短增加或不变低低 延长增加高低 延长减少或不变高高 不变不变预期预期 给药间期剂量谷浓度峰浓度 建议调整方案测定血药浓度结果与期望达到血药浓度比较 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 安全有效的用药方案 初次设计用药方案，一般患者应使血药浓度波动 在正常范围的中下限 老年患者不仅应使血药浓度调整在正常范围的中 下限，而且峰谷浓度波动越小疗效越佳 小儿用药血药浓度应控制在正常范围的中上限 特殊病人谨慎处理，必须排除肝肾功能等异常变 化的可能性 抗菌药物的临床药理 基本掌握 一．药物代谢动力学的基本概念 二．抗菌药物的体内过程特点 三．抗菌药物PK／PD的临床意义 四．抗菌药物TDM的适应证