新药非临床评价中几个基本问题的探讨

ChineseJoumalofNewDrugs2008．V01．17NO．2 ，’’’’’’’’’’’’’’’’’’’’、 2新药申报与审评技术： ．tIttIIIlI·‘·t··‘·‘‘ll—’ 堂笪塑垫盘查!塑!生筮!!鲞筮!塑 新药非临床评价中几个基本问题的探讨 张若明，彭健 (国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京100038) [关键词] 新药开发；新药注册；非临床评价 【中图分类号】R95 [文献标识码]c [文章编号]1003—3734(2008)02—0175一02 新药(本文中仅指创新性药物)的开发是逐步 探索和评价的过程，在这一过程中，研发者会逐步对 药物的作用机制、药理作用、药代特征、毒性等一系 列生物学特征进行探索和评价，以保证药物的安全 性和有效性。非l临床评价(药理毒理评价)是新药 开发过程中不可或缺的重要组成部分。新药的注册 评价是基于研发工作的“事后”行为，其评价角度虽 与研发者有所不同，但从技术层面而言，其目的和本 质与研发者却并无二致。笔者以下对新药的非临床 注册技术评价中几个理论层面的基本问题进行探 讨，以期能有益于新药非临床评价和研究工作的具 体实践。 1 临床用药的风险／受益比是评价的最终目的 目的创造手段，对于目的的认识 决定 郑伟家庭教育讲座全集个人独资股东决定成立安全领导小组关于成立临时党支部关于注销分公司决定 了在实践 中的工作方法。对新药进行非临床评价的目的是什 么?这是评价者和研发者需要首先回答的一个最基 本问题。笔者认为，非临床评价虽然直接面对的是 体外试验或动物试验数据，但评价的目的决不仅仅 是对这些试验的方法、过程和结果进行评价。其目 的应是在对体外或动物试验评价的基础上，预测药 物在人体中的安全性和有效性，并最终评价临床试 验受试者或患者用药的潜在风险／受益比(利弊权 衡)。非临床评价的目的和内容详见图1。 图1 非临床评价的目的和内容 当然，在药物开发的不同阶段，非临床评价对于 药物整体评价的权重可能有所不同。在临床前开发 阶段，非临床数据是预测药物在临床试验受试者中 的风险／受益比的最重要内容。随着临床试验的不 断开展，直接的人体数据的不断获得，非f临床评价的 权重在逐渐下降。当药物处于申报生产阶段时，非 临床评价则主要是预测药物的遗传毒性、生殖毒 性和致癌性(这些毒性在临床试验中无法考察)可 能为临床用药带来的风险。但无论药物处于哪一 开发阶段，通过动物试验来预测和判断药物用于 临床的风险／受益比这一非临床评价的最终目的 并未改变。笔者认为，也只有在明确这一评价目 的的基础上，我们才能够建立正确的评价工作的 思路和方法。 具体而言，而对每一个可能成为药物的化合物， 药物非临床评价的评价者和研究者都应该从临床的 角度反复审视，并逐一回答以下问题：①在临床前 阶段，药物对拟定的临床适应证是否具有潜在的治 疗作用?②药物可能存在的人体安全性担忧是什 么?③药物是否可以或有必要进行临床试验或上 市?④在临床试验或进一步的非临床研究中需重 点关注的问题是什么? 2 临床试验方案是非临床评价的关键因素 新药的临床试验是一个分阶段逐步推进的过 程，在推进的过程中，随着受试者人群的不断扩大， 新药开发的风险也被逐步释放。在新药开发的过程 中，研发者通常根据非l|台i床试验数据来设计临床试 验方案。由于注册评价仅是在特定时段(MATCH_ word word文档格式规范word作业纸小票打印word模板word简历模板免费word简历 _1713889445513_1临床 试验或申请上市时)介入到新药开发的过程之中， 故其评价的视角与研发者有所不同。其对于临床试 验受试者用药的潜在风险／受益比的评价实际上是 基于药物的适应证、用药人群、受试者的样本量等每 一阶段的临床试验方案的基本信息而进行的。很容 易理解，如果不清楚I|缶床受试者中是否包括可能怀 孕的妇女，那么对于药物生殖毒性试验的评价便无 一175一 例圃圆圃回圆 万方数据 竺!!!!!!』!!翌!!!!型!!坠型g!!!!!!!!!：!!型!：! 从谈起。而基于不同的临床试验方案(如少数人参 加的I期临床试验方案和大规模的Ⅲ期临床试验方 案)，即便是针对同样的非临床数据，也很有可能得 到完全不同的评价结论。因此笔者认为，临床试验 的阶段性是非临床研究阶段性的基础，而新药研发 过程中每一阶段的临床试验方案是非临床评价的关 键因素。 2003年以前，新药在申请临床试验之前原则上 应完成申报生产所需要的全部非临床研究。2003 年，国家食品药品监督管理局颁布的《化学药物长 期毒性试验技术指导原则》参照“人用药品注册技 术要求协调会”(ICH)的技术要求，首次正式提出 “以不同给药期限的毒性试验来分别支持药物进入 不同阶段的临床试验”。这一观点的提出，一方面 明确了分阶段进行非临床研究的科学性和可行性， 另一方面也使以临床试验方案为基础的非临床评价 成为可能。 但需要强调的是，以临床方案为基础的非临床 评价对新药临床方案的制订提出了更高的要求。缺 少周密设计的临床方案很可能直接影响新药评价的 结果，研发者对这一点尤应加以重视。 3科学性是评价的根本依据 非临床评价的最终目的是评价l临床试验受试者 或患者用药的潜在风险／受益比。这一目的决定了 评价工作必须从临床用药者的角度出发。而在评价 中只有依据科学，才能真正把握与用药者安全性、有 效性相关的问题，达到评价的目的。应该意识到，药 品注册法规中的相关技术内容和相关技术指导原则 固然是非临床评价的依据之一，但这些技术要求是 针对大多数药物(国内目前仍以仿制药和更改剂型 的产品为主)的普遍要求。凡新药必有其特殊和新 颖之处，而法规和指导原则往往难以将其全部涵盖 其中。因此，在评价工作中，法规和指导原则等技术 要求只能作为评价的“最低 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ”，更重要的是以科 学为根本依据，根据新药的特点进行评价。2003 年以来国家食品药品监督管理局颁布的一系列非 临床试验技术指导原则反复强调的“具体问题具 体分析”，也正是“依据科学进行评价”这二-，理念的 外延。 在药品注册评价过程中同时也应意识到科学性 是相对的。新药开发的规律决定了要求研发者在药 品上市前解决与新药有关的全部科学问题是不现实 的，因此评价中也不能无止境地追求绝对的科学。 一176一 生笪堑垫苤查!!!!生笙!!鲞笙!塑 在纷繁复杂的具体环境中，如何准确地把握住“相 对的”科学性，客观评价临床试验受试者或患者用 药的潜在风险／受益比，这正是药品技术评价工作的 挑战和魅力所在。 4综合评价是评价的基本思路 不同新药的具体情况干差万别，其非f临床评价 的侧重点也各有不同。但笔者认为，无论具体情况 如何纷繁复杂，在非临床评价中都应该坚持“综合 评价”的基本评价思路。所谓综合评价，至少应体 现在以下几个方面：①新药的开发本身就涉及药理 学、药动学、毒理学等多个学科，近年来随着生命科 学的不断进步，分子生物学、细胞生物学等新兴学科 也逐渐渗入到新药的研发当中。不同学科的研究在 药物开发中起到相互辅助或递呈的作用。因此非临 床评价也必然是对多学科研究数据的综合评价。在 对任一学科研究结果不适当的忽视或重视均有可能 导致对药物安全性和有效性的不准确的判断。 ②在新药的开发过程中，非临床研究是从实验室早 期筛选到临床试验的桥梁，因此非临床评价需要综 合药学和I临床专业的大量信息。如受试物的溶解度 会影响到对其吸收的评价，也会影响到对动物试验 中给药溶媒选择的合理性的评价；已知的同类化合 物的临床不良反应会影响到对毒性试验中观测指标 设计的合理性的评价。③在最终判定新药足否有 必要进行临床试验时也同样需要进行综合评价，此 时需要考虑药物的安全范围、毒性靶器官、毒性的临 床可监测性、临床适应证的特点(危及生命或仅是 改善生活质量)和目前的治疗现状、临床试验方案 (用药剂量、人群、周期)等多方面因素，最终权衡临 床受试者的风险／收益比。 5 结语 新药的开发的最终目的是满足患者的临床需 要，使患者用药后的受益大于其承担的风险。药品 注册技术评价的目的也同样如此。以上笔者从注 册评价的角度对非临床评价中的几个理论层面的 基本问题提出个人的一些看法，希望对推动国内 新药研发的进步有所帮助，并得到业内有识之士 的指正。 {作者简介] 张若明(1976一)，男，主管药师，主要从事药 品评、份工惟。联系电话：(010)68585566—542，E—mail：Zhan— grm@ode．Ol'g．订i一。 编辑：王字梅／接受日期：2007—05—17 万方数据