肿瘤标志物的临床解析

null肿瘤标志物的临床解析肿瘤标志物的临床解析恶性肿瘤恶性肿瘤世界（WHO） 年新发恶性肿瘤患者 390万 年死亡恶性肿瘤患者 430万 每10个死亡者中就有1个死于恶性肿瘤 心、脑血管病 意外事故 恶性肿瘤恶性肿瘤恶性肿瘤国内 城市年总死亡率 588/10万/年 恶性肿瘤年死亡率 129/10万/年 21.87% 农村年总死亡率 646/10万/年 恶性肿瘤年死亡率110/10万/年 17.25% 呼吸系统疾病 心、脑血管病 恶性肿瘤肿瘤标志物 （tumor markers,TM)肿瘤标志物 （tumor markers,TM)1978年NCI提出 1979年确认并开始使用 TM是 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 示肿瘤存在并反映其一定的生物特性的生化物质 TM主要是指那些在血液、体液及组织中可 检测 工程第三方检测合同工程防雷检测合同植筋拉拔检测方案传感器技术课后答案检测机构通用要求培训 到的与肿瘤相关的物质，这些物质达到一定的水平时能揭示某些肿瘤的存在。 TM的临床意义： （1）诊断 （2）复发（3）判断疗效（4）预后常用肿瘤标志物常用肿瘤标志物甲胎蛋白（AFP） 癌胚抗原（CEA） 糖类抗原（CA50、CA125、CA15-3、CA199、CA242、CA72-4） ß2-微球蛋白（ ß2-MG） 铁蛋白（Ft） 细胞角质素片段抗原21-1（CYFRA21-1） 神经元特异性烯醇化酶（NSE） 鳞状上皮癌相关抗原（SCC-Ag） 前列腺特异抗原（PSA） 前列腺酸性磷酸酶（PAP） 核基质甲胎蛋白（AFP）甲胎蛋白（AFP）AFP 1963年 肿瘤胎蛋白 卵黄囊和肝细胞合成 妊娠100天高峰 出生后下降 几个月-1年内降至正常水平 参考值 <20ng/ml（RIA法） 临床意义： （1）原发肝癌 80% AFP>400ng/ml 原发肝癌 近20% AFP正常 （2）病毒性肝炎、肝硬化绝大部分AFP<400ng/ml 甲胎蛋白（AFP）甲胎蛋白（AFP） （3）内胚层癌、畸胎瘤、睾丸癌、卵巢癌、胃癌与其伴肝转移者AFP可升高 （4）妇女妊娠3个月后，AFP开始升高，7-8个月时达高峰，一般在400ng/ml以下，分娩后3周恢复正常 妊娠期AFP异常升高，胎儿神经管缺损、畸形？癌胚抗原（CEA）癌胚抗原（CEA）CEA 1965年 结肠癌血清中发现 具有人类胚胎抗原特性的酸性糖蛋白 最初被认为是结/直肠癌的特异性肿瘤标志物 CEA在消化道外的肿瘤：肺癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌等也存在。 参考值：<15ng/ml（RIA法）癌胚抗原（CEA）癌胚抗原（CEA）临床意义： （1）CEA升高主要见于结/直肠癌、胃癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫及子宫颈癌、泌尿系肿瘤等，其他恶性肿瘤也有不同程度的阳性率。 （2）肝硬化、肝炎、肺气肿、肠道憩室、直肠息肉、结肠炎等良性病CEA可升高。 （3）癌症越晚期，CEA越高，阳性率不高 （4）体积越大，CEA越高 （5）转移者，CEA高癌胚抗原（CEA）癌胚抗原（CEA）（6）腺癌敏感，其次是鳞癌和低分化癌，分化程度越高阳性率越高 （7）正常人吸烟者CEA升高 （8）癌症病人的胸、腹水、消化液、分泌物中的CEA常升高糖类抗原50（CA50）糖类抗原50（CA50）1983年 广谱肿瘤标志物 参考值 <20U/ml 临床意义： （1）肝、肺、胃、结/直肠、胰腺、胆囊、肾、子宫、卵巢、乳腺、膀胱、前列腺癌、淋巴、黑色素瘤等 （2）肺炎、肾炎、胰腺炎、结肠炎等某些感染性疾病血清CA50升高 （3）某些溃疡性疾病、自身免疫性疾病也有CA50升高的现象。糖类抗原125（CA125）糖类抗原125（CA125）CA125 1983年 卵巢浆液性囊腺癌细胞免疫小鼠，+骨髓瘤杂交=单克隆抗体 OC125 OC125识别的抗原为CA125 参考值 <35U/ml 临床意义： （1）卵巢癌血清CA125升高，阳性率61.4%； 治疗有效CA125下降；复发CA125升高先于症状；CA125是判断疗效和复发的良好指标。糖类抗原125（CA125）糖类抗原125（CA125）（2）其他非卵巢恶性肿瘤也有一定的阳性率。 宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌 43% 胰腺癌50% 肺癌41% 胃癌47% 结/直肠癌34% 乳腺癌40% （3）其他非恶性肿瘤，也有不同程度的升高，但阳性率较低；如子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化等 （4）在许多良性和恶性胸、腹水中发现CA125升高 （5）早期妊娠，也有CA125升高糖类抗原15-3（CA15-3）糖类抗原15-3（CA15-3）1980s，对乳腺癌的诊断和治疗随访有一定价值，但在乳腺癌的早期敏感性较低是其不足 参考值 <28U/ml 临床意义： （1）乳腺癌患者CA15-3升高， 乳腺癌初期的敏感性 60% 乳腺癌晚期的敏感性 80%糖类抗原15-3（CA15-3）糖类抗原15-3（CA15-3）CA15-3对乳腺癌的疗效观察、预后判断，复发和转移的诊断有重要价值 （2）其他恶性肿瘤也有一定的阳性率 如：肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等 （3）肝脏、胃肠道、肺、乳腺、卵巢等非恶性肿瘤性疾病，阳性率一般<10%糖类抗原19-9（CA19-9）糖类抗原19-9（CA19-9）1979年 胚胎期间的胎儿的胰腺、胆囊、肝脏、肠等组织也存在这种抗原，但正常人组织中含量甚微。 检测患者血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标，对监测病情变化和复发有很大意义。 参考值 <37U/ml糖类抗原19-9（CA19-9）糖类抗原19-9（CA19-9）临床意义： （1）胰腺癌、胆囊癌、胆管壶腹癌，CA19-9明显升高，尤其胰腺癌晚期的阳性率可达75%，是重要的辅助诊断指标，但早期诊断价值不大。 （2）胃癌的阳性率 50% 结/直肠癌的阳性率60% 肝癌的阳性率65%糖类抗原19-9（CA19-9）糖类抗原19-9（CA19-9）（3）其他恶性肿瘤也有一定的阳性率 如：乳腺癌、卵巢癌、肺癌等 （4）某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等 （5）CA19-9的检测对上述肿瘤的疗效观察、预后判断、复发和转移的诊断均有重要意义。糖类抗原242（CA242）糖类抗原242（CA242）血清中的CA242在非鳞状组织中比鳞癌水平高 在小细胞肺癌中的分布与疾病状态相关，与疗效有关 对腺癌的检出率CA242高于CEA，两者联合检测会提高肿瘤检测的敏感性 参考值： <12U/ml糖类抗原242（CA242）糖类抗原242（CA242）临床意义： （1）胰腺癌、胆管癌CA242的阳性率高达88%-100% （2）肺腺癌阳性率76% 直肠腺癌阳性率79% 食管和乳腺癌阳性率为62% 小细胞肺癌的阳性率为50% 肺鳞癌的阳性率为9% （3）假阳性率较低，只有5%糖类抗原72-4（CA72-4）糖类抗原72-4（CA72-4）CA72-4 1981年 参考值：<6U/ml 临床意义： （1）胃癌的阳性率65-70%，有转移者更高 （2）结/直肠癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌也有一定的阳性率 （3）CA72-4还可作为治疗后随访的指标 以及复发和预后的判断ß2-微球蛋白（ ß2-MG）ß2-微球蛋白（ ß2-MG）ß2-MG 1968年 在肾小管病变患者尿中分离而获得的。 ß2-MG是构成细胞膜上组织相容性抗原（HLA）的一部分，在正常细胞新陈代谢中与HLA分离后释放入血。 ß2-MG起源于人体间质、上皮细胞和造血系统的正常细胞以及恶性肿瘤细胞 参考值： <2.5mg/L 临床意义： （1）急、慢性单核细胞和慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、肝癌、胃癌、胰腺癌、结/直肠癌、肺癌、乳腺癌等血清ß2-MG 升高； ß2-微球蛋白（ ß2-MG）ß2-微球蛋白（ ß2-MG）（2）肾小球疾病血清ß2-微球蛋白（ ß2-MG）升高，肾小管病变尿ß2-微球蛋白（ ß2-MG）升高； （3）免疫性疾病血清ß2-微球蛋白（ ß2-MG）升高铁蛋白（Ft）铁蛋白（Ft）铁蛋白（Ft） 1937年分离得到的含铁蛋白质 生理作用：具有强大的结合和储备铁的能力 由人体网状内皮细胞分泌，人体内的2/3的铁在肝、脾、骨髓和肠黏膜细胞中 某些肿瘤细胞也可合成并释放铁蛋白 铁蛋白（Ft）的含量能反映肝脏储铁量和体内储铁总量铁蛋白（Ft）铁蛋白（Ft）参考值：男性 20-280 ug/L 女性 12-145 ug/L 临床意义： （1）肝癌、肺癌、胆管癌、胰头癌、淋巴瘤、白血病、泌尿系肿瘤、脑肿瘤、鼻咽癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、非何杰金氏病等SF升高 （2）输血或铁剂治疗SF升高 （3）再障、溶血性贫血、地中海贫血SF升高 （4）原发性含铁血黄素沉积症SF升高铁蛋白（Ft）铁蛋白（Ft）（5）结缔组织病SF升高 （6）各种肝脏疾病及慢性肾衰SF升高 （7）感染性疾病SF升高 （8）脑脊液Ft的测定有助于脑部疾病的诊断 （9）缺铁性贫血SF下降细胞角质素片段抗原21-1（CYFRA21-1）细胞角质素片段抗原21-1（CYFRA21-1）血清CYFRA21-1是指细胞角蛋白19的片段（CK19），角蛋白是构成细胞骨架的一种中间丝状物。 CK19主要分布在单层上皮细胞，如肠上皮、胰管、胆囊、子宫内膜、输尿管及肺泡上皮。 参考值： <3.3 ug/L细胞角质素片段抗原21-1（CYFRA21-1）细胞角质素片段抗原21-1（CYFRA21-1）临床意义： （1）鳞状上皮细胞癌、非小细胞肺癌、大细胞肺癌、肺癌、腺癌、小细胞肺癌，转移性肺癌血清CYFRA21-1升高 （2）子宫癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、结肠癌、肝癌血清CYFRA21-1升高 （3）血清CYFRA21-1值与肿瘤的进展程度和组织分型相关神经特异性烯醇化酶（NSE）神经特异性烯醇化酶（NSE）NSE是神经母细胞瘤的肿瘤标志物 NSE也是小细胞肺癌最敏感、最特异的肿瘤标志物 参考值 <15 ug/L 临床意义： （1）小细胞肺癌的鉴别诊断、监测效果、复发 （2）神经母细胞瘤的鉴别诊断、监测病情变化、疗效、复发等 （3）神经内分泌肿瘤 NSE升高 如：嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、胰岛细胞瘤等鳞状上皮癌相关抗原（SCC-Ag）鳞状上皮癌相关抗原（SCC-Ag）1977年 子宫颈鳞状细胞癌中获得 参考值： <2.5 ug/L 临床意义： （1）SCC-Ag在子宫颈癌、肺癌、食道癌、头颈部癌等各种鳞癌中升高 子宫颈癌的阳性率 80% 肺鳞癌的阳性率 46.5% 食道癌的阳性率 31% 监测疗效、复发、转移、预后等 （2）肝炎、肝硬化、肺炎、肾衰、结核等，有一定的SCC-Ag阳性率前列腺特异抗原（PSA）前列腺特异抗原（PSA）1973年 PSA存在于前列腺上皮细胞的胞浆中 参考值： <35岁 <1.6 ug/L 36-45岁 <2.0 ug/L 46-55岁 <3.1 ug/L 56-66岁 <5.4 ug/L前列腺特异抗原（PSA）前列腺特异抗原（PSA）临床意义： PSA是目前广泛应用于前列腺癌的肿瘤标志物。血清中的PSA由前列腺上皮和尿道球腺产生，是组织特异性抗原，而非癌特异抗原。 良性前列腺增生症（BPH）时，血清PSA可增高；小型前列腺癌时PSA可无明显增高，即血清PSA在前列腺癌诊断中的敏感性和特异性仍有待提高。 目前常把总PSA的阈值定为4.0 ug/L，采用相关指标来改善PSA的特异性。如：前列腺特异抗原（PSA）前列腺特异抗原（PSA）PSA密度（PSAD） 移行区PSA密度（PSA-TZ） 游离和结合PSA分别测定 PSA产生速率（PSAV） 分龄PSA参考值 良性前列腺增生相关性PSA（BPSA） 前列腺特异性膜抗原（PSMA） 综合评价指数（IPCa）前列腺特异抗原（PSA）前列腺特异抗原（PSA）PSA的分龄参考值前列腺特异抗原（PSA）前列腺特异抗原（PSA）虽然妇女没有前列腺器官，PSA也存在于几种女性组织和体液中，具有临床应用价值。PSA阳性乳腺癌患者治愈率较高。乳头溢液中PSA的水平提示患乳腺癌的危险性。 （1）前列腺癌血清PSA升高，阳性率在50%-80% （2）前列腺增生、前列腺炎、肾脏和泌尿生殖系统的疾病也可见血清PSA升高 良性前列腺增生血清中游离PSA的比例是显著增高的。前列腺特异抗原（PSA）前列腺特异抗原（PSA）（3）PSA水平随年龄的增加而增加，一般以每年0.04ug/L的速度递增。 （4）PSA水平与前列腺的体积有关，但两者并不具有相关性。 （5）有关前列腺损伤的各种检查均可引起PSA的明显升高。前列腺酸性磷酸酶（PAP）前列腺酸性磷酸酶（PAP）PAP是前列腺分泌的唯一酶类 参考值： <2.5ug/L 临床意义： （1）前列腺癌血清PAP升高，是前列腺癌诊断、分期、疗效观察及预后的重要指标。 （2）前列腺炎和前列腺增生PAP也有一定程度的增高。核基质核基质核基质（NM）是指间期细胞核经非离子去垢剂、高盐抽提及核酸酶消化等处理，依次去除胞核脂质、可溶性组蛋白及染色质后的参与亚核结构。 核基质对染色质的组成、DNA复制、转录及基因表达等具有重要调控作用。 核基质蛋白（NMPs）具有组织细胞特异性及肿瘤相关性。 前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、头颈部肿瘤、宫颈癌、骨肉瘤、肝细胞癌、肾癌、膀胱癌等肿瘤均有NMPs的变化。常见恶性肿瘤的实验室诊断常见恶性肿瘤的实验室诊断胃癌的实验室诊断 肠癌的实验室诊断 肝癌的实验室诊断 肺癌的实验室诊断 卵巢癌的实验室诊断 甲状腺癌的实验室诊断 乳腺癌的实验室诊断 膀胱癌的实验室诊断 前列腺癌的实验室诊断 胰腺癌的实验室诊断 垂体瘤的实验室诊断胃癌的实验室诊断胃癌的实验室诊断肺癌、胃癌 目前缺乏特异性的血清学诊断方法。血清学诊断多采用多指标的联合测定，进行综合判断 常用于诊断胃癌的标志物 CEA 、CA724、CA19-9、CA50、AFP、CA242、 ß2-MG、胃癌抗原、组织多肽抗原等胃癌的实验室诊断胃癌的实验室诊断单一标志物的应用 阳性率>60%的TM：CEA、CA724、CA19-9、 ß2-MG、CA50、胃癌抗原 其余TM的阳性率<50% 除CA72-4和胃癌抗原外，其他特异性差 单独作为胃癌的诊断、鉴别诊断、疗效及预后评估的指标尚难满足临床应用的要求，联合检测能提高胃癌的检出率，可达80%以上。胃癌的实验室诊断胃癌的实验室诊断多项TM的联合检测 联合检测 检出胃癌的阳性率 MG-Ag+CA72-4 86.5% CEA+CA19-9+CA72-4 70%-95% CEA+CA50 56.7%-81.2% MG-Ag+CA19-9 70% CEA+CA19-9 60%-64.4% CEA+CA24-2+CA50 83.8% CEA+CA19-9+CA50 68%-77.3% CA50+AFP+CEA+ ß2-MG 82.4%胃癌的实验室诊断胃癌的实验室诊断CA72-4、CA242、CEA、MG-Ag 四种TM联合检测为最佳组合，必要时可增加检测CA19-9，以其中两种阳性即判为阳性，或其中一种为阳性，结合影象学检查即可诊断。肠癌的实验室诊断肠癌的实验室诊断肠癌是严重威胁人类健康的一种疾病，近年发病率逐年上升。 大肠癌的发病率仅次于肺癌、胃癌居第三位。在西方国家居恶性肿瘤死亡率的第二位，中国的第五位。 常用的诊断结/直肠癌的TM CEA CA50 CA242 TPA CA19-9 ß2-MG SF等肠癌的实验室诊断肠癌的实验室诊断单一TM的应用 CEA 52.5% TPA 82% CA50 64% SF 60% CA19-9 58% ß2-MG 60% CA24-2 50%肠癌的实验室诊断肠癌的实验室诊断多项TM的联合检测 CEA+CA50+CA19-9 其中两种阳性即判为阳性，或其中一种为阳性，结合影象学检查即可诊断。 肝癌的实验室诊断肝癌的实验室诊断肝细胞癌或原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，肝癌恶性度大，死亡率高，提高5年生存率的关键是早发现、早治疗。 单一TM的应用 AFP的特异性和敏感性较高 ，可高达85%-90% CA50 50% SF 77% CEA 62%-75% ß2-MG 72%肝癌的实验室诊断肝癌的实验室诊断多项TM的联合检测 AFP+AIF+AFU联合测定可使肝癌的检出高达96%以上，若结合影象学检查即可明确诊断。肺癌的实验室诊断肺癌的实验室诊断肺癌是常见的恶性肿瘤，属于最难治的实体瘤之一，发病率逐年上升，死亡率在各类恶性肿瘤中居首位。5年生存率仅为13%，其中近60%的患者不能手术，大部分腺癌对化疗、放疗不敏感。 常用的与肺癌有关的TM SF CEA HCG ACTH CA125 NSE CYFRA21-1 SCC CA199 CA50 ß2-MG等肺癌的实验室诊断肺癌的实验室诊断单一TM的应用 多项TM的联合检测 无法确定病理类型时： CEA NSE CYFRA21-1 ACTH SF CA125 CA50 SCLC：CEA ACTH NSE CA50 NSCLC：CYFRA21-1 CEA SCC 鳞癌：CYFRA21-1 SCC 大细胞肺癌：CYFRA21-1 CA125 肺腺癌：CYFRA21-1 CEA 支气管肺癌：ACTH HCG卵巢癌的实验室诊断卵巢癌的实验室诊断卵巢癌是女性生殖系统肿瘤仅次于宫颈癌、宫体癌的第三位妇科肿瘤，居女性恶性肿瘤的第六位，死亡率居妇科恶性肿瘤的第一位。 由于卵巢癌发病率逐年增高以及早、晚期预后差异显著，在临床上缺乏特异性的早期诊断方法，5年生存率仅15%-20%. 单项检测 CA125 75%-82% CEA 25%-58% CA19-9 CA72-4 ß2-MG有一定的阳性率卵巢癌的实验室诊断卵巢癌的实验室诊断联合检测 CA125+CEA CA125在浆液性卵巢癌中常为阳性 CEA在黏液性卵巢癌中常为阳性CA125/CEA比值 卵巢癌916+2564 非卵巢癌0.94+0.82 CA125+CA19-9+SF甲状腺癌的实验室诊断甲状腺癌的实验室诊断与甲状腺癌有关的肿瘤标志物 甲状腺滤泡细胞癌的TM：TG 甲状腺髓样癌的TM：CT CEA NSE 乳腺癌的实验室诊断乳腺癌的实验室诊断CA153 CEA SF TPA CA27-29 乳腺癌的实验室诊断 CA153+CEA+TPA+SF 膀胱癌的实验室诊断膀胱癌的实验室诊断NMP22前列腺癌的实验室诊断前列腺癌的实验室诊断血清PSA及F-PSA测定无疑是前列腺癌肿瘤标志物的首选项目，特别是F-PSA/PSA比值意义最大。 当F-PSA/PSA比值<1/10（即PSA>F-PSA 10倍以上）是前列腺癌确诊的概率明显增高。胰腺癌的实验室诊断胰腺癌的实验室诊断CA19-9 CA199+CA242+CEA垂体瘤的实验室诊断垂体瘤的实验室诊断PRL LH FSH ACTH TSH GH