糖尿病心肌病发病机制及病理改变研

糖尿病心肌病发病机制及病理改变研 ·412· 心血管病学进展2016年7月第37卷第4期 303-309． AdvCardiovascDis，July2016，Vol.37，No.4 asymptomaticormildlysymptomaticpatientswithhypertrophiccardiomyopathy549．［J］．EurHeartJCardiovascImaging，2013，14（6）：544-［11］TeskeAJ，deBoeckBW，MelraanPG，etal．Echocardiographicquantification ofmyocardialfunctionusingtissuedeformationimaging，aguidetoimageacqui-sitionandanalysisusingtissueDopplerandspeckletracking［J］．CardiovascUl-trasound，2007，5：27． ［12］AbozguiaK，Nallur-ShivuG，PhanTT，etal．Leftventricularstrainanduntwist inhypertrophiccardiomyopathy：relationtoexercisecapacity［J］．AmHeartJ，2010，159（5）：825-832． ［13］GarceauP，CarassoS，WooA，etal．Evaluationofleftventricularrelaxationand fillingpressuresinobstructivehypertrophiccardiomyopathy：comparisonbetweeninvasivehemodynamicsandtwo-dimensionalspeckletracking［J］．Echocardio-graphy，2012，29（8）：934-942． ［14］MaronBJ，MaronMS．Hypertrophiccardiomyopathy［J］．Lancet，2013，381 （9862）：242-255． ［15］BrignoleM，AuricchioA，Baron-EsquiviasG，etal．2013ESCguidelineson 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WANGJingna1，HOUＲuitian2，SHIYinan1，WANGFuhui1，JINFengbiao1 （1．DepartmentofEndocrinology，TheAffiliatedHospitalofChengdeMedicalCollege，Chengde067000，Hebei，China；2．DepartmentofCardiology，TheAffiliatedHospitalofChengdeMedicalCollege，Chengde067000，Hebei，China ） Abstract Long-termdiabetescancausediabeticcardiomyopathy（DCM），aspecificformofcardiomyopathy，independenthyperten- sion，coronaryheartdiseaseandotherdiseases．DCMisaprogressivediseaseanditspathogenesishasnotbeenfullyunderstood．Itsprogres-sionisaffectedbyhighbloodsugar，highcholesterol，inflammationandmyocardialfunctiondisordersandmanyotherfactors．Inthispaper，thelatestresearchprogressofDCMissummarizedasfollowsinrecent years． Key words Diabeticcardiomyopathy；Pathogenesis；Pathologicalchanges 主要从事内分泌与代谢性疾病研究。Email：940392589@qq．com在读硕士，作者简介：王静娜（1990—）， 通信作者：金凤表（1965—），教授，主要从事内分泌与代谢性疾病研究。Email：hrt65@sohu．com主任医师， 心血管病学进展2016年7月第37卷第4期AdvCardiovascDis，July2016，Vol.37，No.4 ·413· 目前糖尿病已影响超过全球3．71亿人口，仅2012 年全球因糖尿病患者的医疗保健支出费用已超出4710亿美元［1］。糖尿病通过3种方式影响心脏：（1）冠状动脉疾病；（2）心脏自主神经病变；（3）糖尿病心肌病。前两种病变已引起临床医生的高度重视，但大多数医生乃至糖尿病专家对糖尿病心肌病的认识尚不足。现对糖尿病心肌病发病机制及产生的病理变化的最新研究进展进行综述，进一步加强对该病的认识及诊断治疗。11．1 糖尿病心肌病的发病机制及病理变化高血糖 1．3 蛋白激酶C的活化 蛋白激酶C（PKC）是一种广泛存在于人体各种组 织细胞中的磷酸化酶，可调控靶酶激活细胞质中的生化反应，同时作用于细胞核中的转录因子，参与基因表达的调控及细胞因子和血管活性物质的跨膜信号转导。PKC可产生多方面的作用：（1）调节基因的表达和细胞周期；（2）增加白细胞黏附性及内皮对白细 ［9-10］ 。高胞的通透性；（3）参与炎症及免疫应答反应 血糖及高游离脂肪酸可增加二酰甘油的产生，从而激 活PKC途径诱导高血糖状态下的氧化应激。1．4 肾素-血管紧张素系统的激活肾素-血管紧张素系统（ＲAS）对糖尿病患者心功 ［11-13］ 高血糖在DCM的发病及病理改变过程中间起到 了关键作用。高血糖能直接使正常心肌细胞发生病变，出现细胞的变性、肥大、纤维化及灶性坏死等；高血糖亦可通过影响线粒体功能促使程序性细胞死亡 ［2-3］ 。慢性高血糖可直接或间接影响心肌细胞的增加 功能，使成纤维细胞和内皮细胞功能受损，导致内皮 依赖的血管舒张功能异常，细胞间的连接作用减弱，白细胞及单核细胞趋化增强；此外，高血糖作用可促使蛋白质非酶糖化，糖基化终末产物堆积形成，使毛细血管基膜增厚以及微血管瘤形成增加，引起程序性细胞死亡。慢性高血糖亦可通过腺苷二磷酸聚合酶（PAＲP）诱导程序性细胞死亡的活性氧化物激活，促 ［4］ 进电子链的传递。PAＲP通过介导核糖基化和阻断磷酸甘油醛脱氢酶，将葡萄糖从糖酵解途径转移到生化级联反应，参与高糖诱导的细胞损害。因心肌细胞有不可再生性，当其程序性细胞死亡数量达到一定程度时，就会导致心肌重构和心力衰竭。1．2 高血脂 糖尿病患者存在不同程度的胰岛素缺乏或抵抗，因而心肌细胞几乎全部通过脂肪酸β氧化供能。当脂肪酸β氧化增加时，游离脂肪酸和三酰甘油等脂肪颗粒在心肌细胞内聚积增加，从而导致胞浆分布异常 ［5］ 此种情况反复、而使心脏舒缩功能受到影响，恶化 最终导致糖尿病心肌病。研究表明，高脂血症可直接［6］或间接引起或促进糖尿病心肌病的发生和发展。最近调查显示2型糖尿病常与肥胖有关，高血脂可导 能障碍的进程起重要作用 。Guleria等［11］研究表 明糖尿病患者ＲAS激活是心脏结构和病理变化发生 发展的重要机制。在经典和旁路途径作用下血管紧张素原转变为血管紧张素Ⅱ，后者刺激成纤维细胞及胶原增生，引起心肌重塑，促使心肌间质纤维化。研究发现，阿利吉仑、贝那普利和缬沙坦等可通过抑制ＲAS的不同环节对心脏起到保护作用［14］。1．51．5．1 细胞因子作用 肿瘤坏死因子-α fox肿瘤坏死因子-α（TNF-α）可诱导原癌基因c-的mＲNA表达，促使心肌细胞产生功能差的蛋白，引起心肌间质胶原纤维堆积、间质纤维化形成，出现心肌重构现象1．5．2 ［15］ 。TNF-α也降低基质金属蛋白酶活性， ［16］ 增加胶原纤维沉积，从而抑制蛋白酶活性 胰岛素样生长因子 。 胰岛素样生长因子通过自身受体磷酸化，激活相 1蛋白表达，应Bc-发挥抗心肌程序性细胞死亡的作用。糖尿病心肌病患者中，胰岛素样生长因子表达下降，出现心功能受损。1．5．3 瘦素 瘦素是蛋白质类激素，参与糖、脂质及能量代谢的调节，使机体摄食减少，能量释放增加，并抑制脂肪细胞的合成作用，进而达到减轻体质量效果。瘦素通过抑制体内神经肽刺鼠肽基因相关蛋白的活跃程度 ［17］ 致细胞脂肪化，甚至死亡，出现心功能不全 ［7］ 。高血 ，从而使体内另一种荷尔蒙黑色素细胞的活跃度 ［18］ 脂引起心肌功能障碍的机制目前尚未研究透彻，但潜 在机制已被证实。例如，长链脂肪酸可以通过改变血浆中的磷脂成分和线粒体膜结构从而改变心肌细胞结构。饱和长链棕榈酸通过减少线粒体内的阴性磷脂从而诱导大鼠心肌程序性细胞死亡等 ［8］ 增强。Vasselli认为，瘦素缺乏或抵抗导致的细胞 营养过剩，可导致细胞发生死亡或变性；瘦素在心肌及胰岛等非脂肪细胞大量聚集亦可诱导使其死亡增 加，导致糖尿病心肌病发生。1．6 心肌细胞钙调节异常 糖尿病心肌病患者心功能受损的直接原因即为Ca2+调节异常［19］。造成Ca2+调节异常的原因有：（1） 。脂质代 谢紊乱增加了糖尿病心肌病心功能的改变和能量代 谢，是加速糖尿病心肌病发生、发展的重要因素。 ·414· 心血管病学进展2016年7月第37卷第4期AdvCardiovascDis，July2016，Vol.37，No.4 2+ 钙泵活性降低，促使肌浆网上Ca质量浓度升高；（2） 异常 ［27］ 。尽管自主神经病变不是糖尿病心肌病的特 促使通道磷酸化时间延钙通道磷酸化酶活性降低， 2+2+长，导致Ca内流增加；（3）钠-促使Ca钙交换受限，异性表现，但可通过增加静息心率和猝死风险而使上 ［28］ 述异常加重，从而使病情恶化。2 结语 糖尿病心肌病是长期糖尿病患者重要但未引起医务工作者广泛关注的并发症，其发病机制及病理过程尚未完全阐明，长期糖脂毒性、氧化应激、代谢异常、微血管及自主神经病变等均可导致糖尿病心肌病的发生。进一步研究糖尿病心肌病的发病机制及相应病理过程，了解疾病的发生发展过程，为糖尿病心肌病的治疗做好理论基础准备。 ［参考文献］ ［1］GuariguataL．Bythenumbers：newestimatesfromtheIDFdiabetesatlasupdate 525．for2012［J］．DiabetesＲesClinPract，2012，98（3）：524-［2］ PappachanJM，VargheseGI，SriramanＲ，etal．Diabeticcardiomypathy：pathophysiology，diagnosticevaluationandmanagement［J］．WorldJDiabetes，2013，4（5）：177-189． ［3］ChavaliV，TyagiSC，MishraPK．Predictorsandpreventionofdiabeticcardio-myopathy［J］．DiabetesMetabSyndrObes，2013，2013（6）：151-160． ［4］DuanJ，WeiG，CuiJ，etal．Araliataibiensisprotectscardiacmyocytesagainst highglucose－inducedoxidativestressandapoptosis［J］．AmJChinMed，2015，43（6）：1159-1175． ［5］WinhoferY，KrssákM，JankovicD，etal．Short－termhyperinsulinemiaand 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态下，机体低水平的自噬可将受损细胞器及异常蛋白质吞噬，从而维持心脏的正常功能。通常所讲的自噬为巨自噬，由信号通路介导其发生。目前已知经典的信号通路是以哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOＲ）为中心的信号通路。mTOＲ是自噬的负性调控因子，Akt通路将可经PI3K-其激活，从而抑制自噬的发生 ［23］ 。胰岛素作为信号因 ［24］ Akt/PKB-mTOＲ通路，子激活PI3K-进而抑制自噬。 因此推测在胰岛素缺乏有关的1型糖尿病心肌病和胰岛素抵抗有关的2型糖尿病心肌病中，心肌细胞自噬可能会被激活；但通常情况下，糖尿病心肌病伴有血糖和脂质代谢紊乱、高胰岛素血症以及其他信号通路的改变等亦可作用于心肌细胞的自噬 ［24］ 。所以，糖尿 病心肌病最终表现出的自噬状态是多种疾病综合作用的最终净表现。1．8 心脏微血管病变 糖尿病心肌病也存在微血管病变，这些变化既有毛细血管基膜增殖或增厚，又有毛细血管微血管瘤形成等 ［25］ 。糖尿病患者高灌注和血流量的血流动力学 状态是最终导致微血管病变发展的关键因素。当糖代谢紊乱时，红细胞聚集性增强，血小板高黏附及抗凝血机制异常，使微循环功能障碍，促进微血管病变的发生。已有证据显示：高糖高脂毒性及血流状态改变等都参与糖尿病心肌病微血管病变的发生发展，可引起血管功能及结构改变，使心肌细胞受损，最终发展为糖尿病心肌病1．9 ［26］ 。 心脏自主神经病变 自主神经病变在糖尿病患者中非常常见，受损的自主神经系统包括交感神经和副交感神经系统，两者可单独或同时受累 ［27］ 。当交感神经系统功能亢进时， 心肌微血管发生痉挛，血管普遍狭窄或闭塞，心肌间质糖蛋白沉着及心肌纤维变粗，致使心肌发生弥漫性小灶性坏死；副交感神经系统病变时亦可导致心功能 心血管病学进展2016年7月第37卷第4期AdvCardiovascDis，July2016，Vol.37，No.4 ·415· ［16］TanakaK，EssickEE，DorosG，etal．Circulatingmatrixmetalloproteinases andtissueinhibitorsofmetalloproteinasesincardiacamyloidosis［J］．JAmHeartAssoc，2013，2（2）：e005868． 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心室重塑、心脏增大，最终导致心力衰摘要心肌梗死等心脏疾病会造成心脏相应部位的心肌细胞损伤坏死，随后出现瘢痕、竭，从而威胁患者的生命。目前主要的治疗手段是通过药物治疗、支架植入、外科手术、器官移植，但这些方法都存在各自的缺陷，寻求更优的治疗手段成为现今的一个热点。以前认为心肌细胞不可再生，不能自我更新、修复，但越来越多的研究显示心脏中存在心肌干细胞。许多学者通过研究发现干细胞移植能够修复坏死的心肌，为心脏的再生提供可能，心肌干细胞的发现为心脏疾病的治疗提供了一个广阔的前景。干细胞的增殖与分化受心肌组织中微环境的调控，但心肌梗死后会造成梗死区心肌组织的微环境发pH值等，生改变如内分泌因子、渗透压、从而影响干细胞的迁移、存活、定向分化。移植后的心肌干细胞能否向心肌坏死区域迁移，并且存活，然后定向分化为心肌细胞受许多因素影响，主要就心肌组织中微环境对心肌干细胞的调控进行相关阐述 。 关键词心肌修复；心肌干细胞；微环境； 调控 中图分类号Ｒ457. 7 文献标志码 A DOI 10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.04.023 AdvancesinAssociationBetweenMyocardialStemCellsandItsMicroenvironment 2 CHENYun1，LZhan1， （1．NorthSichuanMedicalCollege，Nanchong637000，Sichuan，China；2．DepartmentofCardiology，TheAffiliatedHos-pitalofNorthSichuanMedicalCollege，Nanchong637000，Sichuan，China ） Abstract Myocardialcellsdamagedbymyocardialinfarction，mayleadtoventricularscarandremodeling，andthesechangesulti- 主要从事高血压及冠心病研究。Email：1017414211@qq．com在读硕士，作者简介：陈芸（1991—）， 通信作者：吕湛（1967—），主要从事高血压及冠心病研究。Email：Doctor_LZ@163．com主任医师，