亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与

亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与 药物流行病学杂志2014年第23卷第1期·53· ·综述· * 亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与个体化叶酸补充概述 李喜平① 摘 要 余早勤②刘东①张程亮① 亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFＲ）是机体叶酸代谢过程中最为关键酶，参与机体许多生理生化过程。 科学研究证实MTHFEＲ基因多态性引起的酶活性降低可导致叶酸代谢障碍，该遗传特征与许多疾病易感性，临床而适当的补充叶酸能够在一定程度上可规避这种遗传因素所致疾病，本文就目前药物治疗作用及不良反应相关， MTHFＲ基因多态性与疾病关系作一综述，并就结合基因型制定个体化叶酸补充做一预测和评估。 关键词 亚甲基四氢叶酸还原酶；基因多态性；叶酸 文献标识码：A 0698（2014）01-0053-05文章编号：1006-中图分类号：Ｒ968 亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFＲ）是机体叶酸 代谢过程中最为关键酶，参与机体许多生理生化过程。科学研究证实MTHFEＲ基因多态性引起的酶 基金项目：中央高校基本科研业务费资助项目（编号：HUST：2013YQ020） ①华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部（武汉430030）；②中国药科大学药学院临床药学教研室。 * 该遗传特征与许多活性降低可导致叶酸代谢障碍， 疾病易感性，临床药物治疗作用及不良反应相关，而适当的补充叶酸能够在一定程度上可规避这种遗传 櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊3 讨论 由于免疫抑制作用，长期应用超过生理替代治 －1 疗量（泼尼松7．5mg·d或相当剂量）的皮质激素会增加感染易感性、加重现有感染或诱发潜伏性感 参 1 考文献 Druginformation（drug@FDA）．VFEND（Ｒ）IVinjection，o-raltablets，oralsuspension，voriconazoleIVinjection，oraltablets，oralsuspension［EB/OL］．http：∥www．accessdata．fda． gov/drugsatfda _ docs/label/2011/021266s035， 021267s040，021630s026lbl．pdf，2011-11-16/2012-05-26 染。糖皮质激素的抗炎、止痛和退热等作用可能掩盖症状直至感染发展为晚期。本例患者在外院给予4个月余的大剂量激素治疗，可能诱导结核感染。结核感染患者采用四联抗结核治疗中，利福平是CYP3A4强效诱导剂，同其他与CYP药物代谢系统有关的药物同用时会发生不利的药物相互作用。在对本病例的药学监护过程中，首先，临床药师依据药物相互作用，协助医生诊断患者为结核性脑膜炎；其次节约患者费用，停用伏立康唑20d共节省8896元。 通过该病例，药师与医师沟通中学习感染科医师治疗结核性脑膜炎的经验知识，加深对该病的认识。药师主要从药代学和药效学，尤其是药物相互 协助医生确定诊断。临床药师通过作用代谢过程， 在药物调整和药物不良反应监测等方面做了一定的 工作，与医生、护士建立互相信任的关系，对于促进临床合理用药，保障患者用药安全、有效、经济等方面发挥了很好的作用。 2SaitoT，TsunenariY，etal．MetabolicpropertiesFujinoH， oftheacidandlactoneformsofHMG-CoAreductaseinhibi-tors［J］．Xenobiotica，2004，34（11-12）：961-971 345 BaxterK．Stockley’sdruginteractions［M］．8thed．London：PharmaceuticalPress，2008．1093-1094 鄢琳，曹力亚，雷建军，等．9种调血脂药物有效性及安全J］．中国循证医学杂志，2005，5（1）：8-21性评价［ CohnDL，JasmerＲM，etal．AnofficialATSSaukkonenJJ， statement：hepatotoxicityofantituberculosistherapy［J］．AmJＲespirCritCareMed，2006，174（8）：935-952 6AmericanThoracicSociety，CDC，InfectiousDiseasesSocie-tyofAmerica．Treatmentoftuberculosis［J］．AmJＲespirCritCareMed，2003，167（175）：603 （2013-07-17收稿2013-10-29修回） ［Tel：010-69156514，E-mail：zhangbopumch@163．通讯作者］张波，com 因素所致疾病，本文就目前MTHFＲ基因多态性与疾病关系作一综述，并就结合基因型制定个体化叶酸补充做一预测和评估。 叶酸是一种水溶性的B族维生素，作为体内最 其主要生理功能为参与机体重要的一碳单位载体， ＲNA以及蛋白许多细胞代谢过程。一方面为DNA、 质甲基化提供甲基，并参与嘌呤、嘧啶的合成；另一方面，同型半胱氨酸合成酶催化同型半胱氨酸（Hcy）转化为甲硫氨酸（Met）过程中，需要甲基供体5-methylTHF，5-MTHF）的参与。甲基四氢叶酸（5-叶酸需先经体内多种酶催化才具有代谢活性，而亚 甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolatere-ductase，MTHFＲ）是叶酸代谢转化过程中最为关键 Met循环过程中的关键酶，酶，同时也是Hcy-当该酶 Hcy转化为Met过程受基因突变引起酶活性减弱， 阻，从而导致血浆中叶酸水平过低及Hcy水平显著升高。血浆中高水平Hcy可造成内皮损伤和功能异常，破坏机体凝血和纤溶的平衡，刺激血管平滑肌 干扰脂质代谢等，使机体处于凝血高危状细胞增生， 态，增加了心脑血管疾病发病的危险性。血浆中叶酸水平过低，易致DNA复制过程中尿嘧啶解离，引起DNA双螺旋断裂。 1994年Goyette首次成功克隆人类MTHFＲ基cDNA因，其定位于Ⅰ号染色体短臂末端（1p36．3）， 全长约2．2Kb，包含10个内含子和11个外显子。1995年Frosst等［1］首次发现了MTHFＲC677T突变位点，属常染色体隐性遗传，具有遗传多态性。目前为止发现该基因具有多个基因多态性位点，最具有临床意义的两个突变位点是C677T和A1298C，其中关于C677T多态性的研究最多，该突变为第4外显子上的第677位核苷酸上胞嘧啶（C）突变为胸腺嘧啶（T）（C677T），从而出现3种基因型，即TT型、TC型、CC型。此突变使该基因位点处产生了HinfI限制性酶识别序列，原本222位密码子编码的丙氨酸被缬氨酸替代，酶热稳定降低30%，从而影响机体代谢 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 达和功能。关于MTHFＲC677T基因多态性与某些疾病的关系是当前国内外研究的热点，许多研究结果证实该基因多态性与婴儿出生缺陷、心血管疾病、肿瘤治疗等疾病密切相关，本文就该基因多态性与主要相关疾病关系作一综述，并就个体化叶酸补充在各疾病治疗过程中具备的临床意义加以预测和评估。1 MTHFＲ基因多态性与出生缺陷 新生儿出生缺陷主要包括：①神经管缺陷 （NTD），主要表现为无脑、脊柱裂、唇颚裂；②唐氏综合征（DS）；③先天性心脏病等。其中NTD最常见，发病率最高。关于新生儿出生缺陷病因目前尚未明确，多 数学 数学高考答题卡模板高考数学答题卡模板三年级数学混合运算测试卷数学作业设计案例新人教版八年级上数学教学计划 者认为是环境．遗传因素相互作用的结果，遗传因素占主要原因，表现在：①患病群体主要为女性；②不同种族发病特征不同；③多发于同胞间。环境因素如既往使用抗癫痫药丙戊酸及母源性糖尿病、高热、肥胖，另外某些特殊职业如农民、清洁工都是NTD高危人群。目前研究较多的是新生儿 ［2］ 出生缺陷与叶酸代谢异常的关系。随着近年分子生物学技术的应用，发现在叶酸代谢中起关键作用的MTHFＲ基因多态性与多种出生缺陷疾病有关。MTHFＲ的缺陷将导致Hcy向Met的转化发生 MTHF它以5-障碍。叶酸在Met代谢中必不可少， 形式起作用，叶酸水平不足，导致Met合成障碍，血 中Hcy堆积，在孕早期干扰神经管闭合。研究表明，携带MTHFＲT677T基因型的母亲生育NTD患 ［3］ 另外，携儿的危险性比非TT型母亲增加了3倍，带MTHFＲT677T基因型母亲生育CT基因型幼儿 1．5，11．1），而生育TT患NTD增加4．1倍（95%CI， 1．0，35．5），基因型幼儿患NTD增加6．1倍（95%CI， 因此MTHFＲC677T多态性是NTDs的一个危险因素 ［4］ 。 Yan等［2］就MTHFＲ677位基因多态性与NTD的关系进行Meta 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 ，通过Embase和Pubmed使用Methylene-tetrahydrofolatereductase，MTHFＲ和Neu-raltubedefects，NTD做检索词，检索到2012年1月10前发表的25篇文章，共收集到2429例病例和3 TT基因型母亲比570例对照进行分析。结果显示， CC基因型母亲患NTD风险高1．022倍（OＲ= 95%CI：1．508，2．714，P＜0．001）。NTD发2．022， 病特征存在种族差异性，亚洲人、高加索白种人及混血人种其NTD发病风险与基因多态性相关性较高，而黑种人相关性不明显。另外，混血人种发病风险比高加索人以及总调查人群都要高得多，其母亲TT1．596基因型OＲ值与CC基因型相比分别为3．595， ［5］ 和2．022。Luo等研究得出，对于白种人母亲MTHFＲT677T基因型母亲而非胎儿基因型才是腭裂基因相关危险因素。这种差异可能与不同种族T等位基因遗传信息不同有关，还可能受不同种族饮食习惯影响，比如叶酸、维生素B12、维生素B6摄入量差异都可能引起NTD发病差异。一个荷兰研究小组对MTHFＲC677T多态性对唇腭裂的影响及与叶酸摄入情况的交互作用，研究结果显示，携带 T677T基因型且叶酸补充剂或摄入膳食叶酸偏低的母亲，其生育婴儿罹患唇腭裂风险显著增高，分别为5．9倍和2．8倍，而若两种叶酸摄入方式都偏低，则危 ［6］ 险性增高到10倍。因此，对于MTHFＲT677T基因型的母亲，其叶酸的摄入对生育唇腭裂儿童的风 TT型）的冠心病患者，其Hcy水平明显高于野生型 （CC型）（P=0．001），且先天性心脏病组TT型 ［13］ 个体的血浆Hcy水平高于CT和CC型个体。一MTHFＲT677T基项针对汉族人群Meta分析表明， 因型与CAD密切相关，推测可能与T等位基因数量 ［14］ 血浆的Hcy的浓度会升高所致。的增加， C677T基因多态性还与高血脂、此外，动脉粥样 对于这类母亲需要加强叶险有着更为重要的影响， 酸的摄入。 另外，由于叶酸代谢相关基因的缺陷致叶酸的代谢障碍引起DNA低甲基化导致染色体不分离，是DS发生的危险因素［7］。孕妇叶酸缺乏还可造成妊娠期高血压疾病、贫血、先兆子痫、胎盘早剥、胎儿宫内发育迟缓、早产和自发性流产等严重病患。对于科学并有计划的补充叶酸对于胎儿和孕妇本孕妇， ［8］ 身具有重要意义。2 MTHFＲ基因多态性与心脑血管疾病 硬化等密切相关。研究发现TT纯合子的颈动脉 ［15］ IMT、斑块发生率均高于CT型和CC型；T等位基因可使糖尿病患者颈动脉内膜中膜厚度（IMT） ［16，17］ 。林小慧等［18］研究表明，增加无论颈动脉粥样硬化组TT基因型及T等位基因频率，还是Hcy水 各组内TT纯合平均显著高于无斑块组（P＜0．05）， 子Hcy水平均显著CT型和CC型者（P＜0．05）。3 MTHFＲ基因多态性与肿瘤 MTHFＲ基因多态性与结肠癌、乳腺癌、宫颈癌和淋巴瘤等肿瘤的发病密切相关。目前关于MTH-FＲ基因多态性和叶酸水平对肿瘤风险的关系已有其机制主要为MTHFＲ基因活性较为深入的研究， 10-调控叶酸水平最终影响5，亚甲基四氢叶酸（5，10-methylenetetrahydrofolate，5，10-MTHF）和5-MTHF TT基因型使5，间代谢平衡。若叶酸补充不充足， 10-MTHF向5-MTHF转化代谢加剧，5-MTHF耗竭 ［19，20］ 。引起DNA低甲基化 Torre等［21］发现，结肠癌、结肠腺癌发病与 MTHFＲC677T多态性密切相关，而且，体内叶酸水TT基因型人群罹患结肠平低或叶酸补充不足人群， 癌风险比携带C等位基因人群高2．4倍。伊朗一项MTHFＲ基因C677T和1298AC多态研究结果表明， ［22］ 性均与乳腺癌发病有关。国内关于MTHFＲ基因多态性与肿瘤的关系主要集中在胃癌、肺癌等高发型肿瘤，普遍发现C677T多态性在该类肿瘤中发挥重要作用，且补充叶酸能够显著降低患病风［23～26］ 。也有报道C677T多态性是宫颈癌和子宫险 ［27］ 内膜癌的危险因素。 MTHFＲ基因多态性还与甲氨喋呤等化疗药物 基因突变是心脑血管病危险因素之一，因此心 探讨脑血管疾病基因方面的研究对控制发病水平，基因诊断、治疗及预防的措施都有非常重要的意义。 目前，高同型半胱氨酸血症作为脑卒中的危险因素，日益受到人们的关注。近年来，研究已逐渐明确高同型半胱氨酸血症是脑卒中的独立危险因子，约有20%～50%的脑卒中患者伴有不同程度的同型半胱氨酸血症。研究发现，高同型半胱氨酸血症导致脑卒中的病理机制主要为其对内皮细胞和血管平滑肌细胞具有损伤作用，从而诱导内皮细胞和激活促凝因子，并促进纤溶酶原激活物抑制剂的表达，从而增强组织因子活性，激活多种凝血酶等，促进血小板黏 ［9］ 显著增加机体凝血的风险。附聚集， 有研究发现在排除高血压、吸烟及糖尿病等暴 CAD）患露因素后，冠心病（coronaryarterydisease， 者Hcy水平显著高于对照组。轻度和重度高血清Hcy水平使男性和女性患冠心病风险分别升高 －1 60%和80%，与高血胆固醇（20mg·L）所致冠心 ［10］ 病风险无异。因此高Hcy血症可能与高脂血症、 高血压和吸烟等因素同为冠心病一个独立危险因素。MTHFＲC677T突变可使Hinfl和MTHFＲ酶活 ［1，11］ 。性降低从而直接引发高Hcy血症 MTHFＲT677T基因型的个体比有报道表明， CC基因型个体罹患冠心病的可能性高16%。Sum- 的疗效和不良反应存在相关性。甲氨喋呤是多种肿瘤（急性细胞性白血病）的一线用药，研究结果表明677位TT纯合子降低甲氨蝶呤（MTX）对乳腺癌敏 ［28］ 感性，而且677位TT纯合子对MTX治疗的不良 ［29，30］ 。此外，MTH-反应比677C的基因型严重得多 FＲ的多态性也影响到氟尿嘧啶（5-Fu）对胃肠道肿 mers等［12］研究欧洲人群发现，MTHFＲ基因C677TTT基因型个体Hcy水平显著高于CC基因型个体，叶酸水平则低于CC基因型个体。在汉族人群研究中发现，携带MTHFＲC677T突变基因型（CT型+ 677位TT基因型携带者化疗有效率瘤的化疗效果， ·56· ［31］ 1298位AA显著高于TC和CC基因型携带者， 基因型携带者化疗有效率也明显优于于AC和CC［32］ 基因型携带者。MTHFＲC677T多态性影响吉西 CC基因型他滨/顺铂治疗非小细胞肺癌化疗效果， ChinJPharmacoepidemiol2014，Vol．23，No．1 J］．NatGenet，1995，10（1）：netetrahydrofolatereductase［111-1132 YanL，ZhaoL，LongY，etal．AssociationofthematernalMTHFＲC677Tpolymorphismwithsusceptibilitytoneuraltubedefectsinoffsprings：evidencefrom25case-controlstudies［J］．PLoSOne，2012，7（10）：e416893 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MTHFＲ基因突变可致机体叶酸代谢出现障要作用，碍，血清Hcy显著升高，最终导致一系列病理变化。因此补充叶酸和维生素B12被认为是经济有效的手段，较高的血浆叶酸水平可以弥补因MTHFＲ基因突变导致酶活性降低引起的血清高Hcy浓度。基因多态性决定了个体对于叶酸的代谢能力， ［7］ 决定了叶酸每日的补充量。因此，卫生部规定的每日叶酸服用剂量并不能真实反映不同基因型孕妇所需确切需求量。部分孕妇由于体内叶酸代谢存在障碍，需要增补更多的叶酸。而部分孕妇补充过量会带来较大的危害，如导致孕妇结肠腺瘤和乳腺癌发病风险上升，掩盖维生素B12缺乏所致孕妇体虚、神经衰弱和恶性贫血等症状，影响胎儿锌的吸收，导致胎儿发育异常。因此补充合适剂量的叶酸对于孕 ［34］ 妇和胎儿至关重要；另外，由于MTHFＲ基因多态性相关的叶酸利用障碍导致的血清高水平Hcy与心脑血管疾病密切相关，因此也有必要补充合适剂量的叶酸用于预防并降低该类疾病的发病率。基因多态性也决定了肿瘤患者对化疗药物的疗效和毒性 不同MTHFＲ基因型影响不强度。众多研究显示， 同类型化疗药物对肿瘤患者的疗效，其化疗敏感性 并未呈现出一致性，且适当补充叶酸可以提高化疗 ［20，21］ 。药物对某些肿瘤的疗效 因此，今后有必要提高关于MTHFＲ多态性研究成果的应用价值。通过检测MTHFＲ基因多态 测定人群机体叶酸代谢水平，从而在出生缺陷、性， 心脑血管疾病、肿瘤等疾病的预防和治疗过程中，预测不同基因型患者叶酸补充剂量及化疗药物敏感性和耐受性，在疾病早期为患者制定个体化的给药 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 。 参 1 考 文 献 FrosstP，BlomHJ，MilosＲ，etal．Acandidategeneticriskfactorforvasculardisease：acommonmutationinmethyle- 药物流行病学杂志2014年第23卷第1期·57· J］．JZhejiangUnivSciB，2013，14（3）：207-215lation［ 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