化学药物包装材料(容器)的选择原则和方法的有关思考

Chin—e—seJo．．ur．n．．．．．a．1o．f—N—ewDruss2008,V0|．17No．24 —，·'’'·’’Il，，'·’·，’'-I、 2新药申报与审评技术： ～l。t‘l。。‘I‘l。。l。t‘llI， ★指导原则解读系列专题(五) 本栏目由国家食品药品监督管理局药品审评中心协办 化学药物包装材料(容器)的选择原则和方法的有关思考 张星一1’2 (1国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京100038；2沈阳药科大学，沈阳110016) [摘要] 药品包装是药品质量保障的重要基础，也是药物研发体系的重要一环。其合理选择应根据药 物性质、剂型特点、气候带等科学决策。目前，我国药品材料领域还存在种种不足，文中结合相关《指导原 则》，对其选择原理进行了阐述，对现存的问题进行了分析，对今后的发展进行了展望。 [关键词] 药品包装；指导原则 【中图分类号】R95 【文献标识码]C 【文章编号]1003—3734(2008)24—2162一03 Considerationaboutrulesonselectionofdrugpackaging ZHANGXing—yi (CenterforDrugEvaluation，StateFoodandDrugAdministration，Beijing100038，China) [Abstract]Drugpackagingisafundamentalprocessinpharmaceuticalindustries，whichisanimportant aspectindrugdevelopment．Thepackagingshouldbedecidedbythechemicalandphysicalpropertisofthedrug， dosageform，climatezone，andotherfactors．BaseONtheSFDA’Sguidance，therulesandsomeconcernsinselec- tionofdrugpackagingmaterialswereinterpretedinthispaper． [Keywords]drugpackage；guidance 药物制剂的研究涵盖了处方设计、工艺放大、包 装选择等J“泛的内容。其中，包装材料的 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 、选择 和筛选对于保证药品的制荆形态、质最指标、稳定性 等具有审要的作用。作为制剂研究的有机组成部 分，以前我国包材的研究相对滞后于制剂研究的发 展，相关材料学、安全性评价机制还未成健全的体 系。随着我同新药研究的逐步深入，药物包装材料 学科的发展与国际水平的差距越来越凸现，在多个 方面已成为药物质量控制的重要瓶颈，咬待发展。 1药品包装的目的 药品包装材料是指直接接触药品的包装材料和 容器，主要起到物流、传递信息和物理防护的作用。 它属于药品的一部分，可以为药品应用和管理过程 中提供保护(价值和状态)，对于保证药品的稳定性 起着重要的作用，药用包装材料还与用药的安全性 息息相关。 SFDA于2005年颁布了《化学药物制剂研究基 本技术指导原则》，其中包括了化学药物包装材料 (容器)选择的内容，本文对其进行解读，结合具体 审评经历进行分析。 2药品包装选择的方法 2．1药品的性质药品包装材料的选择需结合药 物的基本理化性质来进行。如原料药脂溶性较好， 又采用了塑料材质的包装容器，在选择时应考虑主 药向塑料材质中的转移速率，主药与塑料以及其中 的添加剂之间的相互作用乃至化学反应等。像含有 皮质激素等软膏的制剂，随着时代和技术的进步，现 已大部分由塑料管包装改为铝塑复合管或多层复合 管包装，以阻止药物的渗出，维持制剂半固体形态的 稳定。 2．2剂型的特点和要求不|司的剂型对药品包装 材料提出r不同的要求。如以水为主要介质的输液 剂等，要求容器的液体密闭性要好，渗出、滴漏等情 况要严格控制。对于难溶性药物，在制剂制备过程 中采取了增溶、助溶等手段的方法，如采用表面活性 剂、有机溶剂等辅料，应严格考察溶剂向包装材料内 $读者意见反馈请点击WWW．newdrug．cn或发送全E-mail：wangyumei@newdrug．ell，联系人：F’j‘梅，联系电话：(OlO)82282300—802 —2162～ 万方数据 —Chine—seJou—rnalo—fNew一旦竺壁!塑!!!!!：!!塑!：丝 的渗入。还晦考察药液对包装材料中的添加剂的溶 解，乃至药物随溶剂向容器外的转移等。 药品的处方和工艺的差异也是影响包装材料的 选择的考虑因素之一。如目前我国血袋仍有采用聚 氯乙烯材质的情况，其具有在低温下柔韧性好的特 点。但如果用于经高温终端过渡杀灭法灭菌的输液 剂产品的包装上，则是不合适的。因为其中含有的 增甥剂等会在高温灭菌过程中释放到药液中，增加 安全性的风险。 2．3药品分发区域(气候带)随着全球化进程的 加深，以及我国制药行qk水平的不断提高，出口已成 为我国医药工业的主要发展方向。药物的包装设计 应考虑到不同出口Lj标国家的气候状况。如沙特、 热带非洲等国家等干燥、高温地区，应重点考察其在 较高温度下的热动力学降解过程和规律，根据目标 国家的不同，差异化地制定有效期。 对于同样采用PTP复合膜包装、软袋包装等药 品，在马来西亚、印尼、缅甸等业热带国家流通销售 时，在高湿度、高温的主要气候特征下，应考察其水 蒸气渗入包装内，引起冻干制剂结块、同体制剂吸潮 等现象。而对于俄罗斯、中亚、北欧国家等低温、干 燥的环境，同样的PTP复合膜包装、软袋包装药品， 则应关注药品包装内的水分向外界环境的渗出引起 的药物浓度变化和药物的转移。 同样我阳地域辽阔，覆盖r高原高寒、高湿高热 等广大的气候区域，药品生产企业在进行药品包装 材料的选择时要考虑到药品的行销范围，如黑龙江 生产的药品可能会销售到广东、海南，上海生产的药 品也可能销售到西藏、北疆等地区。同样地，也应该 进行相关的研究，以保障不同地区患者的用药安全。 2．4药品包装材料的验证在SFDA颁布的《直接 接触药品的包装材料和容器标准汇编》1—5册中， 除收载了2002年起历年编制的药品包装材料标准 之外，还收载了《药品包装材料与药物相容性试验 指导原则》，对相容性试验的目的、测试方法的建 立、实验条件等作了介绍，并针对不同材质的包装材 料。如玻璃、金属、塑料、橡胶等，分别阐述了重点考 察项目。 相容性试验一般包括强光照射试验、加速试验 和长期试验，实验条件的选择与药品稳定性试验的 条件相似。应结合药物性质、包材材质和气候带进 行合理的选择。根据考察对象的不同，应分别选择 3批包材制成的容器对一批药品进行试验，或者选 用3批药品和一批包装容器进行试验。必要时，应 ±璺堑绫盘查!塑!堡筮!!鲞笙丝塑 进行方法学研究。 在SFDA2005年颁布的一系列药物研究指导原 则中，在《化学药物制剂研究基本技术指导原则》 中，也包括r化学药物包装材料(容器)选择的内 容。但随着困家局颁布的药品包材标准逐年增多， 涉及的新材料、新成分也越来越多，有必要对相关内 容进行逐渐更新，以适应学科发展和形势的要求。 3 药品包装现存的有关问题和思考 3．1·丁基胶塞在2002年SFDA首次颁布国家强 制性药品包材标准时，即推出了药用卤化丁基胶塞 的标准，包括氯化丁基胶塞和溴化丁基胶塞。这两 种胶塞，具有吸湿率低、气密性好、无生理毒副作用 等特点。在一定程度卜可以避免我围原广泛使用的 天然橡胶塞+涤纶膜的颗粒物污染等问题。但随着 近年执行的推广，7一些执行中的问题也逐渐显现。 如丁基胶塞初期大部分为国外进口，成本较远普通 胶塞高出数倍，造成药品总体成本的增加；二是丁基 胶塞虽然比较洁净，但其加工过程中仍加入了多种 助剂，如抗氧剂BHT和增蠼剂邻苯二甲酸二异丁酯 等，据文献报道可能会影响药物的澄清度。 再者，丁基胶塞与药物存在相容性问题。针对 药物的不同特性，应对胶塞的配方进行对应的调整。 应有针对性地设计药物和丁基胶塞的选择和相容性 试验要求，以伞面考察其安伞性风险。如文献曾报 道头孢曲松钠与丁基胶塞町能会导致丁基胶塞巾添 加剂的过量析出，引起安全性的担忧。 3．2 半透性容器 近年来采用聚丙烯输液瓶、多层 共挤输液袋的包装的大输液在临床上的应用越来越 广泛，其对于水蒸气的隔绝程度与钠钙玻璃输液瓶 相比还有一定的差距。在药物制剂研究中除关注其 与药物的相容性研究之外，还应考察此类半透过性 容器对药物质量的影响。在2005年颁布的《化学药 物稳定性研究技术指导原则》中对其进行了阐述， 要求采用半透过性容器包装的药物在稳定性考察中 应考察低湿度条件下，包装材料对环境系统内外湿 气的隔绝能力。以有效阻止药液从半透过性容器 内的扩散蒸发所导致的药物浓度升高；并且随着 液体向外转移，主药也会随之进入塑料层内驻留， 由此引起的药物含量下降也是考察的重点之一。 除大输液外，采用塑料容器包装的滴眼液、外用凝 胶、O／W软膏、溶液剂等在研发时均应考虑到包装 的影响。 3．3软袋多室包装此类包装系将冻干粉或含药 小针溶液单独小包装，同时再压入适量的0．9％氯 一2163— 万方数据 ．C．．．．h．．．．i．．n．．．．e．，．s．．e．．．．．．．J．．—o—uma!—o—f——NewDrags2008,V01．17No．24 化钠注射液或5％葡萄糖注射液，两个储药容器压 制在统一块基材上，其间设有阻隔带，使用时给予适 当的力，阻隔带就会打开，冻十粉和输液等混合在一 起，即可使用。此类包装在临床一卜具有减少配液工 作量，降低污染概率等优点。但从研发的角度考虑， 也存在一些缺点，如：①配伍形势比较单一，不利于 临床灵活调整药物配伍。②无菌保障度降低，未能 真正有效降低配液中污染的风险，如需添加两种以 上的药物，其污染的风险与单独包装一致。③需新 建联动生产线，成本高企，增加消费者的负担。 ④容易引起重复申报的大量增加，不利于药物的有 效监督管理。 4包装材料的变更 药品的包装选择应和剂型相匹配。申请人在产 品获准上市后，根据实际生产设备和客观条件的改 变，以及考虑到市场因素等，经常需要对产品的处方 乃至制备工艺等进行调整，在进行这些变更时，应同 时对原有包装材料在新包装条件下的适用性进行考 察，以保障药品的质量和稳定性。如片剂的处方中 填充剂、崩解剂等吸湿性较高的辅料在处方调整时 增加幅度较大，应在重新进行影响因素试验中加强 对不同湿度下药品的形状、溶出度、有关物质等指标 的变化的考察，更具研究结果，适当地采用对湿气隔 绝能力更强的材料和方法。 对于大输液等原为玻璃瓶改用聚丙烯输液瓶 或多层共挤输液软袋的情况，按《化学药物稳定性 研究技术指导原则》和中国药典附录要求，应着霞 考察新包装在低湿度条件下的水汽蒸发、药物渗 出、有效成分转移等现象。具体条件建议加速试验 采用40oC±2％，RH(25±2)％条件；长期试验采用 25oC±2％，Rtl(40±5)％条件；根据目标销售区域所 在气候带的不同，也可采用30oC±2％，RH(35± 5)％的条件。 空垦堑煎盘查!!!!笙箜!!鲞箜丝塑 S小结 包装材料作为药品的有机组成部分，也是药品 质量保障体系的莺要一环。它既是消费者与药品的 “第一次亲密接触”，同时也是药品出厂后品质保护 的最后一道屏障，理应引起研发、生产、监管各方的 充分奄视。 随着SFDA对包装管理的 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 和标准的逐步深 入，我国药品包装行业取得了长足的发展，包装材料 的种类口渐丰富，规格逐步完善，较好地适应了人民 群众对药品质量的要求。但与欧美13等先进国家相 比，我国现有的包装材料，特别安全性更高的市场急 需的高端包装，在规格数量上和内在质量上还存在 一定的差距。如医用丁基胶塞，我国目前的丁基胶 塞配方只有几十种，而国外的配方有2000多种。再 如前述的头孢曲松钠与丁基胶塞的问题，据后续分 析可能与选用的丁基胶塞在制造过程中添加剂的选 用不当有关系，这也折射出我国药品包装领域尚存 在着不规范、不科学的现象。 [作者简介] 张星一(1976一)，男，主管药师，主要从事药 品的技术审评工作。联系电话：(010)68585566—459， E—mail：zhangxy@ede．org．en。 [ 参考 文 献 ] [1]国家药品监督管理局．化学药物制剂研究基本技术指导原则 [s]．2005． [2]国家药品监督管_珲!局．直接接触药品的包装材料和容器标准 汇编[s]．2002．9． [3]国家药典委员会．中华人民共和国药典[S]．2005年版．二部． 北京：化学t业出版社，2005． [4]杨文展，王恕．药品包装与用药安全性的思考[J]．中国药房， 2000，ll(6)：246—247． [5]马涛．药品内包装材料的验证[J]．中国药事，2000，14(5)： 29I一292． 编辑：王宇梅／接受日期：2008—1l一03 ，≯卜力t．，o’o，o’^>≯>：卜》>≯>≯≯卜>7》707070707，≯070，o，》，，，o，，，，，3，，7_>，J，-，，o，，’，7’，’，，70，3，，，争7》≯≥，，7》7，，，7，， ★FDA批准CVTherapeutics公司雷诺嗪作为一线抗心绞痛药使用CVTherapeutics公司11月6日宣布，美国FDA已 经批准其雷诺嗪缓释片(ranolazine，Ranexa)作为一线药物用于治疗慢性心绞痛。本品的新说明书显示，本品可减少包括室性 心律失常、新发房颤以及冠心病患者心动过缓在内的心律不齐。此外，本品还可以降低糖尿病患者的糖化血红蛋白(HbAIc)。 根据本品新说明书．本晶用于慢性心绞痛时町单用，也可与p-阻断剂、钙通道阻断剂和硝酸酯类等传统疗法以及抗血小 板疗法、降血脂疗法、ACE抑制剂和m管紧张素Ⅱ受体阻断剂等常用于心血管疾病的心血管保护性疗法联用。 本品现在可作为最佳治疗方案的组成部分用于慢性心绞痛患者，无论患者是否使用支架或其他介入疗法。本品不会降 低患者心率及血压，而且不同于长效硝酸酯类药物，本晶呵以用于正在151服勃起功能障碍治疗药物的患者。本品临床研究中 常见的不良反应有头晕、头痛、便秘和恶心。 来源：http：／／www．cpri．com．cn2008年11月 一2164— 万方数据