null造血干细胞移植适应症与疗效观察造血干细胞移植适应症与疗效观察造血干细胞移植定义造血干细胞移植定义经大剂量放化疗或其他免疫抑制预处理,清除受体体内的肿瘤细胞和异常克隆细胞,阻断发病机制,然后把自体或异体造血干细胞移植给受体,使受体重建正常造血和免疫功能,从而达到治疗目的的一种治疗手段。
免疫重建
造血重建
造血干细胞移植分类造血干细胞移植分类 同基因
供体不同 异基因
自体
干细胞来源 骨髓移植
外周血干细胞移植
脐血移植
清髓干细胞移植
预处理强度
非清髓干细胞移植
HLA全相合
受供体间HLA相关性 HLA不全相合
HLA不合
异基因及自体骨髓移植的优点及存在问题异基因及自体骨髓移植的优点及存在问题造血干细胞移植患者选择造血干细胞移植患者选择年龄:异体移植50岁以下;自体移植小于60岁,非清髓性可放宽至65~70岁。
对化疗敏感。
心肝肺肾等主要器官功能正常。注:乙肝非移植禁忌症,但移植前应抗病毒治疗(如贺普汀),糖尿病患者移植需慎重。造血干细胞移植供者选择造血干细胞移植供者选择HLA相匹配(HLA A、B、DR)
无传染性疾病
年龄无限制,通常<60岁
造血干细胞移植适应证造血干细胞移植适应证 1. 恶性肿瘤和克隆性疾病 2. 再生障碍性贫血
急性白血病 3. 重症联合免疫缺陷病
慢性髓细胞白血病 4. 遗传性疾病
多发性骨髓瘤 5. 急性放射病
恶性淋巴瘤 6 ..自身免疫性疾病
骨髓增生异常综合症 7. 器官移植
真性红细胞增多症 8. 基因治疗
阵发性睡眠性血红蛋白尿
乳腺癌
神经母细胞瘤自体造血干细胞移植适应证自体造血干细胞移植适应证AL: AML CR1;≥CR2
CML:自体移植疗效不佳,CP期经治疗Ph及融合基因转阴者可试行。
MM
淋巴瘤
CLL
MDS
实体肿瘤
异基因造血干细胞移植适应证异基因造血干细胞移植适应证AL: AML:CR1含预后差因素者;≥CR2(APL除外)
ALL:CR1含预后差因素者;≥CR2(儿童标危组除外)
CML:异基因移植是治愈的唯一方法
SAA
MDS伴高危因素
原发性骨髓纤维化:主张异基因移植,但疗效不佳
淋巴瘤,多发性骨髓瘤:自体较多
恶性组织细胞病
地中海贫血
PNH
极重症以上的急性放射病
先天性免疫缺陷症
AML疗效评价AML疗效评价AML的预后因素AML的预后因素髓细胞白血病的遗传学预后分组髓细胞白血病的遗传学预后分组SWOG Criteria MRC Criteria
Favorable t (15; 17) – with any other abnormality
inv (16) / t(16; 16) / del(16q)
-with any other abnormality
t(8; 21)-without del (9q) or complex karyotype t(8; 21)-with any other abnormality
Intermediate + 8, - Y, + 6, del (12p) abn 11q23
normal karyptype del (9q), del (7q)- without other abn
complex karyotype, 3, 5 abn
All abn of unknown significance
Unfavorable - 5 / del (5q), - 7 / del(7q)
t (8; 21) with del (9q) or complex karyotype
inv (3q), abn 11q23, 20q, 21q, del (9q)
t(6; 9), t(9; 22), abn 17p
Complex karyotype ( 3 abnormalities) Complex karyotype ( 5abnormalities)
Unknown All other aberrations with abnormalities SWOG: Southwestern Oncology group;
MRC: Medical Research Council; abn: abnormalities of不同细胞遗传学改变AML的缓解后治疗选择(NCCN)不同细胞遗传学改变AML的缓解后治疗选择(NCCN)预后良好
a. 接受 4 个疗程的 HDAraC ( 3g/m2/12h, d1,3,5 ) 治疗;
b.予 HDAraC 巩固 1 疗程后, 施行 Auto-BMT。
预后中等
a. 进入临床试验;
b. 采用 HLA 相合同胞供体的 Allo-BMT 或 Auto-BMT;
c. 接受 4 个疗程的 HDAraC ( 3g/m2/12h, d1,3,5 ) 治疗。
预后不良
a. 进入临床试验;
b. 采用 HLA 相合同胞供体 / 无关供体的 Allo-BMT。
大剂量Ara-C强化疗效评价大剂量Ara-C强化疗效评价4年OS为30~40%
低风险组患者无病生存率为60%
中等风险组为30%
高风险组为12%
自体造血干细胞移植在AML中疗效自体造血干细胞移植在AML中疗效中危组MRC: 复发率 5年存活
HD Ara-c+Auto 35% 55%
HD Ara-c 55% 48%异基因造血干细胞移植在AML中疗效异基因造血干细胞移植在AML中疗效EBMT
TRM Relapse LFS
Allo-CR1(516人) 27% 25% 55%
Auto-CR1(598人) 13% 52% 42%
Allo-CR2(98人) 32% 42% 39%
Auto-CR2(190人) 20% 63% 30%
AML alloSCT移植的时间的选择与疗效AML alloSCT移植的时间的选择与疗效 DFS
CR1: 45~70%
早期复发或CR2: 20~35%
难治或晚期患者: 10~15%
诱导治疗失败后直接进行移植: 21~43%。 * 高危组应在CR1后行alloSCTnull
异基因 自身 HDCT
GIMEMA 24% 40% 57%
GOELAM 28% 45% 55%
MRC 19% 35% 53%
ECOG/SWOG 29% 48% 61%AML诱导缓解后不同方法复发率ALL的疗效评价ALL的疗效评价成人ALL
≤60岁的长期总生存(OS)30-40%;
>60岁的长期总生存(OS)不到10%。
-Jacob M Rowe,BLOOD,2005 Jacob M Rowe,BLOOD,2005ALL的预后因素ALL的预后因素细胞遗传学:独立的预后因素
最重要的遗传学异常:
ph,t(9;22),累及BCR和ABL基因。
其他主要的遗传学异常:
异位(Translocation)
t(4;11),累及MLL基因;t(1;19) ;t(10;14)
结构异常(Structural abnormal):9p、6q、12p
年龄:
初诊时白细胞数量:
免疫表型:
性别
对初次治疗的反应很多危险因素影响成人ALL预后,
其中对预后影响最为明显者: 很多危险因素影响成人ALL预后,
其中对预后影响最为明显者: 不利染色体核型
对初次诱导治疗的反应差(>4周)
>35岁
初诊WBC >30×109/L
缓解后有MRD是重要的独立预后因素,常提示
疾病进展和复发。ALL的分子生物学异常与5-DFSALL的分子生物学异常与5-DFS 儿童 成人
频率 EFS 频率 EFS
Ph+ 3% 20-25% 30% <10%
MLL 1-2% 40-50% 7% 20%
TEL/AML 20% 90% 2% N/AASH 2006ALL的移植选择ALL的移植选择成熟B-ALL和胸腺T-ALL一般选择化疗(0S>50)
CR1期有供者的高危及CR2以上的所有患者应进行allo-PBSCT
CR1的标危患者是否行allo-PBSCT尚且不统一
CMLCML发病率:1/100,000/年
占整个白血病20%
90%有Ph染色体阳性
CML的治疗评价CML的治疗评价羟基脲/马利兰:很少改善细胞遗传学,不改善病程。
IFNα:与HU相比,5-OS提高约15%
伊马替尼(Ⅲ期试验,1106例)
伊马替尼 IFNα/Ara-C
血液学完全缓解 97% 69%
主要遗传学缓解 87% 35%
完全遗传学缓解 76% nr(10%)
CML的移植疗效评价CML的移植疗效评价移植VS格列卫移植VS格列卫 移植 伊马替尼
优点 唯一治愈方法 耐受性好,
高遗传学缓解率
缺点 年龄限制 20%~30%无效
供者限制 是否能根治?
TRM DFS?
GVHD 耐药
继发肿瘤等 allo—HSCT是否应作为CML的首选?
allo—HSCT是否应作为CML的首选?
两种倾向
伊马替尼:治疗3-6个月,反应良好,继续治疗。
失败, allo—HSCT。
年龄<45岁有HLA匹配的同胞供者。
年龄<35岁有HI A匹配的无关供者。
Hasford分类中“预后良好”者年龄上限减少10岁;“预后不良”者年龄上限增加10岁。nullOncologist ,2004CML移植时机选择 CML移植时机选择
在诊断后的l2个月内的首次缓解期。
但亦有研究表明诊断后24个月内行移植治疗者与l2个月内实施者远期疗效无明显差别。
CML患者移植疗效影响因素CML患者移植疗效影响因素分期
慢性期 加速期 急变期
3-OS 55-70% 10-30% 0-20%
年龄MM的疗效评价MM的疗效评价传统化疗:VAD,MP等
有效率为40~60%
CR<5%
中位缓解期2~3年
5年生存约25~30%
10年生存<5%
传统化疗VS自体干细胞移植传统化疗VS自体干细胞移植200例 auto-PBSCT conventional chemotherapy
response rate 81% 57%
complete responses 22% 5%
5-EFS 28% 10%
OS 52% 12%NEJM,1996MM的疗效评价MM的疗效评价NEJM,1996nullMM的二次移植 HDT+SCT的目的是为达到移植后
CR,以延长EFS及OS,争取分子水平
的CR
二次移植可提高CR率,从32%到48% (Arkansas大学经验)。二次移植一般在一次移植后6m内进行,最好是3-4m。
MM的二次移植 single-transplantation VS
double-transplantation single-transplantation VS
double-transplantation single double
Number 199 200
7-EFS 10% 20%
7-OS 21% 42%
NEJM,2003 nullMM的移植选择MM的移植选择造血干细胞移植(自体)主要作为大剂量化、放疗的支持治疗,使HDT成为可能。
Allo-SCT对年轻MM患者来说是唯一可能治愈的方法。影响自体移植的因素影响自体移植的因素β2-MG水平
CRP
白蛋白
浆细胞数
细胞学异常:50%患者行FISH有13号染色体缺失
低危组:低β2-MG或低乳酸脱氢酶(LDH)及无细胞遗传学异常
高危组:高β2-MG伴细胞遗传学异常(亚二倍体/13染色体异常)
MM allo-PBSCTMM allo-PBSCT年轻MM患者来说是唯一可能治愈的方法。
年龄/供者/高TRM限制了allo-PBSCT的应用。
非清髓造血干细胞移植可降低TRM,但用RIC治疗难治及复发的患者复发率仍较高.可用于auto-PBSCT后巩固。
MM 清髓性 allo—HSCT适应症MM 清髓性 allo—HSCT适应症年龄<55岁
无移植禁忌症
具有 HLA匹配同胞供者
诊断时有预后不良的因素MM Auto-SCT与Allo-SCT比较MM Auto-SCT与Allo-SCT比较EBMT经验:
allo-BMT(SCT)1368例vs auto-BMT(SCT) 8362例,后者生存率,EFS明显优于前者。Allo-SCT治疗相关死亡率高达30-40%Auto-SCT与Allo-SCT比较Auto-SCT与Allo-SCT比较美国单中心研究
自体 异基因
总数 166 66
4年OS 41% 39%
4年PFS 23% 18%
4年非复发死亡 13% 24%
4年复发率 56% 46%Bone Marrow Transplant,2003,32:1145-1151淋巴瘤淋巴瘤HL
低度恶性
NHL
中高度恶性 HD的治疗选择HD的治疗选择常规化疗:80%可治愈。
造血干细胞移植
异基因:死亡率高,复发率低。
因供者及高TRM,应用受限,PFS无优势。
自体:对于复发难治的患者较常规化疗有优势,尤
适合原发耐药或早期复发(12月内)。
常规化疗 VS 自体干细胞移植常规化疗 VS 自体干细胞移植斯坦福大学经验:103例复发或难治的HD
常规化疗 自体移植
4-DFS 27% 53%
PFS 32% 62%
自体移植时机选择自体移植时机选择
第一次复发后
PFS:45-77%
OS:50-80%
较二次复发后行auto-PBSCT疗效好 HD移植的预后因素
HD移植的预后因素
移植时肿瘤细胞对化疗敏感者,移植后CR75%和一年以上实际DFS60%。
有B组症状对总体生存率(os)影响较大
全身状况的Kamofsky评分≥70分者预后好
肿瘤块较大(直径>10 cm)、女性和LDH水平高为预后不良的因素
存在结外病变、组织类型为结节硬化型和初次缓时间较短等预后不良
移植前已经历多周期或多疗程的放、化疗者疗效差
滤泡性淋巴瘤的ASCT治疗滤泡性淋巴瘤的ASCT治疗复发FL
EBMT: 自体 (34) 常规化疗(55)
2-DFS 55% 26%
2-OS 71% 46%对于复发FL患者,ASCT治疗疗效较好,特别是对于移植前再次获得CR的FL患者,ASCT能明显改善DFS和OSJ Clin Oncol,2003null滤泡性淋巴瘤的ASCT治疗滤泡性淋巴瘤的ASCT治疗CR1 的FL
ASCT能提高CR 期患者DFS,但是否能改善 其OS还有待进一步研究
联合利妥昔单抗(美罗华)净化提高疗效中高度恶性淋巴瘤中高度恶性淋巴瘤复发、耐药的NHL
Philip等
自体(55) 常规化疗(54)
5-DFS 46% 12%
8-DFS 36% 11%
5-OS 53% 22%
8-OS 47% 27%
复发率 56% 89%
*对60岁以下复发的NHL患者,如果对化疗敏感,应选用APBSCT中高度恶性淋巴瘤中高度恶性淋巴瘤CR1后NHL
对于常规化疗5年生存期超过50% 的预后较好,进展缓慢的NHL,不主张首先使用造血干细胞移植治疗
有不良预后因素的患者,主张尽早施行APBSCT
NHL移植的预后因素
NHL移植的预后因素
对化疗是否敏感
移植前治疗强度
其它:LDH水平、全身状况、病理分型和病灶大小等
问题问题移植最佳时机选择
最佳动员和预处理
方案
气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载
化疗药物剂量
并发症的预防
微小病灶的净化等等
血液内科造血干细胞移植选择适应症 血液内科造血干细胞移植选择适应症 急性髓细胞性白血病 :
高危组 急性髓细胞性白血病(包括del(5q)、-5、-7,Trisomy8、复杂染色体异常者);对达到CR需2个以上诱导缓解疗程的AML;CR≥2患者首选异基因HSCT。
标危组AML在CR1后有条件尽可能选择异基因造血干细胞。
低危组AML( 包括 t(8;21)、inv(16)异常)CR1患者有同胞全相合供体和意愿者亦可行异基因HSCT。
无供髓者的AML CR1,CR≥2患者可将自体HSCT作为常规治疗。血液内科造血干细胞移植选择适应症血液内科造血干细胞移植选择适应症急性淋巴细胞白血病:
高危组ALL(包括t (9;22),t (4;11),t (8;14),复杂染色体异常者)CR1患者;诱导缓解达CR需4周以上CR1患者;白细胞计数>30×109/L的CR1患者;CR2患者首选异基因HSCT。
标危组ALL在CR1的患者,有同胞全相合的供体亦优先选择异基因HSCT。
无供髓者的ALL标危CR2,高危CR1患者可将自体HSCT作为常规治疗之一。血液内科造血干细胞移植选择适应症血液内科造血干细胞移植选择适应症慢性髓细胞性白血病:
凡50岁以下有供髓者的患者只要没有HSCT的禁忌症都可进行Allo- HSCT治疗。年轻患者首选Allo-HSCT。移植的疗效与移植时病情和患者年龄相关。一般在慢性期一年内移植。
慢性淋巴细胞白血病:
这也是一种迄今不能用化疗治愈的恶性病。虽然Allo- HSCT能治愈该病,但由于该病发病年龄大,很少有适于这一治疗者。仅选择较年轻的CLL患者在疾病早期可进行Allo- HSCT可望得到根治。血液内科造血干细胞移植选择适应症血液内科造血干细胞移植选择适应症骨髓增生异常综合征(MDS):不经诱导化疗直接进行Allo- HSCT的疗效相同,故主张一旦诊为RAEB、RAEB-t、CMML后应尽可能早做Allo- HSCT,只要患者年龄<55岁、内脏功能基本正常。RA阶段年轻患者有同胞全相合供体亦可选择。
再生障碍性贫血:
有同基因供者立即行同基因HSCT。年龄较轻,尤其不足20岁的SAA患者如有HLA相同同胞时应首选Allo- HSCT,45岁以上患者可先用ATG/ALG,无效后再考虑HSCT。
凡无同胞供髓的患者都应先用ATG/ALG。血液内科造血干细胞移植选择适应症血液内科造血干细胞移植选择适应症多发性骨髓瘤:
尽可能选择自体外周血HSCT,可明显提高缓解率。自体移植复发的患者可再次行自体HSCT,部分年轻患者,有合适供体可行异基因HSCT。
恶性淋巴瘤:
HD:经一线治疗可以CR乃至治愈,这些病例不是自体HSCT的对象。但对于患者一线治疗不能CR或CR后又复发者首选自体HSCT。
NHL: 以自体HSCT为主。常规治疗只取得PR或复发的NHL; 有预后不良因素的NHL在CR1期均应进行ABMT治疗;CR或PR<1年或向中/高恶度转化的预后欠佳的低恶度NHL亦可行自体HSCT。高度恶性淋巴瘤有合适供体可选择异基因HSCT。null