应用促排卵药物的安全性

减到多少能提高反应不良者的应答 ;寻找 AIs 促排卵 的最佳给药方法 ;开辟除来曲唑以外的其他 AIs 的应 用 ,如阿纳托唑等。以上均为 AIs 用于促排卵中值得 关注的问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 。 (收稿日期 :2008206216) 文章编号 :1003 - 6946(2008) 08 - 456 - 02 应用促排卵药物的安全性 韩晓兵 ,曹缵孙 (西安交通大学医学院第一附属医院 ,陕西 西安 710000) 中图分类号 :R32111 　　　文献标识码 :B 1978 年世界首例体外受精 ( IVF) 辅助妊娠的妇女 并未进行促排卵治疗 ,而此后不断发展的辅助生育技 术 (ART) 则更多地依赖于控制性卵巢刺激 (controlled ovarian stimulation ,COS)以提高妊娠成功率。随着各种 新药不断引入 ,在疗效得以改善的同时 ,促排卵药物在 诱导排卵过程中发生的副反应及其治疗后的长期安全 性日益受到关注[1 ] 。本文拟对治疗过程中的副反应、 妊娠期并发症、对子代的影响以及发生肿瘤的风险分 别简述。 1 　短期副反应 111 　卵巢过度刺激综合征 　详见本专题相关文章。 112 　一般副反应 　①CC 的副反应 :无剂量相关性 ,小 剂量给药也可发生。潮热等血管舒缩症状发生率约 10 %。其他副反应有恶心、头晕、头痛、腹部不适、乳房 胀痛、脱发、抑郁及失眠等。由于前房压力增高致视物 模糊等视力变化则极罕见 ,一旦发生应停药 ,目前无造 成视力永久性损害的报道。由于 CC 对宫颈粘液、子 宫内膜的不利影响 ,致妊娠率显著低于排卵率 ,可选用 芳香化酶抑制剂来曲唑 (letrozole) 促排卵治疗 ,以提高 妊娠率并避免 CC 的一些副反应[2 ] 。②GnRH2a 的副反 应 :用降调节 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 可出现卵巢单纯囊肿 ,发生率 6 %～ 25 %。在降调节过程中可出现的低雌激素症状 ,在注 射促性腺激素后随着 E2 水平回升则消失。过敏反应 轻微 ,可有鼻咽粘膜刺激症状或轻微皮肤反应 ,无需处 理。随着促性腺激素纯化技术的提高以及基因重组产 品的出现 ,使注射部位免疫反应发生率由 10 %～15 % 降低至 5 % ,也避免了 ART周期用药时被体内所产生 的抗体破坏[3 ] 。 2 　妊娠并发症 211 　早期妊娠丢失 　研究提示CC 可能与自然流产有 关。1996 年的一项大规模前瞻性观察发现 ,1744 次 CC 诱导排卵后妊娠与 3245 次自然妊娠相比自然流产 率略高 (2317 % vs 2014 % , P < 0101) 。美国的统计资 料显示 ART后妊娠者临床流产发生率为 15 % ,而自然 妊娠人群临床流产率为 12 %。此差异可能与接受 ART者年龄较大、不同 COS 降调方案、ART 致非整倍 体胚胎数增多、黄体功能缺陷、多胎妊娠、不孕状况等 多因素有关。目前除 CC 以外 ,并无证据表明其他促 排卵药物增加流产的风险 ,异位妊娠的发生率也与正 常人群无差异。 212 　多胎妊娠 　多胎妊娠是促排卵治疗过程中并不 希望得到的结果 ,可增加母儿并发症、导致不良妊娠结 局。CC 促排卵较自然多胎妊娠率高 8 倍 ,HMG诱发排 卵的多胎妊娠率则高达 33 %。同样的药物剂量不同 个体反应可不相同。多胎妊娠 (包括双胎妊娠)属高危 妊娠 ,对母儿均不利 ,常并发妊娠期高血压疾病、贫血、 前置胎盘、羊水过多及产后出血等产科合并症 ,以及流 产、早产、低体重儿严重危及母儿生命 ,故 2 胎以上应 行减胎术。在 ART治疗中 ,多胎妊娠的发生机会常取 决于所移植胚胎的数目 ,包括我国在内的多数国家均 限制移植胚胎在 2～3 个。随着培养技术的进步 ,胚胎 可在体外培养更长的时间 ,使植入 1～2 个胚胎而不降 低每周期出生率成为可能。故应严格限制胚胎移植 数 ,各生殖中心不可为提高妊娠率而增加胚胎移植数 目。 3 　出生缺陷 CC 作为诱导排卵的经典药物临床应用已 40 余 年 ,尽管有孕前接受 CC 促排卵治疗或孕早期 CC 暴露 后有发生葡萄胎、并 (多) 指 (趾) 畸形、色素沉着缺陷、 先天性心脏病、唐综合征、尿道下裂、血管瘤、视网膜发 育不全、畸形足、小头畸形、唇腭裂、卵巢发育不良、无 脑儿等多达 10 余种先天畸形的报道 ,但并不引起出生 缺陷发生率的增高[3 ] 。大量研究表明 ,CC 诱导排卵人 群与正常人群出生缺陷的发生率并无差异 ,与先天畸 形的种类亦无相关性。同样 , HMG、HCG等 IVF2ET 过 程使用的排卵诱导药物既不增加出生缺陷的总体发生 率 ,也不与某一特定类型出生缺陷相关。 ·654· 实用妇产科杂志 2008 年 8 月第 24 卷第 8 期　Journal of Practical Obstetrics and Gynecology 2008 Aug. Vol . 24 , No. 8 4 　肿瘤发生的风险 411 　卵巢肿瘤 　已有大量研究资料表明卵巢癌的发 生与未孕、不孕、初潮早、绝经迟等因素有关 ,而多次妊 娠、哺乳及口服避孕药则是保护因素。也有认为持续 排卵使卵巢表面上皮不断损伤与修复 ,增加卵巢上皮 包含囊肿形成机会 ,反复修复过程中卵巢表面上皮可 能发生突变而发生卵巢癌。诱导排卵药物则无疑促进 了这一过程 ,反复应用促性腺激素导致排卵数目和次 数增加、多次穿卵使卵巢上皮组织混入卵巢间质中也 有可能直接增加卵巢癌的危险 ,但也均属假说 ,尚有待 进一步研究证实。近 10 余年来 ,美国卵巢癌协作组 (COCG)报道促排卵药物可能增加卵巢癌和卵巢交界 性肿瘤的发生机会 ,并可能与非上皮性卵巢恶性肿瘤 的发生有关[3 ,4 ] 。由于不孕妇女卵巢癌的发生率高于 正常人群 ,并被认为不孕症本身就是卵巢癌发病的风 险因素 ,COCG的观察中并未消除这一基本差别 ,且提 供的促排卵方案及治疗时间等信息有限 ,故其结论尚 有疑问。实际上助孕治疗若获妊娠 ,可起到对卵巢的 保护作用。用药后是否发生卵巢癌的远期安全性还需 要长期、前瞻性的观察来明确是否存在因果关系。 412 　子宫内膜癌 　长期的单一雌激素刺激又缺乏孕 激素对抗者 ,可发生子宫内膜增生症甚至癌变。在进 行控制性卵巢刺激时 ,可使 E2 达正常水平的 10 余倍 , 而高雌激素水平则可能增加子宫内膜癌的风险。流行 病学对不同促排卵方案的研究和观察发现 ,长期、大剂 量 CC (周期数 ≥6 ,剂量 > 900 mg) 诱导排卵治疗后发 生子宫内膜癌的风险增高 ,尤其是肥胖和 (或)未孕者 ; HMG/ HCG治疗后受孕者均未发生子宫内膜癌 ,而未 受孕者发生率显著增高。提示经治疗后妊娠可对子宫 内膜起保护作用 ,降低子宫内膜癌的发生。此外 ,治疗 前通过 B 超对子宫内膜监测以及子宫内膜活检 ,更易 发现这类人群治疗前已存在的子宫内膜癌。 413 　乳腺癌 　促排卵药物与乳腺癌的关系目前仍有 争议。有报道无排卵不孕妇女发生乳腺癌的风险更 高。对妇女分娩年龄的分析发现 ,高龄妊娠及分娩将 增加乳腺癌发生的风险 ,初次分娩中位年龄 41 岁者较 23 岁者发生乳腺癌的相对风险明显增高。不孕妇女 的初次分娩中位年龄较正常人群更大 ,这也许是其乳 腺癌发生率较高的原因 ,而并非由于接受了促排卵药 物治疗。近年来美国国家癌症研究所 (NCI) 的一项多 中心病例对照研究显示 ,促排卵药物与乳腺癌的发生 无关 ,但和从未接受助孕药物的人群相比 ,使用 HMG 达 6 周期以上者发生乳腺癌的相对风险增高 ,且接受 助孕药物治疗与妊娠相关的乳腺癌患者预后均差 ,提 示长期使用促排卵药物可能增加乳腺癌的风险[4 ] 。当 然 ,辅助生殖技术 (ART) 涉及多种药物、不同治疗方 案、治疗周期、个体情况以及环境遗传因素等 ,故不能 将促排卵药物与乳腺癌发生单一地联系起来 ,相信 ART之前的肿瘤筛查和治疗后的长期随访会有助于阐 明这一问题。 414 　子代肿瘤 　促排卵药物治疗后妊娠出生的子代 儿童发生恶性肿瘤的风险较低。丹麦的一项对照研究 中 ,诱导排卵后妊娠出生的儿童癌症 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 化发生率为 0188(95 % CI 014～116) 。无论儿童时期还是生命后 期 ,发展为血液系统恶性肿瘤的风险均无明显增高。 由于目前的研究多为经验性观察 ,其结果并非确切的 证据 ,有必要继续进行长期随访和深入研究 ,以明确促 排卵药物与子代恶性肿瘤发生的关系[4 ] 。 综合上述 ,促排卵药物的各类副反应及并发症之 中 ,最常见者当属 OHSS与多胎妊娠 ,通过合理选择治 疗方案 ,虽不能完全消除 ,但可降低其发生机会。随着 ART技术的提高和观念的更新 ,促排卵药物的应用也 面临着许多挑战 ,如多胎率事实上的增加、大量卵子的 消耗、新型药物引入带来的经济负担增加以及促排卵 药物的确切安全性。提示我们有必要重新回顾和探索 在 ART中自然周期和微刺激方案的选择 ,提高安全性 并降低治疗费用。 参 考 文 献 [1 ] 　E J P Santbrink1 ,B CJ M Fauser1 Is there a future for ovulation induction in the current era of assisted reproduction [J ] 1Hum Reprod , 2003 , 18 (12) :2499 - 25021 [2 ] 　Robert F ,Casper ,Mohamed F ,et al1 Aromatase inhibitors in ovulation in2 duction[J ]1J Clin Endocrinol Metab ,2006 ,91 (3) :760 - 7711 [3 ] 　T Al2Shawaf , A Zosmer , M Dirnfeld ,et al1 Safety of drugs used in assist2 ed reproduction techniques[J ]1 Drug Saf , 2005 ,28 (6) :513 - 5281 [4 ] 　L Brinton1 Long2term effects of ovulation2stimulating drugs on cancer risks [J ]1Reprod Biomed Online , 2007 ,15 (1) :38 - 441 (收稿日期 :2008205229) 文章编号 :1003 - 6946(2008) 08 - 457 - 04 排卵监测各指标的意义 刘宏伟 (四川大学华西第二医院 ,四川 成都 610041) 中图分类号 :R32111 　　　文献标识码 :B 排卵监测是妇科内分泌领域的基本诊断手段之 一 ,目的是确定有无排卵、了解卵泡质量及排卵日。广 ·754·实用妇产科杂志 2008 年 8 月第 24 卷第 8 期　Journal of Practical Obstetrics and Gynecology 2008 Aug. Vol . 24 , No. 8