承 德 医 学 院 _j量
J0URNAL 0F CHENGDE MEDICAL COLLEGE
糖尿病肾病发病机制研究进展
V01.27 No.2 2010
陈志宏,颜 勇,宋成军,杨振军
(承德医学院,河北承德 067000)
【关键词】糖尿病;糖尿病肾病;发病机制
【中图分类号1R587.1 【文献标识码IA 【文章编号】1004—6879(2010)02—0184—03
随着生活水平的提高、生活方式的改变 ,糖尿病
(diabetes mellitus,DM)的发病率正在逐年迅速上升,严重
危害人类健康。糖尿病肾病(Diabetic nephropathy,DN)是
DM微血管病变导致的肾小球硬化,又称DM肾小球硬化
症 ,是在DM病程中出现的以蛋白尿、血尿 、高血压、水
肿、肾功能不全等肾脏病变为特征的总称fI1 oDN是DM的
主要并发症和死亡原因,发生率为20%-40%,在一些国
家或地区成为终末期肾病的首位病因【2】。DN发病机制复
杂,目前尚未完全明了,涉及遗传因素、糖代谢异常、血
流动力学改变、炎症介质、细胞因子等多因素多环节 ,其
中,高血糖是发生肾脏损坏的先决条件【3】。DN时高血糖
作为启动因素,可引起肾脏血流动力学发生改变,加上
糖代谢障碍 ,导致肾脏发生一系列病理变化 ,包括:肾脏
肥大、肾小球基底膜(glomerular basement membr-ane,
GBM)和肾小管基底膜(tubularbasementmembrane,TBM)
增厚,及肾小球系膜区细胞外基质(extracel-lular matrix,
ECM)进行性积聚 ,进而导致肾小球硬化、肾间质纤维
化,并出现蛋白尿、肾功能衰竭等。一旦发展到肾功能衰
竭,治疗十分困难。
1遗传易感因素
D N具有明显的遗传倾向,大多数学者认为环境和
遗传因素的交互作用决定了DN的易感性。遗传因素在
DN的发生、发展和决定DN易感方面起着重要作用。大
量证据显示,DN的发生具有家庭聚集现象及种族差异,
其家庭聚集现象及种族差异说明其发病具有遗传倾向;
同时由于遗传易感性 ,DM 病人中只有一部分人会发展
成为DN。目前关于DN遗传因素研究最多的是基因多态
型。应用各种基因筛选
方法
快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载
对DN患者进行基因多态性
的检测,结果不一。现已证明【4】,血管紧张素转换酶
(angiotensin conversion enzyme,ACE)基因、血管紧张素Ⅱ
l型受体(angiotensin~b receptor—l,AT1R)基因、醛糖还原
酶(aldose reductase,AR)基因、亚甲基四氢叶酸还原酶
(methylene tetrahydrofolate reductase,MTH-FR)基因及胱
硫醚D合成酶(cystathionine D synthase,CBS)基因等的
多态性都与D N 关系密切;另外,葡萄糖转运体一1
(glucose transport一1,GLuT.1)基因、血管紧张素原
(angiOten sinogen,AGT)基因、转化生长因子 D.
(transforming growth factor— .,TGF-D,)基因、白细胞介
素-6(interleukin.6,IL-6)基因及载脂蛋白E基因的多态性
均与DN的发生有不同程度的相关性【5 】。作为多基因病,
DN的发病常依赖于多个基因的共同参与及环境因素的
影响,以上基因多态性的发现对了解DN的发病机制有
· 184·
一 定帮助,
表
关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf
明DN的发生常涉及如下机制:肾素一血管
紧张素系统(renin—angiotensin system,RAS)、脂代谢系统、
基质代谢有关系统和炎症介质等。
2 糖代谢异常
糖代谢异常引起DN主要是通过多元醇通路、蛋白激
酶C(protein kinase C,PKC)的激活,以及蛋白糖基化终末
产物(advanced glycosylation end products,AGEs)的形成。
2.1 多元醇通路的激活 多元醇通路又称山梨醇通
路,是动物组织细胞内的一种葡萄糖代谢的途径【7l。此途
径共有两个酶催化完成,即AR和山梨醇脱氢酶(sornitol
dehydrogenase,SDH)。细胞内的葡萄糖在NADPH为辅酶
下直接由AR催化生成山梨醇,而后者又在NAD 为辅酶
下由SDH催化成为果糖。正常情况下,多元醇通路葡萄
糖代谢极少,长期高血糖激活该通路的AR和SDH,使葡
萄糖转换山梨醇和果糖。山梨醇不易透过细胞膜而果糖
又很少进一步代谢,以致细胞内山梨醇和果糖堆积,二
者的积聚可导致细胞内渗透压增加,细胞肿胀和受损,
血流动力学障碍,直接影肾小球和肾小管功能,引起D N
早期肾小球高滤过的发生I 81。
2.2 蛋 白激酶C PKC是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家
族中的主要成员。PK C是许多外在刺激因子如激素、神
经递质、生长因子等发挥作用的重要信号调节因子[9】;相
反,这些物质也能激活PKC,主要参与膜蛋白磷酸化发
挥活性作用,并介导多种细胞功能。目前已知的众多血
管活性物质和细胞因子在D N发病中起关键性作用,这
些物质的共同信号传导途径或作用往往通过PK C介导
f】引
。经典的PKC活化途径是:当细胞受体接受胞外信号
后,通过细胞膜上G蛋白偶联 ,活化磷脂酶C,裂解磷脂
酰肌醇二磷酸,生成三磷酸肌醇和二酯酰甘油,二酯酰
甘油可激活P K C,三磷酸肌醇协同二酯酰甘油激活
PKC。另外,高糖也可直接增加PKC的表达。PKC是细胞
内信号转导通路的关键酶 ,在DN的发病中起重要作用,
其导致DN的机制是⋯】:(1)通过促进前列腺素El的合成,
导致DM早期肾小球高灌注、高滤过。(2)改变ECM和基
膜结构,导致肾小球毛细血管通透性增加。(3)直接刺激
系膜细胞和内皮细胞分泌ECM增多,或通过激活AP一1,
上调TGF—D。的表达,进而促进ECM合成增加。另外,
PK C激活后可上调细胞粘附因子在肾小球系膜细胞中
的表达,促进肾小球处自细胞粘附聚集 ,加速肾小球损
伤【l 。近年发现,有蛋白尿的糖尿病患者,其血浆PKC浓
度明显增高,且随尿蛋白含量的增加而增加;抑制PK C
的活性可以延缓或阻止DN的发生发展f 2 31。
丞 箜 医 堂 堕 堂 堡
J0URNAL OF CHENGDE MEDICAL COLLEGE
2.3 糖基化终末产物 近年有大量证据表明,持续高
血糖引起体内蛋白质、核酸及脂质等大分子物质非酶糖
基化及由此形成的AGEs在DN的发病机制中起重要作
用,是DN发病机制的主要因素之一[i41。AGEs的形成量受
血糖浓度、蛋白质与高浓度糖接触的时间、蛋白质的半
衰期等因素的影响。在持续高血糖条件下,糖基化反应
明显加速,AGES形成明显增加。AGEs的形成可使GBM结
构改变,滤过膜功能损伤 ,ECM增生,导致肾小球硬化和
蛋白尿的产生【l 。AGEs造成肾脏的损伤的机制:(1)肾小
球毛细血管基膜的胶质蛋白非酶糖基化,使胶原蛋白分
子之间发生异常交联,形成胶原分子问连接,造成基膜
的结构和功能异常,血浆中一些蛋白质分子如低密度脂
蛋白、免疫球蛋白等易于沉积于基膜 ,导致基膜增厚,肾
小球毛细血管、肾小球基膜正常结构遭到破坏 ,导致
DN。(2)AGEs与系膜细胞上AGEs受体结合,刺激系膜细
胞合成肿瘤坏死因子、单核细胞趋化蛋白一l(monocyte
chemotactic protein 1,MCP一1)、血小板衍生因子等炎症因
子,导致肾脏慢性炎症,从而加速DN进展【161。
3 血流动力学改变
肾脏血流动力学的改变是DN发生发展的重要原因,
DN早期和中晚期肾内血流的变化不同。早期主要表现为
肾小球高灌注、高压力和高滤过 ;中晚期则由于各种原
因导致肾血管硬化、狭窄,肾血流量减少,从而使肾功能
逐渐降低乃至丧失。肾血流动力学改变可以导致蛋白尿
的产生、肾小球内皮和上皮细胞的损伤、Ang 11及TGF-
D 的过度表达 ,从而导致ECM增加,肾小球硬化[1 。肾血
流动力学改变的原因【】 】:(1)高血糖引起的高渗透压可以
增高GFR,引起肾内血流高灌注、高血压及高滤过;(2)
RAS系统与PKC的激活可引起肾血流动力学改变;(3)一
些激素和细胞因子例如生长激素、TGF—D 等也可能参
与了这一过程。肾小球血流动力学改变引起DN的机制
[1 】:(1)肾小球高滤过及高内压可导致肾小球局灶性硬
化,同时伴有系膜基质扩张和GBM增厚;(2)血流动力学
改变所致的机械力和剪切力可能引起内皮和上皮细胞
损害 ,从而破坏正常的滤过屏障 ,蛋白质滤过增加,导致
肾小球功能丧失;(3)肾小球毛细血管壁张力增高引起
生长因子合成和释放增多,从而导致肾小球硬化;(4)肾
小球毛细血管压力增高可直接激活PK C,引起肾小球高
灌注、高滤过。
4炎症机制
近年的研究发现,DM时体内多种炎症因子、炎性介
质的标志物增高,且DM的许多重要并发症如DN与炎症
密切相关,因此有人提出DM是一种糖、脂肪代谢紊乱引
起的炎症性疾病[1引。多项临床研究也证明了炎症介质参
与了DN的发生、发展【2训。因此,炎症机制在DN发病中的
作用越来越受到重视,很多研究表明炎症机制是DN持
续发展的关键因素【2卜 。DN时炎症的发生是多因素共
同作用的结果:(1)高血糖:高血糖刺激肾小球系膜细胞
表达MCP-1增多,使血液循环中单核/巨噬细胞在肾炎
症处聚集和活化,释放各种炎性介质和生长因子 ,促进
ECM增多,加速肾小球硬化【2 。(2)AGEs:持续高血糖可
使还原糖与脂肪、蛋白质、DNA之间形成AGEs,从而引
V0l_27 No.2 2010
起小管问质炎症纤维化,加速DN的进展[2 1。(3)血流动力
学紊乱:血流动力学紊乱引起的高灌注、高滤过可损伤
内皮细胞,促进粘附因子和趋化因子的合成和释放,导
致局部血液流变学的改变。从损伤的内皮细胞滤过的各
种蛋白质刺激小管上皮细胞分泌炎症因子,形成相互作
用的恶性循环,加速DN的发展。(4)血管紧张素:血管紧
张素不仅可以引起肾内血流动力学改变,而且直接参与
炎症的发生;其中,AngII可通过自分泌和旁分泌的形式
参与组织炎症和修复反应[25l。
5细胞因子
近年来,细胞因子在DN发病中的作用越来越引起
人们的关注。细胞因子在DN发病中的作用涉及到肾小
球血流动力学改变、ECM代谢、细胞增殖和细胞肥大等。
与DN发病有关的细胞因子按其作用特点大致分为[2 6】:参
与肾小球血流动力学改变的细胞因子 ,如I G H—l和
PDGF;参与细胞肥大的,如TGF一 和IGF—l;参与细胞
外基质代谢的,如TGF—D、IGH-I和PDGF;参与细胞增
殖的,如PDGF和成纤维细胞生长因子;影响胰岛素信号
传递的,如TNF一0【和IGH—l;参与细胞凋亡的如TNF一
0C和TGF—D 。上述细胞因子在血糖、AGEs、PKC、血管
活性因子、血流动力学改变等因素调控下 ,相互影响、相
互制约,构成了DN发病过程中复杂的细胞因子网络,其
中以TGF—D.为核心因子。
研究表明,TGF—D,参与DN的病理形成过程。高血
糖、AGEs、高脂血症等因素均可使TGF-p,的活性增加
和TGF-D.mRNA表达上调,从而抑制细胞增生、促使
细胞肥大及E C M积聚,导致肾小球硬化 、肾小管间质纤
维化[27-28l。TGF-D.在糖尿病肾病中的主要作用机制【2。】:
(1)抑制细胞增殖,促进DM肾脏肥大:TGF-p.能阻止
肾小管上皮细胞从G,期过渡到S期,使RNA和蛋白质合
成增加,表现为增殖受抑、细胞肥大。(2)增加ECM的产
生:TGF-D 可刺激ECM成份,如胶原I、Ⅳ、纤连蛋白等
异常增加;TGF-D,抑制降解ECM所需的蛋白酶,如胶
原酶和纤溶酶原活化剂的合成 ,减少E C M的降解。
总之,DN的发生是多因素参与的复杂过程 ,除上述
因素外,氧化应激、细胞凋亡、粘附分子以及脂蛋白等均
参与了其发生发展的过程 。
【参考文献】
[1】王耀珍,张志利.糖尿病肾病发病机制的研究进展
[J】.中国药物与临床,2008,8(1):58-60.
[2】杨丽,梅长林.糖尿病肾病的防治[J】.实用医院临床
杂志,2008,5(4):8-10.
[3】方岐莹.糖尿病肾病的发病机制及治疗新进[J】.实
用诊断与治疗杂志,2008,22(3):20l-203.
【4】余敏,周宏灏,刘昭前.糖尿病肾病相关基因研究进
展[J】.中国药理学通报,2008,24(11):1419—1422.
[5】Wong TY,Poon EChow KM,et a1.Association oftransfor-
ming growth factor—beta(TGF—beta)T869C gene poly—
mo~hisms with type 2 diabetic nephropathy in Chinese
【J].JkidneyInt,2003,63(5):1831—1835.
[6】Eto M,Saito M,Okada M,et a1.Apolipoprotein E genetic
polymorphism,remnant lipoproteins,and nephropathy
·185·
丞 堡 匡 堂 瞳 堂 堡
J0URNAL OF CHENGDE MEDICAL COLLEGE
in type 2 diabetic patients[J].Am J Kidney Dis,2002,40
(2):243 251.
[7】李国刚,刘惠兰.糖尿病肾病及其视网膜病变[J】.国
外医学一泌尿系统分册,2005,25(5):665-667.
[8】Wolf G,Ziyadeh FN.Molecular mechanisms of diabetic
renal hypertrophy[J].Kidney Int,1999,56(2):393—405.
[9】姚丽,王力宁,周华,等.胰岛素对糖尿病大鼠肾小
球蛋白激酶C表达的调控【J].中国现代医学杂志 ,
2003,13(18):7-10.
[10】涂晓文,关广聚,邹海蓉,等 .蛋白激酶C在实验性糖
尿病肾病早期的作用[J】.中国糖尿病杂志,2003,1 1
(4):295-296.
[11】郭学军 ,邹移海 ,吴凌,等 .链脲佐菌素诱导SD和
Wistar大鼠糖尿病模型的影响因素[J】.中国实验动
物学报,2008,16(4):301.304.
[12】王剑英 ,刘俊萍,于为民.来氟米特对糖尿病肾病大
鼠表达的影响[J】.中国中西医结合肾病杂志,2008,
9(10):9ll-913.
【1 3】Ochi S,Harigai M,Mizoguchi F,et a1.Leflunomide—related
acute interstitial pneumonia in two patients with rheum a-
toid arthritis:autopsy findings with a mosaic patern of
acute and organizing difuse alveolar damage[J].Mod
Rheumatol,2006,16(5):316—320.
[1 4】Singh R,Bardem A,Mori et a1.Advanced glycation end
products Increase collagen-specific chaperone protein
in Mouse[J].Diabetic Nephropathy,2004,279(19):19816-
19823.
[15】熊狄 .糖尿病肾病的发病机制和干预治疗进展[J】.
实用临床医学,2008,9(12):l33一l35.
[16】李才,侯芳玉,刘忠英.糖基化终产物形成抑抑制剂
研究的进展[J】.中国新药杂志,2001,10:85-88.
[1 7】Tada H,Isogai S.The fibronectin production is increased
by thrombospondin via activation of TGF--bete in cul--
turedhumanmesangialcells[J].Nephron,1998,79(1):38-43.
【l 8】Rosenbery M,Correa·Rottar R.Pathogenesis and risk fac-
tor for diabetic nephropathy[J].Kidney Int,2003,17(46):
VO1.27 No.2 2010
z| z .
[1 9】Tuttle KR.Linking metabolism and immunologg:diabetic
nephropathy is an inflammatory dissase【J】.J Am Soc
Nephrol,2005,16(6):1537-1538.
[20】Navarro JF,Mora C,Maca M,et a1.Inflammatory paramete-
rs are independently associated with urinary albumin in
type 2 diabetes mellitus[J].Am J Kidney Dis,2003,42(1):
53_61.
[2 1】Utimura R,Fujihara C,Clarice KF,et a1.Mycophenolate
mofetil preven the development of glomerular injury in
experimental diabetes[J].Kidney Int,2oo3,63(1):209—216.
[22】Chow F,Ozols E,David J,et a1.Macrophage in mouse type-
2 diabet nephropathy:Correlafion with diabetic state and
progressiverenalinjury[J].Kidneylnt,2004,65(I):I16-128.
[23】余堂宏,贾汝汉,陈键,等.霉酚酸酯对2型糖尿病大
鼠肾脏单核细胞趋化蛋白一1表达的影响[J】.中国中
西医结合肾脏病杂志,2005,6(4):192-l96.
[24】Morii T,Fujita H,Narita T,et a1.Association of monocyte
chemoat tractant protein一1 with renal tublar damage in
diabetic nephropathy[J]_J Diabetes Complications,2003,
17(1):1 1-15.
[25】Sun Y,Zhang J,Lu L,et a1.Tissue angiotensin II in the regu—
lation of inflammation and fibrogenic components of re—
pairintheratheall:【J】.JLabClinMed,2004,143(1):41-51.
[26】王昱,鲍晓荣.细胞因子与糖尿病肾病[J】.实用诊断
与治疗杂志,2007,2l(11):843-845.
[27】Teixeira SR,Tappenden KA,Erdman J et a1.Altering di—
etary protein type and quantity reduces urinary albumin
exreetion without affeeting plasma glucose concentra.
tions in BKS.cg-m+Leprdb/+Leprdb(db/db1 mice[J].J
Nulr,2003.1330):673-678.
[28】张莹雯,谢丹.当归补血汤对糖尿病大鼠肾组织的
保护作用[J】.中成药,2005,27(1):75-78.
[29】陈继业,余雪松,叶本兰.TGF-D,与糖尿病肾病[J】.
中国糖尿病杂,2002,10(1):56-58。
(收稿日期:2O09一lO一27)
钠盐代谢异常与原发性高血压关系的研究进展
陈景彦 ,张树峰 △
(1.华北煤炭医学院,河北唐山 063000;2.承德医学院)
【关键词】钠盐代谢异常;原发性高血压;综述
【中图分类号】R544.1 【文献标识码IA 【文章编号】l004—6879(20l0)02—0l 86-04
日常生活中,成人每天膳食摄取钠l-2g(相当于食盐 可导致血管平滑肌细胞对去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ等
3-5g)就足以满足一般生理需要n1,但目前人均钠盐摄入量 的反应性增强,易引起外周血管阻力增高;二是钠潴留使
远远高于此数值。流行病学和临床观察均示食盐摄入量与 细胞外液量增加,引起心排血量增高【21。钠盐在机体的代谢
高血压发生密切相关,即高钠高血压,尤其是盐敏感者更 异常引起的高血压是通过多种机制实现的。
明显。盐引起高血压的机制虽尚不完全清楚,但多数学者 1钠盐与 Na -K -ATP酶的活性
认为:一是高盐摄入和肾排钠能力减退,使钠在体内积聚, 作为调节钠离子跨细胞膜转运的钠泵酶尤为受到重
△通讯作者
·186·
视。近年来,国内外一些学者在探讨钠离子跨膜转运与原
发性高血压发病中发现,未受降压药物影响的原发性高血